Hippo-YAP信號通路與多種疾病的研究進展

李　楠　　沙　麗

·綜述·

Hippo-YAP信號通路與多種疾病的研究進展

李楠沙麗

Hippo信號通路是一個能夠調(diào)控細胞分裂增殖分化和凋亡的信號通路，YAP是該通路的一個效應因子，有著啟動Hippo通路基因轉(zhuǎn)錄翻譯的能力。實驗證實Hippo信號通路和YAP對多種疾病都具有重要影響，特別是癌癥和慢性心血管疾病。本研究主要對Hippo-YAP信號通路與多種疾病的研究進展作如下綜述。

Hippo信號通路；YAP；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腫瘤；心血管；肝炎

Hippo信號轉(zhuǎn)導通路是1995年在果蠅體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的一個信號轉(zhuǎn)導通路，受到GPCR（G蛋白耦聯(lián)受體）信號和甲羥戊酸途徑的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)[1]，Hippo信號通路是果蠅體內(nèi)參與調(diào)控器官生長發(fā)育增殖凋亡、調(diào)節(jié)器官大小體積平衡的生長控制信號通路，后來發(fā)現(xiàn)在哺乳動物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能。近年來，研究證據(jù)表明[2]，這條信號通路與許多重大疾病特別是癌癥的發(fā)生密切相關，已被證實參與多個器官腫瘤的發(fā)生，它不但是生物學的重要問題，而且在人類疾病的治療中具有指導性意義。

YAP是Hippo信號通路下游的效應因子，YAP可以進入細胞核并與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，啟動通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成，促進器官生長。目前，研究發(fā)現(xiàn)[3]，果蠅體內(nèi)Yki蛋白（與人類YAP同源的蛋白質(zhì)）在Hippo細胞通路失活的情況下可引起組織過度增殖，表現(xiàn)為細胞倍增時間和細胞周期時間的縮短和凋亡的減少。實驗室通過對Hippo信號的分析以及基因組范圍的篩選，發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路是一個阻止細胞恢復其多能性的屏障，證實YAP的功能是由Hippo信號通路抑制的[4]。

1　Hippo-YAP信號通路與腫瘤的研究

Hippo信號通路由Hpo，Sav，Wts及Mats組成[5]。正常情況下，細胞磷酸化Hippo信號通路的核心級聯(lián)激酶會逐漸作用于效應蛋白相關蛋白上，之后使得其出現(xiàn)失活現(xiàn)象。在報道中也發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞分化過程中YAP是失活的，當干細胞重新分裂時YAP水平升高，體外實驗中YAP能夠阻止干細胞分化保持干細胞特性，這也支持了Hippo傳導通路和YAP與腫瘤細胞的產(chǎn)生具有直接相關性。

靶蛋白YAP與肝癌的發(fā)生具有一定的關系，同時對肝癌患者的組織樣本進行一定的免疫組織化學染色分析之后，可以發(fā)現(xiàn)50%～60%的樣本YAP蛋白在核內(nèi)高度表達，但在正常肝組織樣本中幾乎不表達，同時肝癌樣本中YAP蛋白及其mRNA水平是正常肝組織樣本的2～4倍。肝癌患者的膽汁酸普遍偏高，膽汁酸能夠激活YAP從而提高患肝癌的可能性。

人腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤是目前臨床較難治腫瘤之一，約77%為惡性膠質(zhì)瘤。研究表明[6]，通過部分腫瘤與Hippo傳導通路和YAP之間的關系推斷，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)可能也存在著YAP基因過度表達。YAP對LN 229膠質(zhì)瘤細胞增殖、生長、侵襲和凋亡有著影響，降低膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)的YAP表達后，Ki-67（增殖相關指標）、CyclinD 1（周期相關指標）、MMP-9（侵襲相關指標）和Bcl-2（凋亡相關指標）表達明顯下調(diào)。臨床有研究報道稱[7]，針對136例非小細胞性肺癌以及20例正常肺組織樣本進行實驗（免疫組織化學染色分析），可以從結(jié)果中看出，肺癌樣本中的Lats1會發(fā)生突變，其與淋巴轉(zhuǎn)移呈負相關，相關研究還表明[8]，針對14例膀胱上皮細胞癌樣本進行癌細胞檢測后，可以發(fā)現(xiàn)其UCB樣本表達均有所上調(diào)。

2　Hippo-YAP信號通路與炎癥的研究

Hippo信號通路與炎癥方面在臨床上的研究較少，其與某些炎癥因子的信號存在一定的關系，TGF-β/Smad信號通路與Hippo/ YAP信號通路存在一定的關系，而上述兩種信號通路，很有可能會在核內(nèi)聚集，從而形成一種特殊的調(diào)節(jié)蛋白群的轉(zhuǎn)錄作用。Hippo信號以及TGF-β信號具有一定的通路相互作用，在相互作用下會逐漸形成YAP-TEAD4-Smad3-p300的復合物，最終影響胸膜間皮瘤的發(fā)生。因此，針對上述信號通路的發(fā)展以及轉(zhuǎn)移都具有一定的價值，其能夠通過信號轉(zhuǎn)移以及通路的相互作用，從而判斷乳腺癌的發(fā)展。

乙型病毒性肝炎疾病在我國的發(fā)生率較高，隨著社會的發(fā)展以及生活結(jié)構(gòu)的改變，乙型病毒性肝炎疾病的患者呈逐年上升趨勢，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。乙型肝炎病毒中的X蛋白是疾病的致病原，其具有一定的抗凋亡作用，還能夠在一定的程度上直接作用于抑制癌細胞的基因，從而使得基因失去抗癌的活性，最終導致患者患上肝癌疾病。環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白主要是針對 cAMP反應調(diào)節(jié)的一種因子，其在人體中起到一定的作用，但是部分學者認為其與肝癌的形成具有一定的關系[9]，HBx可以激活人體中的部分區(qū)域（YAP基因區(qū)域），從而導致患者出現(xiàn)肝癌現(xiàn)象，在健康體檢者以及膽汁淤積性肝病患者的比較中，可以發(fā)現(xiàn)健康體檢者的YAP表達因子在其上皮細胞等處，而膽汁淤積性肝病患者的YAP表達因子在其膽管處，所以一般會出現(xiàn)較強的膽管反應，當患者的膽管發(fā)生反應時，就表明患者膽管中的YAP在逐漸增加，因此，肝癌與YAP表達因子具有一定的關系。

3　Hippo-YAP信號通路與心血管疾病的研究

隨著臨床研究課題的不斷開展，可以逐漸發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP信號通路參加者心血管的發(fā)展以及發(fā)育[10]，其在人體中發(fā)揮著一個比較重要的調(diào)節(jié)作用，而在心臟疾病方面可以看出，YAP表達因子是心肌細胞增殖的關鍵調(diào)節(jié)因子[11]，在患者心臟內(nèi)的YAP表達因子逐漸被激活，其可能會進一步促進患者心肌細胞的繁殖，使得患者的心臟體積隨著YAP因子的激活而逐漸增大，當YAP因子失活，則會使得心肌細胞出現(xiàn)增殖障礙，障礙較為嚴重的話還會出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。相關資料[12]還針對部分小鼠進行了一定的實驗，在圍產(chǎn)期的小鼠因為心肌發(fā)育不全，會出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，而部分小鼠在血管方面，還會引起比較嚴重的血管發(fā)育缺陷，會造成比較嚴重的血管畸形現(xiàn)象。另外，在有關于動脈損傷的疾病中，損傷后誘導的平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化中YAP表達增高，一方面抑制了平滑肌特異性基因的表達，另一方面促進了平滑肌細胞的增殖、遷移。研究顯示[13-14]，動脈損傷后或動脈粥樣硬化過程中的內(nèi)膜增生與腫瘤發(fā)生具有一些共同的生物機制，血管平滑肌細胞會過度增殖、遷移并有分化標志物的丟失[15]。

4　討論

Hippo信號通路是目前十分熱門的一個研究項目，因其不但表達出能夠調(diào)控細胞增殖生長凋亡等的能力，更重要的是它和其他信號通路之間的聯(lián)系，能夠?qū)芏嗟纳磻a(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。隨著人們生活水平的提高，各種慢性病和癌癥的發(fā)病率的增高，Hippo信號通路所具有的抑制細胞增值的能力，和其下游蛋白YAP具有的促進細胞增殖和抑制其分化的能力，可能會成為以后癌癥治療的重心所在，有望成為新的治療靶點。而單獨考慮炎癥，YAP能夠反式激活TGF-β這個人體內(nèi)非常重要的炎癥因子的某些基因，說明其能成為誘導炎癥發(fā)生的作用，對炎癥的治療也開啟了一個新的思路，是否還有其他的炎癥因子通路與Hippo傳導通路具有關聯(lián)，治療炎癥是否可以在YAP處著手。另外，在臨床中，炎癥一般作為腫瘤中形成的一個比較關鍵的環(huán)節(jié)。炎癥與腫瘤之間具有一定的關系，即炎癥對腫瘤的發(fā)展起到了一定的推動作用，而部分通路可以在治療炎癥的同時，有效抑制腫瘤，即可以起到一定的預防作用。IRI還可以在一定的程度上導致患者的器官出現(xiàn)衰竭現(xiàn)象，從而導致患者的腫瘤細胞出現(xiàn)再次生長，可引起患者腫瘤復發(fā)，而IDH對腫瘤的發(fā)展具有一定的抑制作用。

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Research Progress of Hippo-YAP Signaling Pathway and Many Kinds of Diseases

LI Nan SHA Li Dalian Medical University Seven Years of Clinical Medicine，Dalian Liaoning 116000， China

Hippo signaling pathway is a signaling pathway that regulates cell division and proliferation， differentiation and apoptosis， and YAP is an effector of this pathway， which has the ability to initiate transcription translation of Hippo pathway genes. A large number of experiments confrmed that Hippo signaling pathway and YAP have important effects on many diseases， especially cancer and chronic cardiovascular diseases. The research progress of Hippo-YAP signaling pathway and various diseases is reviewed in this paper.

Hippo signaling pathway， YAP， Glioma， Tumor，Cardiovascular， Hepatitis

R73

A

1674-9308（2016）20-0050-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.032

大連醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制，遼寧 大連 116000