神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)損傷中的作用及其中藥調(diào)節(jié)*

賈曉旭，朱金墻，王 碩

（1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯 017000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)損傷中的作用及其中藥調(diào)節(jié)*

賈曉旭1，朱金墻2，王 碩2

（1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯 017000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠從多方面對(duì)抗神經(jīng)損傷并促進(jìn)損傷后神經(jīng)元的修復(fù)，以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子為切入點(diǎn)，治療神經(jīng)元損傷疾病具有廣闊的前景。但其存在半衰期短，不能透過血腦屏障等問題。近年來(lái)，中藥通過對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)控在促進(jìn)中樞神經(jīng)再生的研究方面取得了一定進(jìn)展。通過對(duì)國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)損傷中的研究結(jié)果及中藥或其有效成分及中藥復(fù)方對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)作一綜述，為深入研究開發(fā)治療神經(jīng)性疾病的藥物提供參考。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；中藥；神經(jīng)損傷

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2016.05.18

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTFs）是一類對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、存活和凋亡起重要作用的蛋白質(zhì)，主要分為以下幾類。1）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NT）家族，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（NT-3）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5（NT-4/5）等。2）膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）。3）睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）。這些蛋白質(zhì)已經(jīng)成為治療神經(jīng)損傷等疾病的潛在藥物標(biāo)靶。

神經(jīng)性疾病是長(zhǎng)期困擾人類的常見病，一直缺乏有效的治療手段，其主要原因是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)再生的規(guī)律缺乏了解，如老年性癡呆（AD）、帕金森病（PD）及肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等。文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)其干預(yù)治療取得了顯著成績(jī)［1-2］。由此可見，關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育正常生理功能的維持及神經(jīng)性疾病的治療無(wú)論從基礎(chǔ)研究還是臨床研究的角度都具有重要的治療價(jià)值。但NTFs存在半衰期短，不能透過血腦屏障等問題。而中藥的多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)作用，以及具有的毒副作用小的優(yōu)勢(shì)，已被廣泛用于神經(jīng)保護(hù)藥物的研究與開發(fā)。已有研究表明，很多單味中藥、組分或復(fù)方都具有調(diào)控神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的作用。因此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)損傷中的研究結(jié)果及中藥或其有效成分及中藥復(fù)方對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)作一綜述，為深入研究開發(fā)治療神經(jīng)性疾病的藥物提供參考。

1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)損傷的作用

1.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族

1.1.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 NGF是1953年由Levi-Montalcini從小鼠肉瘤細(xì)胞內(nèi)分離出的第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。NGF及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在生理情況下具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育和成熟，在病理狀態(tài)下又有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠保護(hù)神經(jīng)元避免損傷，提高存活率，此外還可促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生和功能恢復(fù)［3］。另有研究證實(shí)，局部連續(xù)給藥具有明顯的促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)與再生作用［4-5］?？梢?，它對(duì)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。

1.1.2 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）是1982年Barde等［6］從豬腦脊液中發(fā)現(xiàn)的一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的堿性蛋白質(zhì)。BDNF及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，但主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中海馬和皮質(zhì)的含量最高。它通過與TrkB的結(jié)合而發(fā)揮作用，對(duì)神經(jīng)元的生存、分化、生長(zhǎng)和神經(jīng)元正常的生理功能具有維持和促進(jìn)作用，而且還有增加突觸可塑性及神經(jīng)再生等作用［7-9］。研究顯示BDNF對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如脊髓損傷和帕金森綜合征具有潛在的治療作用［10-11］。

1.1.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（NT-3）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4、5（NT-4/5）相繼于1990、1991年發(fā)現(xiàn)，主要分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，兩者具有相似的生物學(xué)活性，具有維持神經(jīng)元的存活、促進(jìn)其分化與增殖、誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)以及促進(jìn)損傷神經(jīng)元修復(fù)的功能［12-13］。在治療脊髓損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、老年癡呆癥等神經(jīng)性疾病中起重要作用［14-16］。

1.2 其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

1.2.1 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 GDNF于1993年由Lin等［17］從大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系B49的培養(yǎng)液中純化并命名的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。GDNF具有促進(jìn)多種中樞神經(jīng)元的存活的作用，如多巴胺神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，特別對(duì)膽堿能神經(jīng)元和多巴胺神經(jīng)元有特異性作用，另外對(duì)軸突生長(zhǎng)亦有誘導(dǎo)作用。因此，在一些神經(jīng)退行性疾病如帕金森病治療上具有廣闊前景［18-20］。在腦缺血性損傷后，GDNF不僅能發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，還能促進(jìn)受損神經(jīng)元再生［21］。此外，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、神經(jīng)性疼痛和感覺纖維亦有促進(jìn)存活、再生作用［22］，可以看出其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)過程中起一定作用。

1.2.2 睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 CNTF因最初從雞的睫狀神經(jīng)節(jié)中提取出來(lái)，可維持副交感神經(jīng)節(jié)活性而得名，為非靶源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)中樞和周圍神經(jīng)元都具有促進(jìn)細(xì)存活、分化和損傷修復(fù)中的作用，包括對(duì)感覺神經(jīng)元，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，海馬膽堿能神經(jīng)元，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元［23］?，F(xiàn)已廣泛證明CNTF對(duì)損傷后的視神經(jīng)和脊髓具有顯著的保護(hù)作用［24-25］，在視神經(jīng)損傷的糖尿病大鼠，CNTF可減緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)死亡，提高受損坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)能力，促進(jìn)受損感覺神經(jīng)再生，可見，CNTF對(duì)糖尿病引起的外周神經(jīng)病變有潛在治療作用［26］。

2 中藥對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子影響

2.1 單味中藥及有效成分研究

2.1.1 丹參 丹參乙酸鎂能增加缺血半暗帶NGF、BDNF的表達(dá)［27］，丹酚酸A、B能提高腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中NGF和BDNF蛋白的含量，對(duì)腦缺血-再灌注損傷有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)的再生［28-29］。

2.1.2 黃芪 黃芪總苷可上調(diào)局灶性腦缺血組織BDNF的表達(dá)，提高神經(jīng)元的抗損傷能力［30］；黃芪甲苷可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，使其分泌NGF，促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）增殖、分化［31］；黃芪和紅花注射液合用能夠上調(diào)腦缺血再灌注大鼠BDNF表達(dá)［32］。

2.1.3 人參 人參能夠拮抗高皮質(zhì)激素血癥致海馬組織內(nèi)BDNF和GDNF表達(dá)的下降，從而減輕了神經(jīng)元的損傷［33］；人參皂苷Rbl可增加缺血性腦組織中GDNF的表達(dá)，從而促進(jìn)腦神經(jīng)組織的修復(fù)［34］。人參皂苷Rg1升高大鼠神經(jīng)干細(xì)胞BDNF蛋白表達(dá)，提示人參皂苷Rg1可促進(jìn)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并對(duì)其有保護(hù)作用［35］。

2.1.4 三七 三七可提高急性局灶性腦缺血大鼠BDNF表達(dá)［36］；三七總皂苷、三七三醇皂苷通過上調(diào)腦缺血大鼠腦內(nèi)NGF、BDNF和其受體TrkA、TrkB的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元重塑，對(duì)缺血性腦組織起保護(hù)作用［37-38］。

2.1.5 川芎 川芎嗪可提高重型腦損傷后腦組織BDNF的表達(dá)，預(yù)防神經(jīng)元損傷［39］；促進(jìn)脊髓NGF、BNDF、NT-4、NT-3的表達(dá)，對(duì)受損的脊髓神經(jīng)元起到修復(fù)作用［40-41］。

2.1.6 遠(yuǎn)志 遠(yuǎn)志能夠提高慢性應(yīng)激抑郁大鼠海馬區(qū)BDNF和TrkB mRNA的表達(dá)，促進(jìn)損傷神經(jīng)元恢復(fù)，發(fā)揮抗抑郁作用［42］。遠(yuǎn)志總皂苷可提高阿爾茨海默病模型大鼠海馬CAl區(qū)BDNF及其受體TrkB表達(dá)，改善其認(rèn)知功能［43］。

2.1.7 淫羊藿 淫羊藿可升高帕金森?。≒D）模型小鼠黑質(zhì)-紋狀體中BDNF含量，保護(hù)神經(jīng)元，從而達(dá)到改善PD臨床癥狀［44］。淫羊藿苷能夠提高線粒體損傷模型大鼠和P8系快速老化小鼠腦內(nèi)NGF、BDNF的表達(dá)，提示其具有良好的治療阿爾茨海默病的應(yīng)用前景［45-46］。

2.1.8 其他 提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)再生的中藥或有效成分還有姜黃素［47］、梓醇［48］等。

2.2 復(fù)方研究

2.2.1 理血?jiǎng)?腦絡(luò)欣通復(fù)方能促進(jìn)BDNF、GDNF蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腦內(nèi)受損神經(jīng)元的存活與修復(fù)［49-50］。清熱化瘀方（牛角、地龍、丹參、赤芍、石菖蒲等）通過上調(diào)腦缺血后BDNF mRNA及蛋白的表達(dá)水平，以減少神經(jīng)元凋亡，使神經(jīng)元避免損傷［51］。補(bǔ)腎活血方（何首烏、川芎、益智仁、人參、丹參等）通過調(diào)節(jié)血管性癡呆模型小鼠腦組織BDNFmRNA的表達(dá)，對(duì)受損的神經(jīng)元起到修復(fù)和保護(hù)作用［52］。醒腦通脈化瘀方（黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎等）提高急性腦梗死患者血清BDNF表達(dá)，改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活能力［53］。

2.2.2 補(bǔ)益劑 安神補(bǔ)腦液（何首烏、淫羊藿、鹿茸等）通過提高海馬BDNF含量，從而改善睡眠剝奪鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［54］。腦力蘇膠囊（人參、枸杞子、熟地黃、三七粉、靈芝等）、四物湯（川芎、熟地黃、白芍、當(dāng)歸）可明顯提高血管性癡呆小鼠顱內(nèi)BDNF的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)再生，從而提高血管性癡呆鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［55］。左歸丸、右歸丸、地黃飲子均可提高腦缺血損傷大鼠腦組織勻漿上清液中NGF、BDNF的表達(dá)，促進(jìn)缺血損傷后的神經(jīng)元修復(fù)和再生［56］。補(bǔ)益肝腎中藥復(fù)方（杜仲、淫羊藿、桑寄生、鹿角膠、何首烏、熟地黃）能夠提高缺血性卒中肝腎不足證模型大鼠NT-3的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)損傷后的修復(fù)［57］。侯氏黑散方（菊花、防風(fēng)、桔梗、川芎、生白術(shù)、紅參等）上調(diào)腦缺血大鼠海馬BDNF、Akt的表達(dá)，減輕缺血性腦損傷［58］。

2.2.3 和解劑 四逆散（柴胡、枳實(shí)、赤芍、炙甘草）和生慧湯（熟地黃、石菖蒲、山茱萸、柏子仁等）的1∶1合方可上調(diào)BDNF蛋白以及相關(guān)通路蛋白的表達(dá)，從而改善學(xué)習(xí)記憶和腦損傷［59］。小柴胡湯（柴胡、黃芩、人參、半夏等）可顯著升高CUMS模型大鼠海馬內(nèi)BDNF、NGF及其受體TrkB和TrkA的表達(dá)，起到抗抑郁作用［60］。

2.2.4 安神劑 解郁安神中藥復(fù)方（柴胡、生龍骨、生牡蠣、酸棗仁等）、酸棗仁湯（酸棗仁、川芎、茯苓、知母、甘草）可上調(diào)抑郁模型大鼠海馬BDNF和TrkB表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元的生存，起抗抑郁作用［61-62］。開心散（人參、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲）能夠增加海馬BDNF表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，改善抑郁癥狀［63］。

2.2.5 其他 提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)再生的中藥復(fù)方還有復(fù)方地黃丸［64］、茸菖膠囊［65-66］等。

3 小結(jié)

綜上所述，NTFs能夠從多方面對(duì)抗神經(jīng)的損傷并促進(jìn)損傷后神經(jīng)元的修復(fù)，因此應(yīng)用NTFs治療神經(jīng)元損傷疾病具有廣闊的前景。但由于NTFs多為大分子肽，難以通過血腦屏障。而研究顯示中藥或中藥復(fù)方具有誘導(dǎo)內(nèi)源性NTFs的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。因此，依據(jù)中藥的毒副作用小、多因素作用、整體調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)，以中藥對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)為切入點(diǎn)研究，將會(huì)成為治療神經(jīng)元損傷的重要途徑之一，亦會(huì)成為研發(fā)神經(jīng)保護(hù)類藥的方向，對(duì)于中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、提高醫(yī)療水平具有至關(guān)重要的意義。

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The role of neurotrophic factors in nerve injury and the regulation by traditional Chinese medicine

JIA Xiao-xu1，ZHU Jin-qiang2，WANG Shuo2
（1.Department of pharmacy，Hospital of TCM of Ordos，Ordos 017000，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Neurotrophic factors can antagonize nerve damage and promote neurons repair after injury.Regarding neurotrophic factors as a starting point to the treat neuronal damage diseases has broad prospects.Therefore，this paper reviewed on domestic and foreign research programs of neurotrophic factors in nerve injury，and some single Chinese herb effective components of traditional Chinese medicine or Chinese herbal compound in neurotrophic factors regulation，in order to provide a reference for further research and development of drugs to treat neurological disorders.

neurotrophic factor；traditional Chinese medicine；nerve injury；review

R749

A

1673－9043（2016）05－0356-05

2016-05-25）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81503279）。

賈曉旭（1984-），女，碩士，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。

王 碩，E-mail:ws110042@126.com。