活性氧和自噬在白血病耐藥及治療中的作用＊

陳海華，徐世爛，金崇強，全 瑩，佘廣慧，劉炎焱，沈曉曉，陳永峰

（臺州學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江 臺州 318000）

活性氧和自噬在白血病耐藥及治療中的作用＊

陳海華，徐世爛，金崇強，全 瑩，佘廣慧，劉炎焱，沈曉曉，陳永峰＊

（臺州學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江 臺州 318000）

白血病是造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的克隆性疾病，其病因和發(fā)病機制非常復(fù)雜，至今仍未被完全了解。近年研究表明，白血病的發(fā)生發(fā)展與活性氧（ROS）和自噬密切相關(guān)。在白血病細(xì)胞耐藥性形成方面，ROS和自噬也起著重要的作用。以ROS和自噬作為靶點，促進(jìn)白血病細(xì)胞發(fā)生程序性死亡被證實是克服白血病耐藥的有效途徑。本文就近年來ROS和自噬在白血病耐藥及治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

活性氧；自噬;白血病;耐藥

ROS是一類化學(xué)性質(zhì)較氧更為活躍的氧代謝產(chǎn)物及其衍生的含氧物質(zhì)的統(tǒng)稱，包括所有的過氧化物和含氧自由基。在正常生理濃度下，ROS作為第二信使分子參與多種信號的傳導(dǎo)，對細(xì)胞的生長、增殖、分化、死亡等生理過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。機體氧化還原失調(diào)時會導(dǎo)致ROS過度生成和積累，由過量的ROS所造成的氧化損傷已被證實與包括癌癥在內(nèi)的人類多種疾病的發(fā)生有關(guān)［1］。自噬是一種溶酶體依賴性的細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)和細(xì)胞器的降解過程，在生理情況下發(fā)揮重要作用而且也參與一些疾病的發(fā)生發(fā)展［2］。在ROS和自噬之間存在著一系列復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)和分子作用機制以協(xié)調(diào)二者在細(xì)胞應(yīng)激條件下的響應(yīng)。一方面ROS能夠誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生，另一方面自噬也可作為一個緩沖系統(tǒng)以控制ROS的水平，減輕ROS對細(xì)胞的毒性作用，ROS和自噬相互制衡以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)［3］。氧化還原失調(diào)和/或自噬失調(diào)都會影響HSCs的功能，包括HSCs的增殖、分化等［4］。

1 ROS和自噬對造血的影響

ROS根據(jù)其來源可以分為外源性ROS和內(nèi)源性ROS。外源性ROS是由輻射、藥物等外界因素作用于體內(nèi)而產(chǎn)生，內(nèi)源性ROS則主要是細(xì)胞有氧代謝的產(chǎn)物。線粒體是真核細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場所，因此也是產(chǎn)生ROS的主要場所。此外，細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及一些酶類等也可通過化學(xué)反應(yīng)生成ROS［5］。適量的ROS是維持機體正常生理功能所必需的，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和存活，參與機體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。過量的ROS會引起氧化應(yīng)激，對細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、脂類和DNA等造成氧化損傷，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性受到破壞，甚至造成細(xì)胞死亡［6］。在機體造血調(diào)控方面，ROS以一種濃度依賴的方式對HSCs的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。在生理水平，ROS可作為信號分子對HSCs的增殖、分化和動員等多種功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，而高水平ROS則對HSCs具有毒性作用［7］。HSCs主要以靜息狀態(tài)存在于低氧的骨髓壁龕中，與其它類型細(xì)胞相比，HSCs更容易受到ROS的影響，ROS水平上升會損傷HSCs DNA，并最終影響HSCs的功能，包括HSCs的增殖和分化等［8］。

在正常生理條件下，細(xì)胞內(nèi)的自噬處于低水平。在受到外源性刺激（包括氧化應(yīng)激、低氧、營養(yǎng)缺乏、感染等）時，自噬活性升高，細(xì)胞內(nèi)的可溶性蛋白、長壽命蛋白以及受損的細(xì)胞器被轉(zhuǎn)運到溶酶體進(jìn)行降解，其降解產(chǎn)物如游離脂肪酸、氨基酸、核苷酸等可被細(xì)胞重新利用，有利于細(xì)胞生存。當(dāng)細(xì)胞無法繼續(xù)維持自身生存時，過度激活的自噬則會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡［9］。雖然自噬機制近年來已成為人們研究的熱點，但目前為止人們對自噬在造血調(diào)控中的作用機制仍知之不多，相關(guān)的研究還很缺乏。最近，Mortensen等的研究顯示，條件性敲除小鼠造血系統(tǒng)自噬相關(guān)基因Atg7或FIP200會導(dǎo)致HSCs功能缺失，HSCs數(shù)量顯著下降，細(xì)胞中線粒體和ROS累積并伴有DNA損傷以及髓系增生異常［10］。體外研究顯示，敲除Atg7基因會導(dǎo)致HSCs集落形成能力嚴(yán)重下降［11］。與此類似，采用自噬抑制劑對自噬進(jìn)行抑制也會嚴(yán)重影響HSCs集落形成能力［12］。這些研究結(jié)果提示，自噬在維持造血干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及維持造血干細(xì)胞自我更新和分化能力方面具有重要作用，其中的具體機制尚需進(jìn)一步闡明。

2 ROS在白血病耐藥及治療中的作用

白血病耐藥機制非常復(fù)雜，包括藥物外排增強、原癌基因變異、耐藥基因擴增、藥物代謝酶活性增強、凋亡受到抑制等。近年研究表明，腫瘤細(xì)胞ROS水平與腫瘤耐藥密切相關(guān)，胞內(nèi)ROS水平較低的腫瘤細(xì)胞往往表現(xiàn)出耐藥特性，而提高胞內(nèi)ROS水平能增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性［13］。Yi等的研究發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞內(nèi)ROS水平?jīng)Q定其對三氧化二砷的敏感性，胞內(nèi)ROS水平越高，對三氧化二砷的敏感性也越高［14］。Zhou等也發(fā)現(xiàn)，在慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lym phocytic leukem ia，CLL）細(xì)胞，基礎(chǔ)ROS水平較高的細(xì)胞對2-甲氧雌二醇的敏感性要高于基礎(chǔ)ROS水平較低的細(xì)胞，促進(jìn)ROS的生成能增強2-甲氧雌二醇的抗白血病效應(yīng)，提示可通過提升ROS水平以克服CLL細(xì)胞耐藥［15］。此外，眾多的研究結(jié)果也表明，通過提升ROS水平以破壞白血病細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡可能是克服白血病細(xì)胞耐藥的有效策略［16-18］。

資料顯示，多種白血病化療藥物如柔紅霉素、長春新堿、阿糖胞苷等都能夠通過ROS的產(chǎn)生而發(fā)揮抗白血病作用。Mizutani等用柔紅霉素分別作用于人早幼粒白血病細(xì)胞株HL-60和耐H2O2的亞克隆HP100，柔紅霉素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在HL-60細(xì)胞株孵育7h后出現(xiàn)，而在相同條件下耐H2O2的HP100細(xì)胞株沒有發(fā)生凋亡，提示柔紅霉素介導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡與H2O2有關(guān)［19］。Groninger等用長春新堿作用于Jurkat細(xì)胞株，ROS在長春新堿作用于Jurkat細(xì)胞早期即可被檢測到，應(yīng)用ROS清除劑作用后，Jurkat細(xì)胞凋亡受到抑制［20］。阿糖胞苷是急性白血病化療重要的抗代謝藥，該藥可通過ROS的產(chǎn)生活化抑癌基因NF-κB、p53，進(jìn)一步誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡［21］。此外，多種正在臨床或?qū)嶒炑芯侩A段的天然成分及生物制品，如小白菊內(nèi)酯、姜黃素、白藜蘆醇等，在誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗白血病作用同樣與ROS密切相關(guān)［22-23］。

3 自噬在白血病耐藥及治療中的作用

大量的研究資料表明，在白血病治療中，多種藥物都會引起一定程度的自噬。Wang等的研究顯示，Bortezom ib作用于急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lym phoblastic leukem ia，B-ALL）細(xì)胞，在起到抑制增殖和促進(jìn)凋亡作用的同時，B-ALL細(xì)胞自噬活性也被激活，導(dǎo)致細(xì)胞對Bortezom ib的毒性作用產(chǎn)生抵抗，運用自噬抑制劑能提高Bortezom ib的抗癌效應(yīng)［24］。Evangelisti等報道，曲西立濱誘導(dǎo)急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukem ia，T-ALL）細(xì)胞凋亡時，細(xì)胞自噬活性也隨之提升，運用自噬抑制劑氯喹能使曲西立濱誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加［25］。Am rein等報道，抑制自噬也能在一定程度上恢復(fù)CLL細(xì)胞對達(dá)沙替尼（Dasatinib）的敏感性［26］。在髓系白血病，組蛋白去乙?；敢种苿┠芤种萍?xì)胞自噬并通過ROS的生成促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這一進(jìn)程在自噬激活情況下會發(fā)生逆轉(zhuǎn)［27］。這些研究結(jié)果表明，自噬可能是白血病細(xì)胞的一種自我保護(hù)機制，靶向自噬有可能為克服白血病耐藥帶來希望。

自噬對于腫瘤具有類似雙刃劍的作用，適度的自噬對維持腫瘤細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及維持腫瘤細(xì)胞生存是有利的，過度的自噬則會引起自噬性死亡，使腫瘤生長受到抑制［28］。因此，通過某種手段誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡可能是克服白血病細(xì)胞耐藥的另一種有效途徑。糖皮質(zhì)激素是治療ALL的常用藥物，然而對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生耐藥是臨床ALL治療中常見的難題，也是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥的ALL細(xì)胞中，m TOR和AKT活性增加以致自噬受到抑制［29］。當(dāng)?shù)厝姿膳cBcl-2蛋白家族拮抗物Obatoclax聯(lián)用時，可顯著減少m TOR靶蛋白s6磷酸化并觸發(fā)ALL細(xì)胞自噬依賴性程序性壞死［30］。此外，Obatoclax還可誘導(dǎo)ALL細(xì)胞發(fā)生依賴促凋亡分子BAK的細(xì)胞凋亡［31］。由于Obatoclax具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬性死亡的雙重療效，使得與地塞米松聯(lián)用以克服ALL細(xì)胞耐藥性成為可能。在AML，三氧化二砷的抗白血病效應(yīng)也主要是通過自噬的活化誘導(dǎo)AML細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡，抑制自噬則會阻止As2O3誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［32］。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是當(dāng)前治療CML的一線藥物，有文獻(xiàn)報道伊馬替尼能通過提升Beclin-1及ATG5的表達(dá)誘導(dǎo)CML細(xì)胞自噬，并認(rèn)為伊馬替尼誘導(dǎo)細(xì)胞死亡是通過自噬實現(xiàn)的［33］。這些研究結(jié)果表明藥物誘導(dǎo)自噬在白血病治療方面有著重要的應(yīng)用價值。

4 ROS誘導(dǎo)自噬在白血病治療中的作用

作為調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的重要信號分子，ROS在自噬性細(xì)胞死亡中的作用引起了人們的重視。一般情況下，由ROS誘導(dǎo)的自噬可以減輕氧化應(yīng)激帶來的損害從而起到保護(hù)細(xì)胞的作用，然而某些情況下，ROS也可引起自噬性細(xì)胞死亡從而給細(xì)胞帶來毀滅性的作用。自噬功能是如何在維持細(xì)胞生存和促進(jìn)細(xì)胞死亡之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換的，具體機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)自噬的激活可以加劇ROS的蓄積，Caspase受到抑制會導(dǎo)致自噬選擇性地優(yōu)先降解過氧化氫酶，造成線粒細(xì)胞內(nèi)ROS蓄積并最終引起細(xì)胞死亡［34］。

研究資料表明，不少藥物是通過ROS的生成誘導(dǎo)自噬性死亡而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的。Han等的研究發(fā)現(xiàn)，Tetraarsenic hexaoxide（As4O6）能夠以劑量和時間依賴性的方式抑制人白血病U937細(xì)胞的生長，并能誘導(dǎo)U937細(xì)胞發(fā)生caspase依賴性凋亡以及Beclin-1介導(dǎo)的自噬性死亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，采用抗氧化劑N-acetylcysteine（NAC）進(jìn)行干預(yù)能夠減輕As4O6所誘導(dǎo)的自噬性死亡和凋亡，提示As4O6誘導(dǎo)的自噬性死亡和凋亡與其產(chǎn)生的ROS有關(guān)［35］。Shinohara等報道，AIC-47，一種脂肪酸衍生物可通過PPARγ/β-catenin途徑下調(diào)CML細(xì)胞c-Myc基因表達(dá)，導(dǎo)致BCR-ABL融合基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制，丙酮酸激酶表達(dá)由PKMM2向PKM 1切換，并通過上調(diào)ROS水平誘導(dǎo)CML細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡［36］。此外，資料顯示，多種藥物均可通過ROS的生成誘導(dǎo)自噬性死亡而發(fā)揮抗白血病效應(yīng)［37-39］。至目前為止，ROS介導(dǎo)自噬性死亡在克服白血病耐藥方面尚缺乏研究，但已有的研究結(jié)果表明，ROS介導(dǎo)自噬性死亡有望成為治療白血病的一條非常重要的途徑。

5 小結(jié)

近年來，以ROS和自噬作為白血病研究的切入點，不僅有力地推動了白血病研究的發(fā)展，而且為白血病治療提供了新的思路和途徑。目前臨床上使用的許多化療藥物可通過ROS的產(chǎn)生誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡或自噬性壞死，并且研究證實，抑制ROS和自噬會導(dǎo)致化療藥物的抗白血病作用也受到抑制，說明ROS和自噬在抗白血病中的作用是不可替代的。對ROS與細(xì)胞自噬之間的相互關(guān)系及作用機制進(jìn)行深入研究，將有助于人類更清楚的認(rèn)識白血病細(xì)胞耐藥的發(fā)生機制，并為人類攻克包括白血病在內(nèi)的各種腫瘤性疾病提供新的依據(jù)。

［1］Nogueira V， Hay N. Molecular pathways: reactive oxygen species homeostasis in cancer cells and im plications for cancer therapy［J］.Clin Cancer Res，2013，19:4309-4314.

［2］Chen P， Cescon M， Bonaldo P. Autophagy-mediated regulation of macrophages and its applications for cancer［J］.Autophagy，2014，10:192-200.

［3］Li L， Tan J， Miao Y， Lei P， Zhang Q. ROS and Autophagy: Interactions and Molecular Regulatory Mechanism s［J］.Cell M ol Neurobiol，2015，35:615-621.

［4］Evangelisti C，Evangelisti C，Chiarini F，Lonetti A，Buontem po F，Neri LM，McCubrey JA，Martelli AM. Autophagy in acute leukem ias: a double-edged sword w ith important therapeutic im plications ［J］. Biochim Biophys Acta，2015，1853:14-26.

［5］Bae YS，Oh H，Rhee SG，Yoo YD.Regulation of reactive oxygen species generation in cell signaling［J］. Mol Cells，2011，32:491-509.

［6］Yorim itsu T，Klionsky DJ.Eating the endoplasm ic reticulum:quality control by autophagy［J］.Trends Cell Biol 2007，17:279-285.

［7］Shao L，Li H，Pazhanisam y SK，Meng A，Wang Y，Zhou D.Reactive oxygen species and hematopoietic stem cell senescence［J］.Int J Hematol，2011，94:24-32.

［8］Jang YY， Sharkis SJ.A low level of reactive oxygen species selects for prim itive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygenic niche［J］.Blood，2007，10:3056-3063.

［9］Clarke PG，Puyal J.Autophagic cell death exists［J］.Autophagy，2012，8:867-869.

［10］Mortensen M，Soilleux EJ，Djordjevic G，Tripp R，Lutteropp M，Sadighi-Akha E，Stranks AJ，Glanville J，Knight S，Jacobsen SE，et al.The autophagy protein Atg7 is essential for hematopoietic stem cell maintenance ［J］.J Exp Med，2011，208:455-467.

［11］Salem i S，Yousefi S，Constantinescu MA，F(xiàn)ey MF，Simon HU.Autophagy is required for self-renew al and differentiation of adult human stem cells［J］.Cell Res，2012，22:432-435.

［12］Yi J， Yang J， He R， Gao F， Sang H， Tang X， Ye RD.Emodin enhances arsenic trioxide-induced apoptosis via generation of reactive oxygen species and inhibition of survival signaling［J］.Cancer Res，2004，64:108-116.

［13］Yi J，Gao F，Shi G，Li H，Wang Z，Shi X，Tang X.The inherent cellular level of reactive oxygen species: one of the mechanism s determ ining apoptotic susceptibility of leukem ic cells to arsenic trioxide［J］.Apoptosis，2002，7:209-215.

［14］Zhou Y， Hileman EO， Plunkett W， Keating MJ， Huang P.Free radical stress in chronic lym phocytic leukem ia cells and its role in cellular sensitivity to ROS-generating anticancer agents ［J］. Blood， 2003，101: 4098-4104.

［15］Ruvolo VR，Karanjeet KB，Schuster TF，Brown R，Deng Y，Hinchcliffe E，Ruvolo PP.Role for PKCδinFenretinide-Mediated Apoptosis in Lym phoid Leukem ia Cells［J］.J Signal Transduct，2010，2010:584657.

［16］Tonino SH，van Laar J，van Oers MH，Wang JY，Eldering E，Kater AP.ROS-mediated upregulation of Noxa overcomes chemoresistance in chronic lymphocytic leukem ia［J］.Oncogene，2011，30:701-713.

［17］Kim IG，Kim JS，Lee JH，Cho EW.Genistein decreases cellular redox potential，partially suppresses cell grow th in HL?60 leukem ia cells and sensitizes cells toγ?radiation?induced cell death［J］.M ol Med Rep，2014，10:2786-2792.

［18］Mizutani H， Tada-Oikaw a S， Hiraku Y， Kojima M， Kaw anishi S.Mechanism of apoptosis induced by doxorubicin through the generation of hydrogen peroxide［J］.Life Sci，2005，76:1439-1453.

［19］Groninger E， Meeuw sen-De Boer GJ， De Graaf SS， Kam ps WA， De Bont ES. Vincristine induced apoptosis in acute lym phoblastic leukaem ia cells: a m itochondrial controlled pathw ay regulated by reactive oxygen species?［J］.Int J Oncol，2002，21:1339-1345.

［20］Kanno S，Higurashi A，Watanabe Y，Shouji A，Asou K，Ishikaw a M.Susceptibility to cytosine arabinoside （Ara-C）-induced cytotoxicity in human leukem ia cell lines［J］.Toxicol Lett，2004，152:149-158.

［21］Guzman ML，Rossi RM，Karnischky L，Li X，Peterson DR，How ard DS，Jordan CT.The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukem ia stem and progenitor cells ［J］. Blood，2005，105:4163-4169.

［22］Chen J，Wanm ing D，Zhang D，Liu Q，Kang J.Water-soluble antioxidants improve the antioxidant and anticancer activity of low concentrations of curcum in in human leukem ia cells［J］.Pharmazie，2005，60:57-61.

［23］Yaseen A，Chen S，Hock S，Rosato R，Dent P，Dai Y，Grant S.Resveratrol sensitizes acute m yelogenous leukem ia cells to histone deacetylase inhibitors through reactive oxygen species-mediated activation of the extrinsic apoptotic pathw ay［J］.M ol Pharmacol，2012，82:1030-1041.

［24］Wang Z，Zhu S，Zhang G，Liu S.Inhibition of autophagy enhances the anticancer activity of bortezom ib in B-cell acute lymphoblastic leukem ia cells［J］.Am J Cancer Res，2015，5:639-650.

［25］Evangelisti C1，Ricci F，Tazzari P，Chiarini F，Battistelli M，F(xiàn)alcieri E，Ognibene A，Pagliaro P，Cocco L，McCubrey JA，et al.Preclinical testing of the Akt inhibitor triciribine in T-cell acute lymphoblastic leukem ia ［J］.J Cell Physiol，2011，226:822-831.

［26］Am rein L， Soulières D， Johnston JB， Aloyz R.p53 and autophagy contribute to dasatinib resistance in primary CLL lym phocytes［J］.Leuk Res，2011，35:99-102.

［27］Stankov MV， El Khatib M， Kumar Thakur B， Heitmann K， Panayotova-Dim itrova D， Schoening J，Bourquin JP，Schw eitzer N，Leverkus M，Welte K，et al.Histone deacetylase inhibitors induce apoptosis in m yeloid leukem ia by suppressing autophagy［J］.Leukem ia，2014，28:577-588.

［28］Gozuacik D，Kim chi A.Autophagy and cell death［J］.Curr Top Dev Biol，2007，78:217-245.

［29］Bornhauser BC，Bonapace L，Lindholm D，Martinez R，Cario G，Schrappe M，Niggli FK，Sch?fer BW，Bourquin JP.Low-dose arsenic trioxide sensitizes glucocorticoid-resistant acute lym phoblastic leukem ia cells to dexamethasone via an Akt-dependent pathw ay［J］.Blood，2007，110:2084-2091.

［30］Bonapace L，Bornhauser BC，Schm itz M，Cario G，Ziegler U，Niggli FK，Sch?fer BW，Schrappe M，Stanulla M， Bourquin JP. Induction of autophagy-dependent necroptosis is required for childhood acute lymphoblastic leukem ia cells to overcome glucocorticoid resistance［J］.J Clin Invest，2010，120:1310-1323.

［31］Heidari N， Hicks MA， Harada H.GX15-070 （obatoclax） overcomes glucocorticoid resistance in acute lymphoblastic leukem ia through induction of apoptosis and autophagy［J］.Cell Death Dis，2010，1:e76.

［32］Goussetis DJ， Altman JK， Glaser H， McNeer JL， Tallman MS， Platanias LC.Autophagy is a criticalmechanism for the induction of the antileukem ic effects of arsenic trioxide［J］.J Biol Chem，2010，285:29989-29997.

［33］Can G， Ekiz HA， Baran Y.Imatinib induces autophagy through BECLIN-1 and ATG5 genes in chronic m yeloid leukem ia cells［J］.Hematology，2011，16:95-99.

［34］Yu L，Wan F，Dutta S，Welsh S，Liu Z，F(xiàn)reundt E，Baehrecke EH，Lenardo M.Autophagic programmed cell death by selective catalase degradation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103:4952-4957.

［35］Han MH，Lee WS，Lu JN，Yun JW，Kim G，Jung JM，Kim GY，Lee SJ，Kim WJ，Choi YH.Tetraarsenic Hexoxide Induces Beclin-1-Induced Autophagic Cell Death as w ell as Caspase-Dependent Apoptosis in U937 Human Leukem ic Cells［J］.Evid Based Com plement A lternat Med，2012，2012:201414.

［36］Shinohara H，Taniguchi K，Kumazaki M，Yamada N，Ito Y，Otsuki Y，Uno B，Hayakawa F，Minam i Y，Naoe T， et al. Anti-cancer fatty-acid derivative induces autophagic cell death through modulation of PKM isoforMexpression profile mediated by bcr-abl in chronic myeloid leukem ia［J］.Cancer Lett，2015，360:28-38.

［37］Itoh T，Ito Y，Ohguchi K，Ohyama M，Iinuma M，Otsuki Y，Nozawa Y，Akao Y.Eupalinin A isolated froMeupatorium chinense L.induces autophagocytosis in human leukem ia HL60 cells［J］.Bioorg Med Chem，2008，16:721-731.

［38］Xiong XX，Liu JM，Qiu XY，Pan F，Yu SB，Chen XQ.Piperlongum ine induces apoptotic and autophagic death of the primary m yeloid leukem ia cells from patients via activation of ROS-p38/JNK pathw ays ［J］.Acta Pharmacol Sin，2015，36:362-374.

［39］Erikstein BS，Hagland HR，Nikolaisen J，Kulaw iec M，Singh KK，Gjertsen BT，Tronstad KJ.Cellular stress induced by resazurin leads to autophagy and cell death via production of reactive oxygen species and m itochondrial im pairment［J］.J Cell Biochem，2010，111:574-584.

The Role of Reactive Oxygen Species and Autophagy in Drug Resistance and Treatment of Leukem ia

CHEN Haihua，XU Shilan，JIN Chongqiang，QUAN Ying，SHE Guanghui，LIU Yanyan，SHEN Xiaoxiao，CHEN Yongfeng*

（School of Medicine,Taizhou University,Taizhou 318000,Zhejiang,China）

Leukem ia is a clonal disease of hematopoietic stem cells (HSCs). The etiology and pathogenesis of leukem ia are not fully understood. Recent studies have indicated that the occurrence and development of leukem ia are closely related to reactive oxygen species(ROS)and autophagy.Besides,ROS and autophagy also play an important role in the development of drug resistance in leukem ia cells.Promoting the programmed cell death of leukem ia cells by targeting ROS and autophagy have been proved to be an effective w ay to overcome the drug resistance of leukem ia.Besides, the research progress of ROS and autophagy in drug resistance and treatment of leukem ia in recent years is review ed in this paper.

ROS;autophagy;leukem ia;drug resistance

10.13853/j.cnki.issn.1672-3708.2016.06.007

（責(zé)任編輯：耿繼祥）

2016-10-14；

2016-11-17；

浙江省科技計劃項目（2015C37122）；國家自然科學(xué)基金（81373139）。

簡介：陳永峰（1969- ），男，廣西合浦人，高級講師，博士，主要從事血發(fā)生及其調(diào)控方面的研究。