衛(wèi)星細(xì)胞對運(yùn)動性肌損傷修復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

楊金娟 ，劉英杰，林家仕，關(guān)偉軍，白春雨，金兵站

(1.集美大學(xué)體育學(xué)院，福建 廈門 361021；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所種質(zhì)資源保存實驗室，北京 100193)

衛(wèi)星細(xì)胞對運(yùn)動性肌損傷修復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

楊金娟1，劉英杰1，林家仕1，關(guān)偉軍2，白春雨2，金兵站1

(1.集美大學(xué)體育學(xué)院，福建 廈門 361021；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所種質(zhì)資源保存實驗室，北京 100193)

摘要：為了探尋肌肉衛(wèi)星細(xì)胞在運(yùn)動性肌肉損傷修復(fù)中的作用，對肌肉衛(wèi)星細(xì)胞異質(zhì)性、不對稱分裂及衛(wèi)星細(xì)胞信號通路等知識進(jìn)行了綜述。討論了肌肉衛(wèi)星細(xì)胞自我更新機(jī)制及功能調(diào)控過程，探討了體育運(yùn)動對衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化等的影響。在此基礎(chǔ)上，對以干細(xì)胞技術(shù)為基礎(chǔ)的衛(wèi)星細(xì)胞移植療法促進(jìn)運(yùn)動性肌肉損傷修復(fù)進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：肌肉衛(wèi)星細(xì)胞；肌肉損傷；修復(fù)機(jī)制；體育運(yùn)動

肌肉損傷是體育運(yùn)動中常見的軟組織損傷。肌肉過度收縮或被牽拉，易引發(fā)肌肉拉傷，嚴(yán)重的可造成肌纖維部分撕裂或斷裂。隨著對干細(xì)胞研究的深入，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞療法成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，肌肉衛(wèi)星細(xì)胞因直接參與骨骼肌的分化和再生而受到研究人員的關(guān)注。早在1961年，亞歷山大Mauor[1]首次借助電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了緊貼成熟肌纖維的單核細(xì)胞的存在，并將其命名為骨骼肌肉衛(wèi)星細(xì)胞(Skeletal Muscle Satellite Cell，MuSC)。近年來的研究表明，MuSC是位于肌纖維漿膜和基底膜之間的一種生肌前體細(xì)胞，具有干細(xì)胞特性，在胚胎發(fā)育和肌肉受損后修復(fù)再生過程中具有一定作用。從細(xì)胞和分子水平研究骨骼肌損傷的修復(fù)機(jī)制，說明衛(wèi)星細(xì)胞的異質(zhì)性、不對稱分裂、功能調(diào)控等機(jī)理，探討衛(wèi)星細(xì)胞在維持衛(wèi)星細(xì)胞池和修復(fù)受損肌肉中的作用，對于促進(jìn)運(yùn)動損傷修復(fù)、提高肌肉的康復(fù)效果，具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價值。

1運(yùn)動性肌肉損傷概述

肌肉拉傷是運(yùn)動訓(xùn)練中常見的傷病類型之一，損傷比例約占所有運(yùn)動性損傷的25 %，主要是在外力直接或間接作用下，肌纖維收到過度牽拉而導(dǎo)致?lián)p傷。體育運(yùn)動中肌肉拉傷的可能原因主要有：技術(shù)動作違背人體結(jié)構(gòu)機(jī)能特點，身體協(xié)調(diào)缺失，肌肉的彈性、伸展性、肌力較弱，熱身不足、陳舊性損傷等。肌肉損傷一般發(fā)生在肌腹或肌腱和肌肉分界處，肌肉被牽拉超過肌肉的伸展范圍，容易導(dǎo)致肌纖維部分撕裂或完全斷裂，甚至傷及腱鞘、筋膜。其臨床表現(xiàn)主要有疼痛、腫脹，肌肉僵硬，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)功能障礙。雖然骨骼肌具有對運(yùn)動負(fù)荷做出適應(yīng)性改變，迅速修復(fù)受損肌肉組織的能力，但大多情況下，受損肌肉還是無法完全恢復(fù)到原有的機(jī)械性能，不同程度地影響著技術(shù)動作的完整性。因此，從細(xì)胞水平和分子水平進(jìn)一步深入研究骨骼肌的修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制，是當(dāng)前科研工作者急需解決的問題，為預(yù)防和治療肌肉損傷提供理論基礎(chǔ)。

2肌肉衛(wèi)星細(xì)胞概述

骨骼肌由終末分化的多核纖維構(gòu)成，約占體重的40 %左右。研究認(rèn)為，出生后骨骼肌的再生和修復(fù)取決于未分化的肌肉單核細(xì)胞庫，而MuSC是這個庫的主要成分。 MuSC是一種依附于成熟肌纖維基底膜和基膜之間的單核細(xì)胞。 研究發(fā)現(xiàn)，新生小鼠肌肉中MuSC占所有肌纖維的30 %～35 %，而在成年后，其數(shù)量僅占成體肌肉含量的2.5 %～6 %[2]；在成人受損肌肉中，MuSC的數(shù)量和再生能力依然存在，表明MuSC具有自我更新能力。一般來說，在成年機(jī)體中，MuSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，在肌肉受到損傷或負(fù)重牽拉時被迅速激活而進(jìn)入分裂期，開始增值[3]，增殖的MuSC成為生肌前體細(xì)胞或肌母細(xì)胞，增殖結(jié)束后分化成肌細(xì)胞，相互融合或者和肌纖維融合以修復(fù)受損的肌肉。一小部分MuSC自我更新，并最終回到靜止?fàn)顟B(tài)[4]。這種自我更新方式使其維持特定數(shù)目并參與重復(fù)性的肌肉再生，是MuSC參與肌肉再生修復(fù)的一個重要特點。

2.1骨骼肌肉再生的細(xì)胞機(jī)制

MuSC無論在靜止?fàn)顟B(tài)還是激活狀態(tài)都有可量化的標(biāo)記物Pax7。Pax7和Pax3密切相關(guān)，胚胎肌源性祖細(xì)胞能夠成對表達(dá)Pax7和Pax3蛋白[5]，兩者在維持祖細(xì)胞增殖和防止生肌細(xì)胞早期分化和凋亡中起關(guān)鍵作用。在肌肉發(fā)育和再生過程中，MyoD， Myf5， MRF4和myogenin(肌細(xì)胞生成素)主要參與肌源性的調(diào)控、分化和維持作用。肌肉再生過程中，MuSC的特異性標(biāo)記物在不同階段表達(dá)狀況有所差異：靜止?fàn)顟B(tài)的MuSC表現(xiàn)出Pax7(+)MyoD(-)表達(dá)；增殖狀態(tài)下表現(xiàn)出Pax7(+)MyoD(+)；在向成肌分化隨后融合產(chǎn)生多核的肌纖維過程中表現(xiàn)出Pax7(-)MyoD(+)表達(dá)[6]。這種通過自我更新來維持特定數(shù)量MuSC儲備的方式對持續(xù)性肌肉再生具有重要作用。

2.2衛(wèi)星細(xì)胞的異質(zhì)性

由于大多數(shù)MuSC能夠表達(dá)Pax7，這些細(xì)胞被認(rèn)為是肌肉干細(xì)胞的同質(zhì)群體，然而，通過基因表達(dá)分析和表面標(biāo)記分析發(fā)現(xiàn)，MuSC是由兩個不同群體構(gòu)成的一個異質(zhì)細(xì)胞群[7]：其中一種構(gòu)成肌源性MuSC，具有肌源性分化潛能；另一群體是未分化的群體，保持了衛(wèi)星干細(xì)胞的輪廓。最近一項研究通過親脂性熒光染料將MuSC分為分裂增殖較快的細(xì)胞群和分裂增殖較慢的細(xì)胞群[8]。該研究表明，快分裂增殖的細(xì)胞一般都會發(fā)生肌源性分化；慢分裂細(xì)胞具有高的自我更新能力和類干細(xì)胞潛能，能夠產(chǎn)生肌源性的子代干細(xì)胞，并能在體外產(chǎn)生連續(xù)的肌肉再生。此外，相關(guān)研究表明，骨間充質(zhì)干細(xì)胞[9]、邊緣群細(xì)胞[10]、周皮細(xì)胞及CD133陽性表達(dá)細(xì)胞等[11]都能在肌肉再生過程中進(jìn)入衛(wèi)星細(xì)胞基質(zhì)并和肌細(xì)胞融合形成肌纖維，促進(jìn)肌管生成。此外，它們也可以分化成Pax7陰性表達(dá)細(xì)胞，表明非衛(wèi)星細(xì)胞也可以形成肌肉衛(wèi)星細(xì)胞，這種現(xiàn)象也解釋了MuSC異質(zhì)性的特征。

2.3衛(wèi)星細(xì)胞不對稱分裂及自我更新的分子機(jī)制

MuSC有絲分裂包含對稱分裂和不對稱分裂兩種分裂方式，MuSC在產(chǎn)后肌肉生長發(fā)育和受損肌肉的修復(fù)中的作用主要通過不對稱分裂得以實現(xiàn)。當(dāng)前研究指出，MuSC不對稱分裂與Numb(Notch信號通路的拮抗劑)有關(guān)：不對稱分裂的兩個子細(xì)胞中，一個子細(xì)胞含有大量的Numb，而另一個子細(xì)胞中含量很少或幾乎沒有。Numb選擇性表達(dá)的細(xì)胞具有自我更新潛能[12]。此外，研究者通過脈沖追蹤標(biāo)記細(xì)胞發(fā)現(xiàn)[13]，MuSC不對稱分裂過程中模板染色體分離后形成類干細(xì)胞的子細(xì)胞，而新合成的染色體被分化的子細(xì)胞繼承，說明了干細(xì)胞在有絲分裂過程中連續(xù)進(jìn)行不對稱分裂以防止DNA復(fù)制過程中基因突變的事實。MuSC進(jìn)行對稱分裂和不對稱分裂產(chǎn)生肌肉干細(xì)胞并補(bǔ)充衛(wèi)星細(xì)胞池，保證肌肉生長和再生。當(dāng)前關(guān)于衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的分子生物學(xué)機(jī)制及其分離方式的影響因素等是當(dāng)前骨骼肌研究的重點，研究人員試圖進(jìn)一步闡述MuSC對稱分裂和不對稱分裂的調(diào)控機(jī)制。

MuSC的分化對于肌纖維再生具有重要作用，同時，MuSC的自我更新對于補(bǔ)充和維持衛(wèi)星細(xì)胞池也至關(guān)重要，MuSC自我更新和分化形成肌纖維之間的平衡有利于維持體內(nèi)肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)。MuSC自我更新能力缺陷往往導(dǎo)致其數(shù)目下降，影響肌肉再生和修復(fù)，大多數(shù)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生的子細(xì)胞進(jìn)行肌源性分化而小部分細(xì)胞產(chǎn)生具有自我更新潛能的子細(xì)胞；對稱分裂的細(xì)胞產(chǎn)生兩個相同功能的子細(xì)胞，兩種不同的細(xì)胞分裂方式協(xié)同調(diào)控MuSC的自我更新。研究人員通過MuSC兩種分裂方式研究MuSC自我更新機(jī)制，認(rèn)為這一過程受基因、衛(wèi)星細(xì)胞龕以及微環(huán)境等影響[14]。

2.4衛(wèi)星細(xì)胞的信號通路

MuSC生存的微環(huán)境影響并決定了其生長狀態(tài)和分化方向，在正常生長狀況下，MuSC以靜止?fàn)顟B(tài)存在，在損傷或負(fù)荷作用下被激活引起MuSC增殖分化和自我更新，細(xì)胞生長微環(huán)境包括細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間、自分泌、旁分泌等多個因子調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖分化和自我更新[15]。

2.4.1Wnt信號通路

Wnt信號通路在胚胎肌節(jié)產(chǎn)生到產(chǎn)后MuSC的肌源性分化等多個發(fā)育過程中都扮演重要角色[16]，此外，Wnt信號通路在肌肉干細(xì)胞肌源性的調(diào)控上也有重要作用。Frizzled (Fzd) 家族的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合激活Wnt信號通路，激活的通路發(fā)展為兩個途徑，典型的Wnt/β-catenin信號通路和非典型的Wnt/β-catenin信號通路。研究認(rèn)為，典型通路在肌肉再生過程中誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞增殖，而非典型通路在肌節(jié)發(fā)育過程中誘導(dǎo)肌細(xì)胞生長[17]。

2.4.2Notch信號通路

Notch信號通路在細(xì)胞間交互作用、組織發(fā)育和再生過程中發(fā)揮重要作用。該信號通路的激活是通過HES蛋白的上調(diào)(MyoD抑制劑)抑制MyoD的活性防止肌纖維的分化并促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞再生。相反，Numb(Notch信號通路的抑制劑)能夠抑制Notch信號通路，導(dǎo)致從成肌細(xì)胞增殖到分化的肌生成增加。最近研究表明Numb的缺失能夠?qū)е翸uSC增殖缺陷[18]，MuSC激活過程中Numb的表達(dá)是不對稱的分布在MuSC的兩個子細(xì)胞中， Notch和Numb的動態(tài)平衡調(diào)控MuSC增殖、分化和自我更新過程[12]。在成年肌肉的再生中，Notch的破壞極大程度上損害了肌肉再生，相反，該信號的激活促進(jìn)了肌肉再生。此外，成年小鼠MuSC中Notch信號不足導(dǎo)致靜止?fàn)顟B(tài)到連續(xù)分化細(xì)胞自發(fā)性激活，導(dǎo)致衛(wèi)星細(xì)胞池消耗和肌肉再生障礙，表明Numb在MuSC激活和增殖中的調(diào)控作用。同時，通過增齡性肌肉衰減綜合征相關(guān)動物實驗研究表明[19-20]，老化肌肉中Notch信號下調(diào)導(dǎo)致MuSC增殖減少、損傷肌肉修復(fù)能力下降，進(jìn)一步論證了該信號通路在MuSC功能性調(diào)控中的作用。

3肌肉衛(wèi)星細(xì)胞功能性老化機(jī)制研究

增齡性肌肉減少綜合征，是由衰老引起骨骼肌量流失、強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合征。隨著年齡的增長，哺乳動物和非哺乳動物骨骼肌量減少，影響機(jī)體動作的穩(wěn)定性和肌肉力量的發(fā)揮，肌肉老化伴隨MuSC數(shù)量減少、增殖潛能下降、肌纖維損傷修復(fù)能力下降，認(rèn)為老化肌肉的再生潛能下降和MuSC功能下降及肌源性干細(xì)胞Pax7池減少有關(guān)[21]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，老化的MuSC從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樗ダ蠣顟B(tài)過程中抑制MuSC的增殖和自我更新，MuSC功能下降進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉減少癥患者損傷肌肉自我修復(fù)的失敗[22]。同時，老化的MuSC能夠表達(dá)Sprouty1 (纖維母細(xì)胞生長因子抑制劑)[23]，進(jìn)一步抑制靜止?fàn)顟B(tài)MuSC的激活及自我更新和修復(fù)。MuSC數(shù)目下降能夠?qū)е录∪馕s，引起肌肉疾病。Verdijk等人[24]研究發(fā)現(xiàn)，老年機(jī)體肌肉體積和重量下降，但其絕對肌肉重量和成年機(jī)體基本一樣，和年輕機(jī)體肌肉內(nèi)MuSC數(shù)目相比，老年機(jī)體肌肉內(nèi)MuSC數(shù)目并沒有明顯下降。但有一點很明確：老化的肌肉中MuSC的功能是下降的，這可能與影響和調(diào)控MuSC激活和分化的系統(tǒng)因素變化有關(guān)。

4運(yùn)動負(fù)荷對衛(wèi)星細(xì)胞功能調(diào)控影響

適宜強(qiáng)度的運(yùn)動負(fù)荷能夠緩解MuSC功能下降[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在相同負(fù)荷下，老年動物體和年輕動物體肌纖維并未出現(xiàn)相同程度的肌肉肥大[26]，這可能和老化機(jī)體MuSC功能性抑制有關(guān)；盡管體育鍛煉并不能使肌肉減少癥得到完全恢復(fù)，但康復(fù)醫(yī)學(xué)已經(jīng)將運(yùn)動手段作為肌少癥等肌肉疾病的輔助治療手段。到目前為止，體育運(yùn)動對老化肌肉中MuSC數(shù)量和功能的影響的相關(guān)研究已經(jīng)在人、小鼠和其他動物模型中展開，但得到的研究結(jié)果不盡一致，如相同負(fù)荷持續(xù)30 d作用于禽類，不同年齡階段的禽類肌肉體積增加程度不同，年輕的禽類肌肉體積增加40 %，而老年禽類增加量為25 %[27]；功能性負(fù)荷連續(xù)14 d作用于小鼠跖肌，年輕成鼠肌肉重量增加25 %而老年小鼠只增加了9 %[26]。運(yùn)動負(fù)荷作用于機(jī)體后對MuSC功能的調(diào)控主要是通過激活各種生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)肌肉蛋白合成增加；也有研究認(rèn)為，MuSC的激活是運(yùn)動負(fù)荷作用于機(jī)體導(dǎo)致肌肉對運(yùn)動性負(fù)荷的適應(yīng)性調(diào)控機(jī)制[28]，人類特有細(xì)胞因子如IGF-1、IL-6、STAT3等在運(yùn)動導(dǎo)致肌肉拉傷后增殖的MuSC中大量出現(xiàn)[29]，同時適宜強(qiáng)度的有氧運(yùn)動可以增加MuSC 的Wnt信號并激活典型的Wnt/β-catenin信號通路增加Myf5和MyoD的表達(dá)，但對老化肌肉Wnt信號通路的激活作用明顯較弱[30]；而急性抗阻訓(xùn)練能夠推遲老年男性MuSC的激活，但不能消除對MuSC的激活作用[23]，表明適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動負(fù)荷通過刺激機(jī)體產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，此類細(xì)胞因子激活MuSC的增殖，使損傷的肌肉組織得到修復(fù)。肌肉去神經(jīng)支配導(dǎo)致脊髓型肌萎縮肌肉中，MuSC快速增殖以增加核的數(shù)目提高轉(zhuǎn)錄信息來調(diào)控得到肌肉，但即使有MuSC快速增殖，去神經(jīng)的肌肉卻變得更小[31]，說明MuSC的增殖對受損肌肉的修復(fù)至關(guān)重要，但增殖的MuSC分化不充分時不能使肌肉重量增加，不能參與肌肉修復(fù)過程。因此，有效提高M(jìn)uSC修復(fù)受損肌肉應(yīng)同時評估衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化以及和它們的子細(xì)胞之間的相互影響。

5結(jié)論和展望

對MuSC的研究已經(jīng)有半個世紀(jì)的歷史，現(xiàn)普遍認(rèn)為MuSC因其具有干細(xì)胞特性，不僅對于產(chǎn)后肌肉生長發(fā)育和再生具有重要作用，而且能夠作為組織工程種子細(xì)胞修復(fù)受損肌肉或癱瘓肌肉，以恢復(fù)肌肉的功能，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前MuSC的研究主要側(cè)重在其體外分離培養(yǎng)及其生物學(xué)特性的研究上。同時由于MuSC體外培養(yǎng)成活率低、肌源性分化不充分、體外分離培養(yǎng)純度低、免疫排斥反應(yīng)等原因，MuSC移植治療肌肉疾病距臨床應(yīng)用還有一段距離。研究者應(yīng)繼續(xù)探索MuSC體外分離純化的實驗方法，在體外培養(yǎng)體系中建立衛(wèi)星細(xì)胞池以維持其連續(xù)不斷的自我更新，進(jìn)一步研究MuSC和非衛(wèi)星細(xì)胞對肌肉再生的作用機(jī)制，為以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞移植療法治療肌肉疾病提供理論和實驗基礎(chǔ)。

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[責(zé)任編輯江國平]

The Research Progresses on Skeletal Muscle Satellite Cells and itsRepair Mechanism of Injured Muscle

YANG Jin-juan1,LIU Ying-jie1,LIN Jia-shi1,GUAN Wei-jun2,BAI Chun-yu2,JIN Bing-zhan1

(1.College of Physical Education,Jimei University，Xiamen 361021,China;2.Department of Animal Genetic Resources(AnGR),Institute of Animal Science,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China)

Abstract:In order to explore the role of muscle satellite cells in muscle injuries in sports,this review mainly explained the knowledge of heterogeneity,asymmetric division and signaling pathway of satellite cells,discussed its self-renewal mechanism and regulation process,the effects of sports exercise on growth,proliferation and differentiation of satellite cells were explored.On this basis,satellite cell transplantation therapy based on stem cell technology was prospected to enhance the repairmen of muscle injuries.

Key words:muscle satellite cells;muscle injure;repair mechanism;sports

收稿日期：2015-10-19

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(31472099)

第一作者簡介：楊金娟(1993—)，女，甘肅寧縣人，在讀碩士。研究方向：運(yùn)動人體科學(xué)。通信作者：劉英杰(1957—)，男，黑龍江佳木斯人，教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：體育保健。

中圖分類號：G804.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-7413(2016)03-0061-05