孤立性肺結(jié)節(jié)診斷和處理策略研究進(jìn)展

郭洪生，楊德宏，李媛媛，吳塵軒

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孤立性肺結(jié)節(jié)診斷和處理策略研究進(jìn)展

郭洪生，楊德宏，李媛媛，吳塵軒

隨著胸部CT的廣泛應(yīng)用，孤立性肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯提高。因此，臨床中迫切需要更精確的診斷方法鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，目前臨床應(yīng)用的不同診斷方法均具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。本文主要根據(jù)Fleischner學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)及美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)癌癥篩查指南對(duì)孤立性肺結(jié)節(jié)診斷和處理策略及存在的問題進(jìn)行綜述。

硬幣病變；肺；診斷，鑒別；綜合療法；綜述；孤立性肺結(jié)節(jié)

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）是指肺實(shí)質(zhì)內(nèi)有單發(fā)、孤立、類圓形、最大直徑＜3 cm的結(jié)節(jié)，不伴有肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液等其他病變［1］。隨著低劑量螺旋CT篩查的普及，SPN的檢出率明顯提高。多項(xiàng)肺癌篩查項(xiàng)目顯示，診治過程中應(yīng)用低劑量螺旋CT掃描可使肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%，肺癌陽性預(yù)測(cè)率為5%，多數(shù)肺結(jié)節(jié)最后診斷為良性，但仍有部分肺結(jié)節(jié)很難定性［2-3］。結(jié)節(jié)性質(zhì)的不確定性不僅增加了反復(fù)檢查的醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也增加了患者的心理負(fù)擔(dān)。目前，針對(duì)肺結(jié)節(jié)的處理有很多重要的可參考標(biāo)準(zhǔn)，但各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)。本文通過結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)及Fleischner學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）、美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN，2015v1版本）肺癌篩查指南對(duì)SPN的診斷和處理策略進(jìn)行綜述。

1 SPN的診斷方法

1.1無創(chuàng)診斷方法目前，CT掃描診斷肺結(jié)節(jié)已經(jīng)逐漸代替胸部X線片檢查，成為主要的檢查手段，而高分辨率CT （HRCT）能清晰地顯示結(jié)節(jié)的大小和形態(tài)學(xué)特征，是檢測(cè)和診斷肺結(jié)節(jié)的首選方法。多項(xiàng)研究表明，低劑量螺旋CT較X線片診斷肺結(jié)節(jié)具有更高的敏感性和特異性［4-5］。結(jié)節(jié)的直徑大小是CT評(píng)價(jià)SPN性質(zhì)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，直徑 5 mm的結(jié)節(jié)惡性率為0.4%，直徑5～10 mm的結(jié)節(jié)惡性率為1.3%，直徑＞10 mm的結(jié)節(jié)惡性率達(dá)15.3%［6］。此外，結(jié)節(jié)密度是CT評(píng)價(jià)SPN性質(zhì)的另一項(xiàng)重要指標(biāo)。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌NCCN 2015 v1版指南，將肺結(jié)節(jié)分為實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)及純磨玻璃結(jié)節(jié)［7］。研究認(rèn)為，含有磨玻璃成分的部分實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率較實(shí)性結(jié)節(jié)更高［8］。

另有研究顯示，PET/CT能從分子水平反映肺結(jié)節(jié)的代謝改變，大大提高了肺結(jié)節(jié)良、惡性診斷的敏感性和特異性［9］。Dabrowska等［10］對(duì)SPN直徑＞8 mm者進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)分析顯示，與增強(qiáng)CT相比，PET/CT具有更高的特異性，但敏感性和陰性預(yù)測(cè)值較低。肺部的呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)直接影響PET/CT對(duì)于SPN診斷的準(zhǔn)確性。Challahan等［11］研究顯示，與傳統(tǒng)PET/ CT相比，4D-PET/CT對(duì)肺結(jié)節(jié)診斷的敏感性和特異性提高有限，診斷準(zhǔn)確性分別為65%和70%。雙時(shí)相PET/CT在診斷SPN中也具有較高的敏感性和特異性，是目前研究比較多的一項(xiàng)技術(shù)［12］；但由于雙時(shí)相顯像的時(shí)間和閾值界定存在一定的分歧，廣泛應(yīng)用尚受到限制［13］。

另有研究認(rèn)為，MRI并不常規(guī)應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的篩查和診斷，但其對(duì)軟組織有很高的分辨率、多參數(shù)成像、無放射線損傷等優(yōu)點(diǎn)，可作為CT診斷SPN重要的補(bǔ)充手段［14］。Sommer等［15］研究發(fā)現(xiàn)，MRI診斷肺結(jié)節(jié)的敏感性低于低劑量螺旋CT，但特異性高于低劑量螺旋CT。在無法通過CT準(zhǔn)確判斷肺結(jié)節(jié)良、惡性時(shí)，可通過MRI的補(bǔ)充，提高肺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確率。Sommer等［16］關(guān)于MRI對(duì)肺結(jié)節(jié)平均直徑為15 mm的高危人群診斷研究結(jié)果顯示，MRI診斷惡性結(jié)節(jié)的敏感性高于良性結(jié)節(jié)（78%vs. 36%，P=0.007），證實(shí)了MRI診斷惡性結(jié)節(jié)具有可行性。

1.2有創(chuàng)診斷方法無創(chuàng)檢查后如果考慮肺結(jié)節(jié)可能為惡性，可以采取創(chuàng)傷性檢查進(jìn)一步明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。目前，有創(chuàng)診斷方式主要有支氣管鏡活檢、經(jīng)胸壁針吸活檢、胸腔鏡下切除活檢及開胸探查等。支氣管鏡活檢是獲得肺部病變活組織檢查的安全有效的微創(chuàng)檢查方法，但對(duì)于遠(yuǎn)端支氣管及氣管外病變的SPN診斷準(zhǔn)確率低。研究顯示，傳統(tǒng)支氣管鏡用于檢測(cè)惡性SPN的敏感性為5%～76%（平均為31%）［17］。隨著支氣管內(nèi)超聲檢查（endobronchial ultrasound，EBUS）技術(shù)的發(fā)展，氣管鏡在SPN診斷中的作用也逐漸提高。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將EBUS-TBLB（transbronchial lung biopsy）與傳統(tǒng)的支氣管鏡活檢進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示對(duì)于直徑 2 cm的結(jié)節(jié)，兩者診斷的敏感性分別為71%和23%，但該方法對(duì)外周性病變的診斷敏感性相對(duì)較差［18］。在EBUS技術(shù)上改進(jìn)的氣管超聲導(dǎo)向鞘（endobronchial uhrasonography with a guide sheath，EBUS-GS）技術(shù)能提高對(duì)肺外周型病變的診斷敏感性。Chavez等［19］研究發(fā)現(xiàn)，EBUS-GS診斷肺外周結(jié)節(jié)準(zhǔn)確性為55%，影響診斷準(zhǔn)確性的主要因素包括CT掃描下結(jié)節(jié)的特點(diǎn)（實(shí)性結(jié)節(jié)或磨玻璃結(jié)節(jié)）、結(jié)節(jié)位于肺的位置（上葉、中葉或下葉）及GS大小。另有研究顯示，與不帶鞘的支氣管內(nèi)超聲檢查EBUS相比，EBUS-GS可將診斷的敏感性提高15.3%［20］；并且EBUS-GS具有較高的安全性［21］。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）是近幾年來一項(xiàng)新發(fā)展的技術(shù)，與傳統(tǒng)氣管鏡比較，ENB檢查可以縮短檢查時(shí)間，提高病變定位和活檢的診斷率［22］。Gex等［23］薈萃分析結(jié)果顯示，ENB診斷SPN的敏感性為64.9%，準(zhǔn)確率為73.9%。

目前，對(duì)于肺外周的SPN診斷主要應(yīng)用經(jīng)胸壁在CT引導(dǎo)下針吸活檢，診斷的準(zhǔn)確性為86%，但由于氣胸發(fā)生率高（3.1%～41.7%），部分病灶難以到達(dá)，這種方法可能導(dǎo)致潛在腫瘤的胸膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［24］。

目前，手術(shù)診斷是診斷惡性結(jié)節(jié)的金標(biāo)準(zhǔn)，只有影像學(xué)中高度懷疑為SPN時(shí)才建議進(jìn)行手術(shù)診斷。手術(shù)診斷方式主要有電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）、開胸術(shù)及縱隔鏡檢查。其中，VATS因其創(chuàng)傷性小、術(shù)后并發(fā)癥少等特點(diǎn)為目前診斷肺結(jié)節(jié)的優(yōu)選方式［25］。

2 Fleischner、ACCP及NCCN指南篩查人群的選擇

美國(guó)國(guó)家篩查試驗(yàn)（NLST）、國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（I-ELCAP）及NELSON等學(xué)會(huì)公布的肺癌篩查指南顯示，高危人群一般年齡55～74歲，每年吸煙至少30包，正在吸煙或戒煙不超過15年。不同指南一致推薦，對(duì)于戒煙超過15年且無其他危險(xiǎn)因素人群，不建議進(jìn)行常規(guī)篩查；每年吸煙大于30包，年齡55歲以上及具有腫瘤家族史的人群應(yīng)盡早篩查，可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌病變。

3 SPN的處理策略

結(jié)合相關(guān)臨床研究經(jīng)驗(yàn)，筆者對(duì)Fleischner、ACCP及NCCN 2015 v1篩查指南的處理原則進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，如下。

3.1 Fleischner處理原則

3.1.1實(shí)性肺結(jié)節(jié)處理原則實(shí)性結(jié)節(jié)直徑 4 mm的低風(fēng)險(xiǎn)人群，無須進(jìn)行隨訪；首次診斷為高風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)于第12個(gè)月進(jìn)行隨訪，若檢查結(jié)果顯示結(jié)節(jié)穩(wěn)定，則不需要再進(jìn)行隨診；實(shí)性結(jié)節(jié)直徑＞4～6 mm的低風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)在第12個(gè)月進(jìn)行隨訪；一般高風(fēng)險(xiǎn)人群則應(yīng)在第6～12個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，如果隨訪顯示結(jié)節(jié)穩(wěn)定，可于第18～24個(gè)月時(shí)再次復(fù)查。對(duì)于＞6～8 mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，低風(fēng)險(xiǎn)人群6～12個(gè)月隨診1次，如果無變化可18～24個(gè)隨診1次；高危人群3～6個(gè)月隨診1次，如果無變化18～24個(gè)月隨診1次。結(jié)節(jié)直徑＞8 mm，無論有無風(fēng)險(xiǎn)因素均應(yīng)于第3、9、及24個(gè)月時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)CT、PET/CT或穿刺檢查［26-27］。此外需要注意的是：（1）對(duì)于既往具有腫瘤病史的患者隨訪時(shí)間應(yīng)該縮短。（2）35歲以下、肺癌發(fā)生率＜1%且對(duì)放射線敏感者應(yīng)用CT檢查時(shí)應(yīng)慎重。（3）考慮為炎癥性病變時(shí)，抗炎治療后應(yīng)縮短相應(yīng)的隨訪時(shí)間。（4）小病灶內(nèi)鈣化多提示良性病變。（5）結(jié)節(jié)＞8 mm者病灶為惡性的可能性為10%～20%。

3.1.2非實(shí)性肺結(jié)節(jié)處理原則純磨玻璃密度結(jié)節(jié)直徑 5 mm者，不需要隨訪；推薦理由為，此類結(jié)節(jié)多為不典型腺瘤樣增生，結(jié)節(jié)大小穩(wěn)定，幾年內(nèi)通常無變化［28］。此外現(xiàn)有的檢查手段對(duì) 5 mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)診斷困難［29］。純磨玻璃結(jié)節(jié)直徑＞5 mm者建議3個(gè)月復(fù)查CT，如果結(jié)節(jié)沒有變化，每年復(fù)查1次CT，至少持續(xù)3年。對(duì)于非實(shí)性結(jié)節(jié)者，如果實(shí)性成分＞5 mm，建議3個(gè)月復(fù)查CT，結(jié)節(jié)無變化時(shí)，進(jìn)行活檢或手術(shù)切除；如果實(shí)性成分 5 mm，建議3個(gè)月復(fù)查CT，結(jié)節(jié)未發(fā)生變化，每年復(fù)查1次CT，至少持續(xù)3年。對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)＞10 mm者應(yīng)考慮PET/CT檢查［26-27］。首次復(fù)查推薦為3個(gè)月的主要原因?yàn)椋海?）純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)均可能在短期隨訪后消失。（2）短期隨訪還能確保早期發(fā)現(xiàn)迅速增大的結(jié)節(jié)，并在早期進(jìn)行相應(yīng)的處理［26-27］。

3.2 ACCP處理原則

3.2.1實(shí)性肺結(jié)節(jié)處理原則對(duì)于直徑＞8 mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，首先需要通過臨床檢查或結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性概率的評(píng)估。目前常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要為Mayo Clinic模型，該模型主要通過對(duì)年齡、吸煙史、胸外腫瘤史、結(jié)節(jié)直徑、毛刺征及結(jié)節(jié)位置進(jìn)行評(píng)估［30］。根據(jù)評(píng)估，惡性概率為低度（＜5%）結(jié)節(jié)建議行低劑量螺旋CT（Low dose spiral CT，LDCT）隨訪，具體時(shí)間為3～6、9～12、18～24個(gè)月；惡性概率為低中度（5%～65%）結(jié)節(jié)，且具有高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)行LDCT隨訪或非手術(shù)活檢，LDCT篩查的時(shí)間與低度結(jié)節(jié)隨訪一致；對(duì)于惡性概率為低中度（5%～65%）的結(jié)節(jié)，如手術(shù)耐受良好可進(jìn)行PET評(píng)估，評(píng)估后根據(jù)攝取情況選擇LDCT隨訪、非手術(shù)活檢或手術(shù)；高度惡性概率（＞65%）肺結(jié)節(jié)行PET/CT掃描評(píng)估是否有轉(zhuǎn)移，如無轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)治療、立體定向放療或射頻消融。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者可行放療或化療。對(duì)于＜8 mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，處理原則與Fleischner學(xué)會(huì)制定的實(shí)性小結(jié)節(jié)指南一致［27］。

3.2.2非實(shí)性肺結(jié)節(jié)處理原則（1）純磨玻璃肺結(jié)節(jié)。直徑 5 mm者通常不需要隨訪；直徑＞5～10 mm者，每年復(fù)查1次CT，共3年；直徑＞10 mm者，首次CT檢查后3個(gè)月復(fù)查，若病灶持續(xù)存在，建議行非手術(shù)活檢或外科手術(shù)治療。（2）部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)。直徑 8 mm者應(yīng)于首次檢查后3、12、24個(gè)月行CT掃描并嚴(yán)格定期隨訪，此后3年每年復(fù)查1次CT，在隨訪過程中一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)性部分增大，應(yīng)立即行非手術(shù)活檢或外科手術(shù)治療；直徑＞8 mm者需在首次檢查后3個(gè)月復(fù)查CT，若病灶持續(xù)存在則應(yīng)行PET掃描、非手術(shù)活檢、外科手術(shù)等積極處理。對(duì)于直徑＞15 mm的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，無需復(fù)查CT，應(yīng)該直接積極處理［25］。

3.3肺癌NCCN 2015 v1篩查指南處理原則

3.3.1實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)處理原則結(jié)節(jié)直徑＜6 mm者建議每年行LDCT檢查，持續(xù)2年。結(jié)節(jié)直徑為6～8 mm者，3、6、12個(gè)月后復(fù)查L(zhǎng)DCT，持續(xù)2年。結(jié)節(jié)直徑＞8 mm者應(yīng)考慮PET/CT檢查，如低度懷疑肺癌，則進(jìn)行隨訪，隨訪原則與結(jié)節(jié)直徑6～8 mm一致；高度懷疑肺癌者則考慮活檢或手術(shù)切除。以上所有情況如在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增長(zhǎng)，均建議手術(shù)切除［31］。

3.3.2非實(shí)性結(jié)節(jié)處理原則結(jié)節(jié)直徑＜5 mm者建議12個(gè)月后復(fù)查CT，結(jié)節(jié)大小若無變化，每年行LDCT檢查，持續(xù)2年。直徑5～10 mm者6個(gè)月后復(fù)查CT，若無變化，每年行LDCT檢查，持續(xù)2年。直徑＞10 mm者3～6個(gè)月后復(fù)查L(zhǎng)DCT，如穩(wěn)定，可以6～12個(gè)月后復(fù)查L(zhǎng)DCT，可行活檢或手術(shù)切除。以上所有情況在隨訪過程中如果發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大或者非實(shí)性結(jié)節(jié)向?qū)嵭越Y(jié)節(jié)轉(zhuǎn)變，除直徑＜5 mm者可以考慮3～6個(gè)月行動(dòng)態(tài)復(fù)查L(zhǎng)DCT外，其他均應(yīng)手術(shù)切除［31］。

4 Fleischner、ACCP及NCCN指南間的異同點(diǎn)

3個(gè)協(xié)會(huì)制定的指南主要參考了NLST試驗(yàn)結(jié)果，并且數(shù)據(jù)主要來自于I-ELCAP和NELSON試驗(yàn)。盡管不同協(xié)會(huì)針對(duì)需要應(yīng)用LDCT篩查的目標(biāo)人群非常相似，但對(duì)于陽性結(jié)果的隨訪要求卻又有不同。對(duì)于＞5 mm的孤立性純磨玻璃肺結(jié)節(jié)，F(xiàn)leischner指南認(rèn)為，應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)后3個(gè)月進(jìn)行隨訪，以明確其是否持續(xù)存在，之后每年復(fù)查1次CT，至少持續(xù)3年。ACCP指南對(duì)此類患者的建議為3個(gè)月內(nèi)無需隨訪，每年復(fù)查CT，持續(xù)3年。NCCN指南建議首次發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后進(jìn)行隨訪，之后每年CT復(fù)查，持續(xù)2年。Fleischner、ACCP及NCCN指南對(duì)于較大的部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)的CT隨訪建議基本相似，但對(duì)于篩查風(fēng)險(xiǎn)問題，各個(gè)協(xié)會(huì)仍存在爭(zhēng)議。

綜上所述，不同指南為臨床醫(yī)生對(duì)于SPN的處理提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但由于不同指南參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不同很難達(dá)成一致。期待未來有更高級(jí)別的臨床證據(jù)來細(xì)化和改進(jìn)這些指南，使SPN的診斷及處理更加具有針對(duì)性和可操作性。

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（2015-09-21收稿2015-12-15修回）

（本文編輯陸榮展）

Research advances in diagnosis and treatment strategy of solitary pulmonary nodule

GUO Hongsheng，YANG Dehong，LI Yuanyuan，WU Chenxuan
Department of Medical Oncology，Tianjin Third Central Hospital，Tianjin 300170，China Corresponding Author E-mail：chenxuanw@aliyun.com

The detection rate of solitary pulmonary nodule（SPN）is significantly increased with the widespread application of chest computed tomography（CT）scans. Therefore，there is rising demand and expectation for more accurate diagnostic tests to characterize SPN. The different diagnostic methods currently used in clinical practice have their advantages and disadvantages. This article reviews the literature pertaining to SNP diagnosis and treatment strategy and above mentioned concerns according to Fleischner society，American College of Chest Physicians（ACCP）and National Comprehensive Cancer Network（NCCN）screeningguideline.

coin lesion；pulmonary；diagnosis，differential；combined modality therapy；review；solitary pulmonary nodule

R655. 3，R734.2

A

10.11958/20150157

天津市第三中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（郵編300170）

郭洪生（1979），男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌基礎(chǔ)及臨床研究

E-mail：chenxuanw@aliyun.com