載荷對椎間盤退變影響的在體動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯窟M(jìn)展

夏冬冬 綜述, 譚 軍 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院脊柱外科,上海 200120)

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載荷對椎間盤退變影響的在體動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯窟M(jìn)展

夏冬冬 綜述, 譚 軍 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院脊柱外科,上海 200120)

載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系是研究椎間盤退變機(jī)制具的關(guān)鍵點(diǎn),而設(shè)計(jì)制造合適的加載裝置在動物體內(nèi)進(jìn)行加載實(shí)驗(yàn)對深入研究和探索載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系十分重要。本文綜述了國內(nèi)外利用活體實(shí)驗(yàn)動物研探索載荷對椎間盤影響的研究,并且評價(jià)了各種在體動物模型的特點(diǎn)和優(yōu)缺點(diǎn),可以為研究載荷與椎間盤退變關(guān)系的研究者在動物模型的選擇上提供一定的參考和幫助。

載荷； 加載裝置； 椎間盤退變； 動物實(shí)驗(yàn)

椎間盤是人類脊柱的重要組成部分,功能是吸收、緩沖和傳遞人體所受的載荷,它的存在使得脊柱可以在一定范圍內(nèi)活動[1]。椎間盤的退變往往會造成功能紊亂甚至功能喪失,還會引起腰椎間盤突出癥、椎間盤源性腰痛和頸椎病等脊柱退行性疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,給家庭和社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究[2]發(fā)現(xiàn)超出生理范圍的軸向壓縮可以明確引起椎間盤的退變,由此提出了以機(jī)械載荷因素為始動因素而致使椎間盤退變的概念,即椎間盤的非生理性負(fù)荷誘導(dǎo)椎間盤結(jié)構(gòu)損害和一系列細(xì)胞介導(dǎo)的不可逆性反應(yīng),而這些變化可進(jìn)一步通過營養(yǎng)代謝通路的薄弱,年齡的增長、修復(fù)機(jī)制的不完善以及遺傳因素等加深椎間盤的退變,由此明確了載荷與椎間盤退變存在著密切的關(guān)系。為了進(jìn)一步明確載荷和椎間盤退變之間的關(guān)系,研究者們陸續(xù)建立各種活體動物模型,這些動物模型因?yàn)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同,各有其各自的特點(diǎn)。本文綜述各種動物模型的特點(diǎn),并且探討不同載荷對椎間盤的影響。

1 動物模型和加載裝置

在體動物實(shí)驗(yàn)是研究椎間盤退變和載荷之間關(guān)系的一個(gè)重要手段,它可以全面地反映出在多種生理因素的存在條件下載荷因素對實(shí)驗(yàn)動物的作用,通過在體實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)往往和人類的更為貼近。然而利用在體動物研究載荷與椎間盤退變的關(guān)系的一大難點(diǎn)便是如何制作一個(gè)既能產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)需要的載荷又能植入實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi),但卻對實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生最小傷害的加載裝置。由于實(shí)驗(yàn)動物的大小和其椎間盤退變周期等因素的限制,目前用于體研究椎間盤退變與載荷在體實(shí)驗(yàn)常用的實(shí)驗(yàn)動物往往是大鼠、小鼠和兔這一類的小型動物。

研究[3-6]均報(bào)道過使用彈簧加載裝置對大鼠尾椎進(jìn)行加壓。Iatridis等[3]對第8～10尾椎持續(xù)加壓56d,壓力相當(dāng)于33%、67%、100%動物自體體質(zhì)量,結(jié)果受壓椎間盤生物力學(xué)特性、椎間盤內(nèi)生物化學(xué)成分改變。MacLean等[7]使用液壓驅(qū)動器對大鼠第8/9尾椎以1MPa的壓力動態(tài)加壓2h,頻率0.2Hz,結(jié)果動態(tài)壓縮致使椎間盤的基因表達(dá)改變。Wuertz等[8]使用氣動加載裝置對大鼠第8/9尾椎動態(tài)加壓,均以1Hz的頻率加壓1MPa,其中持續(xù)56d,每天8h的動態(tài)加載組可以發(fā)現(xiàn)椎間盤有明顯的退變跡象。Ching等[9]進(jìn)行了對大鼠第6/7尾椎穿椎體針加壓產(chǎn)力的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)壓縮使椎間盤蛋白聚糖含量下降,而動態(tài)壓縮則沒有變化。Barbir等[10]對大鼠第8/9尾椎用步進(jìn)電機(jī)進(jìn)行扭轉(zhuǎn),分為動態(tài)扭轉(zhuǎn)組和持續(xù)扭轉(zhuǎn)組,前者又分為±5°、±15°及±30°進(jìn)行1Hz的頻率扭轉(zhuǎn)90min,后者為±30°持續(xù)扭轉(zhuǎn)90min,結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)扭轉(zhuǎn)角度為±30°時(shí)，TNF-α和IL-1β表達(dá)上調(diào)。Kim等[11]用彈簧產(chǎn)力裝置對大鼠第5/6尾椎產(chǎn)生4N的剪切力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)剪切力使相關(guān)節(jié)段椎間盤發(fā)生了明顯的退變。Lotz等[12-13]、Papuga等[14]用懸臂彈簧和橡皮筋產(chǎn)力對小鼠第9/10尾椎持續(xù)壓縮7d,發(fā)現(xiàn)椎間盤的退變情況與加載應(yīng)力的大小和時(shí)間相關(guān)。Walsh等[2]用乳膠球囊充氣產(chǎn)力的方式對小鼠第10/11尾椎進(jìn)行加壓,結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.9MPa、0.1Hz下的載荷對椎間盤沒有影響,而過低加載頻率或過大的載荷越可致使椎間盤退變。Hutton等[15]用彈簧產(chǎn)力的方式對狗的第1/2、3/4腰椎節(jié)段持續(xù)加壓17～27周,壓力為70～250N,結(jié)果發(fā)現(xiàn)壓力越大時(shí)間越長退變效果越明顯。Kroeber等[16-17]、Hee等[18]、Guehring等[19]、熊蠡茗等[20]均使用過彈簧裝置對兔的腰椎進(jìn)行加壓研究,其中Kroeber等[16-17]對兔的第4/5腰椎以2.4MPa壓強(qiáng)持續(xù)加壓28d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兔第4/5腰椎間盤發(fā)生明顯退變。

1.1 大鼠

由于大鼠尾部的椎間體易于安裝各種實(shí)驗(yàn)裝置,所以大鼠是最常被用于在體研究椎間盤退變與載荷之間關(guān)系的實(shí)驗(yàn)動物。Iatridis等[3]通過在大鼠第8、10椎椎體各打入兩根直徑為0.7mm的不銹鋼針,將兩個(gè)金屬環(huán)固定在大鼠的第8、10尾椎椎體上,通過連接兩鋼環(huán)的螺釘上放置彈簧來對該節(jié)段的椎體進(jìn)行壓縮應(yīng)力加載,其稱之為lizarov-type加載裝置。此加載裝置很好地利用了大鼠尾部椎體的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),巧妙地將穿椎體鋼針把金屬環(huán)固定在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)椎體上,從而可以單獨(dú)地控制所需加載的節(jié)段。此外這個(gè)裝置還可以通過調(diào)整過兩個(gè)金屬環(huán)之間的螺釘長度而對相應(yīng)加載節(jié)段形成一定角度的彎曲,在對相應(yīng)節(jié)段進(jìn)行軸向地壓縮的同時(shí)還可以進(jìn)行有一定彎曲角度地壓縮。但是該裝置由于單純依靠彈簧產(chǎn)力,存在一個(gè)加載時(shí)無法隨時(shí)檢測和控制載荷大小缺點(diǎn),而椎間盤的受力則是一個(gè)動態(tài)變化的過程。于是在lizarov-type加載裝置的基礎(chǔ)上,許多研究者在產(chǎn)力方式上對該裝置進(jìn)行了改進(jìn)。MacLean等[7]采用液壓驅(qū)動器作為加載裝置的動力,其可以產(chǎn)生準(zhǔn)確且有一定變化的載荷。但是這種外接液壓驅(qū)動器作為動力的加載裝置本身比較復(fù)雜,并且需要將大鼠麻醉后固定在某個(gè)體位再實(shí)施實(shí)驗(yàn)。Wuertz等[8]所設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)裝置則克服了這些問題,其利用氣動加載裝置產(chǎn)力,該裝置只需要在加載裝置外接一根導(dǎo)線即可對加載裝置提供加載的可控動力。使用該裝置在實(shí)驗(yàn)過程中不需要將實(shí)驗(yàn)動物麻醉固定便可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要對實(shí)驗(yàn)節(jié)段的椎間盤產(chǎn)生可控的壓縮加載。

以上在以大鼠作為實(shí)驗(yàn)動物的椎間盤加載裝置幾乎都只提供壓縮加載,而Barbir等[10]設(shè)計(jì)的加載裝置則把重點(diǎn)放在了扭轉(zhuǎn)加載對椎間盤退變的作用上。其設(shè)計(jì)的加載裝置可以以一定頻率(1Hz)和一定角度(±5°、±15°、±30°)對實(shí)驗(yàn)節(jié)段的椎間盤進(jìn)行一定扭應(yīng)力的加載。Kim等[11]創(chuàng)造性地在大鼠腰椎上發(fā)明了加載純剪切力的裝置,探索了單一剪切力加載與椎間盤退變之間的關(guān)系。雖然該裝置還存在著一些不足,但該裝置改變了傳統(tǒng)上只重視研究單一壓縮對椎間盤的作用的情況,為研究多方面應(yīng)力作用與椎間盤退變之間的關(guān)系擴(kuò)展了思路。

1.2 小鼠

在小鼠上所設(shè)計(jì)的加載裝置與大鼠的較為相似,所不同的是由于小鼠的體積明顯小于大鼠,故而為加載小鼠椎間盤的所設(shè)計(jì)的加載裝置需要一定的精細(xì)程度。由于小鼠的椎體大小的限制,研究者往往僅用一根鋼針打入小鼠的椎體來固定加載裝置并傳遞加載裝置所產(chǎn)生的力。Papuga等[14]在研究慢性持續(xù)的軸向壓縮與小鼠尾椎椎間盤與椎體變化關(guān)系時(shí)，壓縮裝置采用了上述的單鋼針固定,同時(shí)其采用較為經(jīng)典的彈簧壓縮持續(xù)給力的方式。這種加載裝置的思路與眾多運(yùn)用于大鼠的加載裝置設(shè)計(jì)思路相似,其制作簡單、壓縮效果較好,但是彈簧產(chǎn)力的不準(zhǔn)確性和通過單鋼針傳導(dǎo)載荷的不均一性仍是其較難克服的問題。相對于上述的裝置,Walsh等[2]所設(shè)計(jì)的加載裝置雖然依然使用單鋼針地固定方式,但其在產(chǎn)生載荷的方式做出了一定的改進(jìn),其通過向位于加載裝置一段的橡膠球囊充氣從而獲得可控的壓力對相應(yīng)椎間盤節(jié)段進(jìn)行壓縮加載。該種儀器的設(shè)計(jì),使得對小鼠椎間盤產(chǎn)生可控、可變的加載成為可能。

1.3 狗

研究[21]顯示,狗椎間盤的組織特性較接近于人類椎間盤,故而較早前就有狗脊柱上放置加載裝置來研究壓縮載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系。Hutton等[15]在狗的腰椎打入不銹鋼螺絲在螺絲的尾端連接彈簧,對相應(yīng)節(jié)段椎間盤施加60～250N的壓縮力。該裝置僅僅包含產(chǎn)力的彈簧與使之固定于動物椎體的螺釘,其設(shè)計(jì)簡單并且有效地使相應(yīng)節(jié)段椎間盤受到持續(xù)的壓縮力加載。Hutton等[22]在隨后的研究中指出，該加載裝置在壓縮相應(yīng)節(jié)段椎間盤的同時(shí)卻沒有限制相應(yīng)節(jié)段的活動性,使得相應(yīng)節(jié)段的椎間盤的營養(yǎng)供給等環(huán)節(jié)幾乎未受到壓力加載的影響。之后的研究幾乎沒有再應(yīng)用該加載裝置,也很少有活體椎間盤加載的實(shí)驗(yàn)使用實(shí)驗(yàn)動物狗。

1.4 兔

實(shí)驗(yàn)動物兔也常被用于研究載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系。Kroeber等[16]在兔L4、L5打入直徑為1.5mm的克氏針將裝有彈簧的加載裝置固定于兔的背部。通過該加載裝置，Kroeber等[16]對兔腰4/5椎間盤進(jìn)行了28d的載荷為2.4MPA的壓縮,并在相應(yīng)椎間盤發(fā)現(xiàn)了明顯的退變表現(xiàn)。該裝置的固定、加載方式與應(yīng)用于大鼠的經(jīng)典加載裝置極為相似,也存在著相似的不足,即載荷種類過于單一僅為單純的壓縮。隨后的研究中,Kroeber等[17]創(chuàng)造性地改變的癱瘓的位置,使原本只能產(chǎn)生壓縮載荷的加載裝置變成了產(chǎn)生拉伸作用的裝置,并且成功地證明了一定的拉伸作用可以使已退變的椎間盤組織發(fā)生重建作用。此后在研究載荷和椎間盤之間關(guān)系時(shí)多次使用了類此的加載裝置[18-20]。

2 不同的載荷類型對椎間盤的作用

在研究椎間盤退變的動物試驗(yàn)中設(shè)計(jì)制造加載裝置是為了研究不同類型的載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系,而設(shè)計(jì)制造加載裝置最根本也就是為了制造目的類型的載荷。研究[23[3，8，10，12-16，18-21]、動態(tài)壓縮[2，4-5，19]、持續(xù)拉伸[13]、持續(xù)扭轉(zhuǎn)[6]、動態(tài)扭轉(zhuǎn)[6]和持續(xù)剪切[7]。

2.1 壓縮載荷

壓縮載荷是椎間盤所承受的最主要的載荷,也是目前研究最為廣泛的載荷類型。體外實(shí)驗(yàn)[24]顯示，一定的壓縮載荷可以導(dǎo)致椎間盤內(nèi)細(xì)胞的死亡和成分的改變。在活體實(shí)驗(yàn)中,為了證實(shí)壓縮載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系,研究者們開始探索可以固定于動物體內(nèi)的加載裝置。到目前為止,研究者們采用最多是一種包含彈簧作為產(chǎn)力源的加載裝置,雖然運(yùn)用于各種實(shí)驗(yàn)動物的有著不同大小、外觀的加載裝置,但是其最核心的部分還是彈簧。從Hutton等[15]最初只有簡單的螺絲加彈簧的組合,到Kroeber等[16]可控的壓縮加載裝置,其基本原理都是預(yù)先改變裝置內(nèi)彈簧的長度,然后固定于實(shí)驗(yàn)節(jié)段,從而產(chǎn)生持續(xù)的壓縮作用。通過椎間盤的高度變化,髓核和終板的組織學(xué)改變,椎間盤細(xì)胞的和基因水平的變化證實(shí)軸向壓縮可以引起兔椎間盤的退變。這種依靠彈簧的裝置雖然構(gòu)造簡單、操作便當(dāng)而且經(jīng)濟(jì),但是對于壓縮力大小的控制性卻是一個(gè)難以克服的問題,眾所周知彈簧形變到一定程度、一定時(shí)間其準(zhǔn)確性就會下降,難以保證實(shí)驗(yàn)條件的準(zhǔn)確性。除此之外單單依靠彈簧產(chǎn)力的加載裝置僅僅只能提供單一不可變化的壓縮載荷。一些以氣動加載裝置[8]等高科技的外在加載動力源的引入,成功地解決了這些問題。不但如此,由于這些動力源對其產(chǎn)生的載荷具有可控性故而使得產(chǎn)生可控大小、可控時(shí)長的壓縮載荷成為可能。

2.2 其他載荷

除了壓縮載荷,研究者們還研究了拉伸、扭轉(zhuǎn)和剪切載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系,并且發(fā)明了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)裝置。研究[25]表明，牽引椎體對椎間盤的重建具有積極的作用,故而研制出一種能產(chǎn)生拉伸作用的加載裝置應(yīng)用于活體動物實(shí)驗(yàn)是非常有必要的。研究[17]對其原有的壓縮裝置進(jìn)行改造,使之可以產(chǎn)生可控的拉伸載荷。關(guān)于扭轉(zhuǎn)和剪切載荷與椎間盤退變之間的關(guān)系的研究比較不多見,但也有研究者研制了相關(guān)的加載裝置,這些加載裝置的研究,為多角度探索載荷與椎間盤退變之間關(guān)系的研究成為可能。

3 結(jié) 語

椎間盤是脊柱中的非骨性部分,其由終板、纖維環(huán)和髓核構(gòu)成。終板連接椎間盤于上下椎體,通過滲透作用為椎間盤提供營養(yǎng),通過形變可以部分緩沖脊柱所受的載荷并傳遞給相鄰椎間盤[26]。纖維環(huán)有彈性膠原纖維構(gòu)成,其包繞著髓核,并連接于上下終板。髓核位于椎間盤的中央是椎間盤的重要組成部分,因?yàn)槠涓缓志哂休^大的形變能力,故在吸收、緩沖和傳遞脊柱所受的載荷的過程中發(fā)揮著重要的作用。在日?；顒又?椎間盤經(jīng)受著不同種類和大小的載荷,這些載荷對椎間盤的新陳代謝和組織健康的維持有著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)一定大小、頻率和時(shí)長的載荷加載對維持椎間盤內(nèi)基質(zhì)的平衡具有非常關(guān)鍵的作用[8]。而過大的載荷可通過影響椎間盤的營養(yǎng)供給和基質(zhì)代謝從而導(dǎo)致椎間盤的退變[27]。故而在實(shí)驗(yàn)動物上建立相關(guān)模型研究載荷與椎間盤退退變之間的關(guān)系就顯得尤為的重要,其中為了實(shí)驗(yàn)需求而設(shè)計(jì)的加載裝置更是在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中起著不可替代的作用。一個(gè)好的加載裝置需要具有以下特點(diǎn): 結(jié)構(gòu)簡單、操作簡易并且可以有效的固定于實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)；加載裝置需要有穩(wěn)定、可靠并且可調(diào)的動力源；能準(zhǔn)確產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)計(jì)劃中所設(shè)定的加載條件；加載裝置的植入要盡量減小對活體實(shí)驗(yàn)動物的創(chuàng)傷,使得手術(shù)創(chuàng)傷對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響最小化；盡量不影響實(shí)驗(yàn)動物的日?；顒?。

目前,植入加載裝置的活體實(shí)驗(yàn)動物的選擇往往都是一些例如大鼠、小鼠和兔之類的小型實(shí)驗(yàn)動物,而有研究[28]顯示一些大型的實(shí)驗(yàn)動物例如豬的脊柱結(jié)構(gòu)和特性和人類的更為貼近。因此,設(shè)計(jì)出能產(chǎn)生多種載荷類型并且可應(yīng)用于大型實(shí)驗(yàn)動物的活體實(shí)驗(yàn)的加載裝置是今后努力的方向。

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Loading device in animal model for study of mechanism of intervertebral disc degeneration

XIADong-dong,TANJun

(Dept. of Orthopedic Surgery, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120， China)

Compression loading may induce intervertebral disc degeneration (IDD), and the development of a proper loading device in animal model is essential for study of the mechanism of IDD. This article will describe a variety of loading devices used in different animal models in vivo, and discuss their characteristics and advantages.

loading； loading device； intervertebral disc degeneration； animal experiment

10.16118/j.1008-0392.2016.01.025

2015-03-09

上海市浦東新區(qū)學(xué)科帶頭人計(jì)劃(PWRd-2011-02)

夏冬冬(1987—),男,博士研究生.E-mail: xiadongdong@qq.com

譚 軍.E-mail: dr.tan@139.com

R 681.5+3

A

1008-0392(2016)01-0115-05