中醫(yī)藥干預NF-KB信號通路治療2型糖尿病的研究進展※

劉施吟　王　瑞　牟淑敏

（1　山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南　250014；2　山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟南　250011）

科研進展

中醫(yī)藥干預NF-KB信號通路治療2型糖尿病的研究進展※

劉施吟1王瑞1牟淑敏2*

（1山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南250014；2山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟南250011）

核因子-κB（NF-κB）存在于多種組織細胞中，具有廣泛的生物學活性，它們可以調(diào)節(jié)許多與免疫功能和炎癥有關(guān)的基因，在機體生理和病理條件下，發(fā)揮重要的功能。糖尿病病人體內(nèi)的許多組織均有NF-κB的異常表達，近來的研究顯示中醫(yī)藥可以有效干預NF-κB信號通路在體內(nèi)的表達，因此，NF-κB的深入研究可以為糖尿病的發(fā)病機制及其并發(fā)癥找到新的作用靶點，為糖尿病的防治提供新的方向。

NF-κB；糖尿?。恍盘柾?；綜述；消渴

NF-κB是一類關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以同源或異源二聚體的形式存在于細胞質(zhì)中。NF-κB作為信號轉(zhuǎn)導途徑中的樞紐，具有廣泛的生物學活性，參與免疫、腫瘤、炎癥、細胞增殖和凋亡等多種病理生理過程的基因調(diào)控。研究表明糖尿病的發(fā)病機制及其并發(fā)癥均伴有NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的異常，而中醫(yī)藥的干預治療在此過程中起著極其重要的作用。

1　NF-k B與糖尿病的發(fā)病機制

2型糖尿?。╰ype 2 djabetesme11jtus，T2DM）與炎癥、胰島素抵抗等諸多因素相關(guān)。其最終結(jié)局是導致β細胞凋亡從而引起胰島素分泌障礙，而各種炎癥因子觸發(fā)的氧化應激則是此過程的主要原因之一。例如脂肪細胞分泌過量的游離脂肪酸、IL-6等，通過NF-κB、MAPK、JNK等級聯(lián)系統(tǒng)的活化［1］，干擾胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導。在胰島素抵抗方面，NF-κB在活化后可以啟動和調(diào)節(jié)如IL-6、TNF-α等炎癥因子，這些炎癥因子又作為新的NF-κB激活劑進一步使NF-κB持續(xù)活化，從而形成炎癥信號的正反饋機制，導致甚至加重胰島素抵抗。

2　NF-k B與糖尿病并發(fā)癥

2.1NF-κB與糖尿病大血管并發(fā)癥糖尿病性心肌病（djabetjc cardjomyopathy，DCM）是指不同于冠心病等其它心臟瓣膜疾病、特發(fā)于糖尿病的特異性心肌病變，而NF-κB作為一種核轉(zhuǎn)錄因子則是DCM發(fā)病信號通路中的重要組成部分。糖尿病患者體內(nèi)過量的糖和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的晚期糖基化產(chǎn)物（advanced g1ycatjon endproducts，AGEs）與細胞膜上特異性受體結(jié)合［2］，釋放大量活性氧（ROS），從而激活NF-κB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，發(fā)揮其生物學效應。因此，NF-κB信號通路的激活在DCM的發(fā)病中起著重要作用。

2.2NF-κB與糖尿病微血管并發(fā)癥糖尿病腎?。╠jabetjc nephropathy，DN）是糖尿病患者重要的微血管并發(fā)證，目前普遍認為是由高晚期糖基化產(chǎn)物（AGE）的積聚、氧化應激的加速、血管活性物質(zhì)及細胞因子的激活等因素引起的損傷。晚期糖基化產(chǎn)物與晚期糖基化產(chǎn)物受體（receptor of AGE，RAGE）結(jié)合后可以激活多條細胞信號轉(zhuǎn)導通路，期間可產(chǎn)生活性氧簇并活化NF-κB，活化后的NF-κB又可以上調(diào)RAGE［3］。AGERAGE復合物可誘導NF-κB或其他途徑致炎細胞釋放出相關(guān)粘附因子和生長因子［4］，造成腎臟細胞不可逆的損傷。

糖尿病視網(wǎng)膜病變 （djabetjc retjnopathy，DR）是糖尿病患者常見的眼底病變，越來越多的研究表明DR是一個炎癥反應，在其發(fā)展過程中以粘附分子和單核細胞趨化b蛋白-1（monocyte chemotactjc protejn 1，MCP-1）的作用最為明顯。陳慷等［5］發(fā)現(xiàn)大量的MCP-1表達在早期糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜組織和血管中，MCP-1可激活大量單核細胞和巨噬細胞使其在視網(wǎng)膜血管聚集浸潤，從而引發(fā)視網(wǎng)膜微血管病變。MCP-1啟動子區(qū)域有NF-κB的結(jié)合位點，NF-κB是MCP-1主要的轉(zhuǎn)錄活性因子，因此，NF-κB的活化在DR的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

2.3NF-κB與糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥，以肢體末梢的痛覺過敏和自發(fā)性疼痛為主要特點。實驗研究表明，在各種類型的末梢神經(jīng)損傷模型大鼠中，大鼠背根神經(jīng)節(jié)（dorsa1 root gang1jon，DRG）神經(jīng)元中均有NF-κB的激活［6］，用不同方法抑制NF-κB的活化可以明顯阻斷神經(jīng)損傷引起的病理性疼痛［7］。因此，以NF-κB為靶點的藥物將有助于治療糖尿病性神經(jīng)痛。

3　NF-k B與糖尿病相關(guān)炎癥反應

近年來的研究發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路的激活主要參與機體的急慢性炎癥反應。主要的炎癥因子有白介素（IL）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosjs factor a1pha，TNF-α）、C反應蛋白（C-Reactjve protejn，CRP）等。NF-κB作為促炎因子間接表明了在糖尿病的發(fā)展及預后中起著一定的作用。張洪德等［8］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清腫瘤壞死因子（TNF-α）水平顯著高于正常對照組；M.P.Sajan等［9］研究發(fā)現(xiàn)高血糖可增強細胞內(nèi)氧化應激，通過PKC途徑使活性氧（ROS）生成增多，而ROS可通過MAPK途徑激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，表明NF-κB信號通路在細胞炎癥反應的信號轉(zhuǎn)導上起著重要作用。

4　NF-k B在2型糖尿病中藥治療中的作用

隨著研究的深入，NF-κB和炎癥因子正在成為糖尿病及其并發(fā)癥治療的新靶點，而中藥憑借其作用廣泛、安全、療效穩(wěn)定等特點，正在成為NF-κB信號通路治療糖尿病及其并發(fā)癥的新途徑。NF-κB的下游分子主要包括TGF-β1，MCP-1和TNF-α，活化的NF-κB可分別于其結(jié)合發(fā)揮進一步的生物學效應。大量研究能表明，中藥及其復方制劑可從中干預NF-κB與轉(zhuǎn)化生長因子（Transformjng growth factor，TGF-β1），單核細胞趨化因子（Monocyte chemotactjc protejn 1，MCP-1）和腫瘤壞死因子（Tumor necrosjs factor a1pha，TNF-α）的活化從而達到治療糖尿病的目的。

4.1中藥抑制MCP-1的表達MCP-1是單核巨噬細胞最重要的趨化因子之一，研究發(fā)現(xiàn)在MCP-1激活單核巨噬細胞的過程中，存在著與腎小球硬化發(fā)生相關(guān)聯(lián)的基因，此基因上有NF-κB的調(diào)控位點，通過激活NF-κB信號通路，從而促進MCP-1基因的表達。宋海翔等［10］通過對糖尿病腎病患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙能抑制患者外周血中MCP-1水平，其可能的發(fā)生機制是通過抑制NF-κB信號傳導通路的激活從而減輕炎癥反應，改善糖尿病患者的預后。賈倩倩等［11］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥艾菊的主要成分小白菊內(nèi)酯，能夠抑制高糖誘導的腎小球系膜細胞NF-κB的活化及MCP-1的表達。

4.2中藥抑制TNF-α和TGF-βTGF-β是目前國際公認的最重要的具有纖維化作用的因子，腎臟組織中TGF-β表達水平通常會在腎臟慢性炎癥時增加。張國珍等［12］發(fā)現(xiàn)黃芪可通過調(diào)節(jié)Th1、Th2平衡紊亂從而抑制NF-κB的激活、減少細胞因子TGF-β在腎臟組織中的表達，從而減輕炎癥反應。李小波等［13］通過腎間質(zhì)纖維化模型觀察桃仁對NF-κB和TNF-α表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)桃仁干預組中腎臟組織對NF-κB和TNF-α的表達明顯減少，腎組織病理改變減輕，其機制可能與桃仁對NF-κB和TNF-α的抑制作用有關(guān)，進而達到防治纖維化的作用。

4.3抑制其他NF-κB活化途徑此外，Eunkyo Park等［14］通過LPS誘導建立小鼠Raw264.7細胞炎癥模型，用桑葉提取物進行孵育，發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)NO、jNOS、COX-2的表達能夠被桑葉提取物所抑制，降低I K B蛋白的磷酸化水平從而降低NF-κB活性。覃肇源等［15］發(fā)現(xiàn)，高糖培養(yǎng)的系膜細胞中，p38MAPK蛋白表達增加，黃連素提取物能減少系膜細胞連接蛋白的表達，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路，還可抑制下游核轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，提示黃連素可能通過減少細胞基質(zhì)的堆積來抑制p38MAPK通路活化，從而干預NF-κB通路，抑制其激活。

5　結(jié)語

綜上所述，糖尿病的病因和發(fā)病機制十分復雜，目前認為的炎癥、免疫、胰島素抵抗等因素都是其重要組成部分。隨著研究的深入，NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路與炎癥和糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系已經(jīng)被多來越多的研究者所關(guān)注，NF-κB的深入研究都將會為其防治提供新的作用靶點。因此探討NF-κB在糖尿病各階段的作用機制對于糖尿病的預防、臨床治療以及患者生存質(zhì)量的改善有著重要臨床學術(shù)價值和意義，而中醫(yī)藥的進一步探索也將在NF-κB信號通路與糖尿病的治療上發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢。

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Research Progress of the Intervention of Teaditional Chinese Medicine on NF-KB Signaling Pathway in the Treatment of Type ll Diabetes

LIU Shiyin1， WANG Rui1， MOU Shumin2
（1. The First C1inica1 Medica1 Co11ege， Shandong University of traditiona1 Chinese medicine， Jinan 250014， China；2. DePartment of Endocrino1ogy， The Affi1iated HosPita1 of Shandong University of Traditiona1 Chinese Medicine， Ji'nan 250011， China）

Nuc1ear factor kappa B（NF-κB）exjsts jn many kjnds of ce11s，and has a wjde range of bjo1ogjca1actjvjtjes.They can regu1atemany genes re1ated to jmmune functjon and jnf1ammatjon，and p1ay an jmportant functjon jn physjo1ogjca1and patho1ogjca1 condjtjons.The research showed thatmany tjssues jn djabetjc patjents have abnorma1 expressjon of NF-κB.Therefore，the further study of NF-κBmay provjde a new target for the pathogenesjs and comp1jcatjons of djabetes，and provjde a new djrectjon for the preventjon and treatment of djabetes.

NF-κB；djabetes；sjgna1jng pathway；revjew；consumptjve thjrst

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.10.065

1672-2779（2016）-10-0143-03

全國名老中醫(yī)程益春傳承工作室

YaYa2009@126.com

（本文編輯：李海燕本文校對：王洪京2016-02-19）