• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合

    2016-02-09 01:03:50芬,李巍,舒
    創(chuàng)傷外科雜志 2016年12期
    關(guān)鍵詞:血清水平

    李 芬,李 巍,舒 勤

    ·綜 述·

    TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合

    李 芬,李 巍,舒 勤

    轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是一種多功能細胞因子,在燒傷創(chuàng)面愈合過程中起重要調(diào)控作用,影響燒傷創(chuàng)面愈合的速度和質(zhì)量,從而影響燒傷預后。目前TGF-β的研究成果主要來自于急性傷口愈合、腫瘤生發(fā)侵襲等方面。在燒傷創(chuàng)面愈合領(lǐng)域,目前關(guān)注的重點集中于TGF-β與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)、TGF-β的促瘢痕機制、血清TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合結(jié)局的關(guān)系、TGF-β對免疫功能的影響,以及針對燒傷后TGF-β異常表達的藥物干預研究等領(lǐng)域。本文就TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合的相關(guān)研究進展進行綜述,以期為臨床研究和治療提供參考資料。

    燒傷; 創(chuàng)面愈合; 轉(zhuǎn)化生長因子-β

    燒傷創(chuàng)面修復過程與急性傷口相似,分為凝血期(coagulation stage)、炎癥期(inflammatory stage)、增生期(proliferative stage)及重建期(remodeling stage),修復過程依次經(jīng)歷炎性細胞聚集、細胞分裂增殖、創(chuàng)面收縮、膠原代謝增強、新生毛細血管的形成和增殖,以及末梢感覺神經(jīng)的再生與恢復等基本過程。但燒傷創(chuàng)面修復過程與急性傷口存在明顯的不同:(1)燒傷損傷的血管范圍更廣,不僅包括直接損傷,還包括傷口周圍區(qū)域血管的間接損害;且傷口局部沒有明顯出血。(2)燒傷創(chuàng)面的深度和面積對燒傷創(chuàng)面的修復細胞(表皮細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞)的數(shù)量及皮膚的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響,決定燒傷創(chuàng)面的修復質(zhì)量。在上述過程中,轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)均發(fā)揮著十分重要的作用[1]。

    哺乳動物的TGF-β主要來源于血小板、巨噬細胞及各類免疫細胞等,是一種多功能細胞因子,包含TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三型異構(gòu)體,三者具有高度的同源性和相似的生物學活性,參與多種細胞的遷移、增殖、黏附、分化、凋亡,以及膠原及細胞外基質(zhì)( extracellular matrix,ECM)的合成與降解、誘導體內(nèi)各種組織纖維化反應等[2]。TGF-β1-3在不同細胞中具有不同的作用特點。例如對造血干細胞(hematopoietic stem cells, HSC)而言,TGF-β1比TGF-β2的抑制作用強100倍;對體外培養(yǎng)的人類角質(zhì)形成細胞而言,TGF-β3對其DNA合成的抑制作用強于TGF-β1和TGF-β2;但對內(nèi)皮細胞而言,則TGF-β1和TGF-β3的抑制作用要強于TGF-β2[3]。

    對大多數(shù)細胞而言,TGF-β具有抑制增殖、促進凋亡的作用,其主要機制是上調(diào)細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI)及p15、p21,抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)的活化,使細胞停留在G1期;通過活化Smad蛋白復合體,抑制原癌基因(c-myc)的翻譯[4];但對間質(zhì)細胞,TGF-β則主要表現(xiàn)為促進增殖、促進細胞外基質(zhì)的分泌、引起纖維化等作用[5]。研究顯示,TGF-β1/2在創(chuàng)面愈合中不可或缺,外源性TGF-β1/2能促進愈合缺損模型盡快愈合;但過表達的TGF-β1/2則促進創(chuàng)面纖維化及瘢痕增生,影響愈合質(zhì)量。

    燒傷創(chuàng)面常存在TGF-β1/2的過表達,表現(xiàn)為創(chuàng)面TGF-β1mRNA表達的顯著增強,且一般在燒傷后第7天出現(xiàn)表達高峰[6];血清TGF-β1水平也與燒傷愈合速度及質(zhì)量密切相關(guān),可作為增生性瘢痕的預測指標[7]。而TGF-β3則常作為瘢痕增生效應的抑制因子。

    1 TGF-β的作用機制

    哺乳動物的皮膚組織內(nèi)含有大量無活性的TGF-β前體,以大分子復合物的形式錨定于細胞外基質(zhì),可在蛋白水解酶的作用下被激活[8]。激活的TGF-β要發(fā)揮其生物學作用,還須與跨膜的TGF-βⅡ型受體結(jié)合,繼而被Ⅰ型受體識別,三者形成TGFβR-Ⅱ/TGF-β/TGFβR-Ⅰ三聚體復合物[9],TGFβR-Ⅱ使TGFβR-Ⅰ磷酸化,活化其激酶域,后者將信號傳遞給Smad家族,進而啟動 TGF-β的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導;其中,TGF-βeta1/Smad3 信號轉(zhuǎn)導通路是影響創(chuàng)傷后瘢痕形成及細胞外基質(zhì)沉積的重要途徑[10]。正常皮膚的成纖維細胞只表達極少量的TGF-β1受體,而在熱力燒傷創(chuàng)面愈合形成的肉芽組織中,無論是TGFβR-Ⅱ還是TGFβR-Ⅰ均有非常高的表達量[11]。Smads蛋白分為受體調(diào)節(jié)型Smads(R-Smads,包含Smad1/2/3/5/8)、共同型Smads[(Co-Smads(Smad4)]和抑制型Smads(包含Smad6/7)三類;TGFβR-Ⅰ可直接將R-Smads(Smad2/3)磷酸化,繼而與Smad4結(jié)合,將信號轉(zhuǎn)入核內(nèi),從而對靶基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)節(jié);與此同時,TGF-β1也能活化抑制性Smad7,后者與TGF-βR-Ⅰ結(jié)合,阻礙其與Smad2/3的相互作用,對TGF-β1信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié),從而對TGF-β引起的病理性瘢痕增生產(chǎn)生一定的抑制作用[12]。

    TGF-β除了通過TGF-β/Smad通路發(fā)揮作用以外,還能活化Rho家族GTP酶、細胞外調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase, ERK)、Jun激酶(JNK)、p38絲裂酶活化蛋白激酶(p38MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蘇氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B(AKT/PKB)、蛋白氨基酸激酶、核抗體轉(zhuǎn)錄因子(NF-KB)、Wnt/β-catenin等信號通路,間接發(fā)揮生物學作用[11,13]。此外,MAPKs還能通過對Smads的磷酸化作用,對TGF-β/Smad信號通路進行交叉調(diào)節(jié)[12]。

    2 TGF-β的趨化作用

    TGF-β具有強烈的創(chuàng)面趨化作用[14]。創(chuàng)傷后,激活了的TGF-β能吸引大量的中性粒細胞、單核細胞、成纖維細胞、T細胞及間充質(zhì)干細胞[15]等,并將這些細胞激活,促進其發(fā)揮生物學效應;同時,激活的TGF-β還能通過自分泌方式促進更多TGF-β的產(chǎn)生,以維持TGF-β在局部的高濃度,放大并延長TGF-β的生物學效應[16]。

    3 TGF-β對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響

    上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)又被稱為轉(zhuǎn)分化,分為三種類型,Ⅰ型EMT主要發(fā)生于胚胎和器官發(fā)生過程,Ⅱ型EMT主要發(fā)生于傷口愈合及器官纖維化過程,而Ⅲ型EMT主要在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中。

    燒傷創(chuàng)面的愈合過程中主要發(fā)生Ⅱ型EMT。Ⅱ型EMT可使表皮細胞(keratinocytes)、上皮細胞(epithelial cell)等細胞的極性表型(apical-basal polarity)發(fā)生改變,使E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、鈣依賴的粘附分子等表皮細胞標記物丟失,導致細胞-細胞粘連降低,并出現(xiàn)波型蛋白(Vimentin)、成纖維細胞特異性蛋白1(fibroblast-specific protein 1,FSP-1)、腱蛋白(Tenascin-C)、N-cadherin及α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)等間質(zhì)細胞的標志性蛋白;此時,上述細胞“活化”并獲得遷徙能力,可促進角質(zhì)形成細胞的再上皮化過程;部分上皮細胞離開上皮層而到達周圍組織或遠隔部位,進而分化為肌成纖維細胞,在細胞外基質(zhì)(ECM)重建及傷口收縮中發(fā)揮作用[11]。

    TGF-β是Ⅱ型EMT最主要的誘發(fā)因素,起著核心而關(guān)鍵的作用。研究表明,燒傷創(chuàng)面高表達的TGF-β1可通過Smad依賴或非Smad依賴途徑(如PI3K/AKT/GSK-3β途徑、Ras/Raf/MEK/Erk途徑、RhoA的泛素化途徑、RhoC途徑等),引起E-cadherin及咬合蛋白(occludin)、閉合蛋白(claudins)、緊密連接蛋白(ZO-1)等其他黏附分子的表達下調(diào)[11];抑制β-catenin降解,增加其胞漿濃度,促進與淋巴增強因子-1(LEF-1)的結(jié)合;使上皮細胞向游離的間質(zhì)細胞、間質(zhì)細胞向成纖維細胞[17]、成纖維細胞向肌成纖維細胞細胞[18]轉(zhuǎn)化,且能明顯刺激真皮乳頭細胞發(fā)生纖維樣改變[19]。值得注意的是,除了TGF-β的作用以外,Ⅱ型EMT還會受到肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)、表皮生長因子(epidermal growth factors,EGF)、胰島素樣生長因子( insulin-like growth factor, IGF)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)等的調(diào)節(jié)作用。

    TGF-β的其他兩種亞型也在EMT的促發(fā)事件中起重要而必要的作用。研究顯示,TGF-β2與TGF-β1的作用相似,能上調(diào)Snail和Slug表達,增加β-catenin T細胞因子4的表達,作用于TGF-β3啟動子區(qū)域,增加TGF-β3的基因轉(zhuǎn)錄。后者的負性調(diào)節(jié)作用能引起LEF-1基因轉(zhuǎn)錄,從而抑制EMT[20]。因而TGF-β三種亞型的平衡打亂,將引起異常的傷口愈合,導致病理性瘢痕增生。

    4 燒傷創(chuàng)面TGF-β的促瘢痕作用

    在燒傷創(chuàng)面修復的早期,TGF-β主要通過影響間質(zhì)細胞的功能而發(fā)揮促瘢痕的生物學效應。 燒傷發(fā)生后,循環(huán)纖維細胞(circulating fibrocytes)釋放的TGF-β1/2可激活創(chuàng)面成纖維細胞,刺激其分泌更多的Ⅰ、Ⅲ型膠原,并促進a-SMA表達,加快血管新生和膠原沉積,以增強愈合創(chuàng)面的抗張強度[21, 22];抑制角質(zhì)形成細胞的增殖,使其停留在G0/G1期,并阻礙其分化及再上皮化[23];上調(diào)VEGF的表達[24],直接刺激血管內(nèi)皮細胞增殖,促進早期血管重建[25],增加血管密度,從而促進創(chuàng)面愈合及瘢痕形成,明顯增大創(chuàng)傷形成的瘢痕面積[26]。但TGF-β1對不同年齡皮膚成纖維細胞的作用不盡相同,對胎兒成纖維細胞產(chǎn)生抑制作用,但能刺激成人成纖維細胞增生[27-28],說明個體發(fā)育不同階段,TGF-β1對創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的作用不同,但具體機制尚不明確。TGF-β3也能刺激a-SMA的表達,促進創(chuàng)面收縮[29],但高水平的TGF-β3能顯著抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化、抑制成纖維細胞纖維化相關(guān)基因的表達、抑制ECM合成、抑制創(chuàng)傷早期的炎癥反應,從而顯著抑制瘢痕的形成。對胎鼠孕早期的研究發(fā)現(xiàn),其真皮成纖維細胞TGF-β3mRNA的轉(zhuǎn)錄水平和TGF-β3/ TGF-β1比值明顯高于胎鼠晚期,但在這一過程中TGF-β1mRNA轉(zhuǎn)錄水平的表達卻無明顯變化[30],提示在創(chuàng)傷愈合中TGF-β3或許比TGF-β1作用更為重要,高TGF-β3或許是比低TGF-β1更重要的瘢痕抑制因子。

    其次,TGF-β還通過與創(chuàng)傷愈合相關(guān)的多種生長因子如成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、TGF-a等的相互作用,間接影響細胞增殖、創(chuàng)面愈合及瘢痕生長。

    第三,TGF-β還能與細胞外基質(zhì)相互作用,增強其促瘢痕效應。研究顯示,TGF-β1能刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、纖維黏連蛋白、彈性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多種ECM成分的合成與沉積[31-32],使以“纖維粗、不易降解”為特點的I型膠原表達增加,從而增強創(chuàng)面抗牽張力;此外,TGF-β1還能促進組織金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(MMPs)表達[33],破壞膠原的代謝平衡,引起膠原纖維增生過度、排列紊亂,繼而發(fā)生纖維化[34]。

    燒傷創(chuàng)面達到瘢痕愈合后,TGF-β在其中仍然有較高水平的表達,可能持續(xù)發(fā)揮著促瘢痕生長的作用。研究表明,增生性瘢痕能產(chǎn)生較正常組織更多的TGF-β1 mRNA,提示TGF-β1在增生性瘢痕的形成中有重要作用[35]。瘢痕疙瘩的TGF-β2mRNA表達水平顯著增高,TGFβ3 mRNA表達水平顯著降低;其TGFβR-I/TGFβR-II的比例也顯著高于增生性瘢痕及正常皮膚[36]。此外,瘢痕組織內(nèi)的TGF-β還能入血并使機體產(chǎn)生“獲得性瘢痕體質(zhì)”,對身體其他部位的再發(fā)損傷的愈合質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[37];另有研究認為,燒傷重塑期外周血清中TGF-β1的水平與燒傷的嚴重性程度有關(guān),燒傷總面積(total body surface area,TBSA)<10%的患兒,其血清TGF-β1的濃度顯著高于TBSA>10%者,可能與TGF-β1更多聚集于創(chuàng)面組織有關(guān)[7]。

    5 血清TGF-β的表達及意義

    燒傷患者血清中的TGF-β血主要來源于血小板、循環(huán)纖維細胞、巨噬細胞及部分免疫細胞。研究表明,正常愈合的燒傷患者,其受傷當日的血清總TGF-β1水平?jīng)]有顯著變化,但活化的TGF-β1水平有所升高;在傷后2周,患者血清總TGF-β1水平有顯示增高再逐步回落的趨勢,而活化的TGF-β1水平則沒有明顯變化。但在增生性瘢痕患者,其血清總TGF-β1水平缺少明顯的升高和降低過程,且血清活化的TGF-β1水平顯著低于正常愈合者,其外周血清中活化的TGF-β1水平與愈合時間、愈合質(zhì)量呈反比。因而,血清TGF-β1的水平可能是預測患者增生性瘢痕愈合的重要指標[7]。

    血清TGF-β還可能來源于瘢痕組織,燒傷創(chuàng)面過表達的TGF-β從新生血管進入血液循環(huán),繼而分布全身;一般于愈合后1~3個月開始增加,至4~6個月達到高峰;隨著瘢痕的成熟,血清TGF-β的濃度也開始回落,趨于正常[37]。

    6 TGF-β對免疫功能的調(diào)節(jié)

    燒傷對機體免疫系統(tǒng)的損害是引起死亡的重要原因,主要表現(xiàn)為免疫抑制(immunosuppression)、持續(xù)的高炎癥反應(hyperinflammatory response),以及隨之產(chǎn)生的感染、膿毒癥、全身炎癥反應綜合征(SIRS)、休克和多臟器衰竭(MOF)等;包括T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞參與這一過程。新近研究發(fā)現(xiàn),γδ近細胞在燒傷免疫損害中具有核心作用[38],其可在燒傷創(chuàng)面被激活,促進其向輔助性T細胞(Th-2)和(或)Th-17的轉(zhuǎn)化[39]。

    TGF-β作為潛在的免疫抑制物及抗炎因子,在調(diào)節(jié)燒傷后免疫細胞的功能平衡中發(fā)揮重要作用[40],可能引起大面積燒傷患者的Th-1(IFN1陽性)反應下降、Th-2(IL-10陽性)反應升高,引起免疫癱瘓(immune paralysis),增加膿毒癥的敏感性[41]。Th2細胞分化對TGF-β抑制作用的敏感性很高,TGF-β的可通過抑制Gata-3(Th-2分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子)而阻礙Na?ve T細胞向Th2細胞分化[42]。但TGF-β對Th1細胞分化的抑制機制尚不明確,因其受到多種因素的影響,包括共刺激的強度等,且能被Th1產(chǎn)生的干擾素-γ(IFN-γ)所抑制。有推測認為,TGF-β可能是通過下調(diào)白界素12(IL-12)受體β2鏈(IL-12Rβ2)的表達,阻斷IL-12信號,從而抑制Th1的產(chǎn)生[43];Th3細胞也能產(chǎn)生TGF-β1并作用于Th-1和Th-2細胞,抑制其分化[14]。此外,燒傷創(chuàng)面TGF-β傷還可促進Na?ve T細胞(Th-0細胞)分化并成熟為Th-17 T細胞(IL-17陽性),拮抗Th-1反應[44],并能促進IL-17A、IL-17F、IL-21以及IL-22的產(chǎn)生,從而促進局部的炎癥反應及免疫紊亂[45]。另有研究表明,TGF-β能促進IL-β、IL-6及IL-21對CD4(+) T 細胞的促分化作用,顯著抑制IFN-γ作的產(chǎn)生,提高IL-21對IL-21產(chǎn)生的CD4(+)T細胞的作用,并能引起CD4(+)T細胞的Smad3磷酸化[46]。

    7 針對TGF-β的干預研究

    7.1 促進TGF-β的表達,促進創(chuàng)面愈合 有研究發(fā)現(xiàn),抑制CD47的過度表達,可使TGF-β1的mRNA水平及活化的TGF-β1增加,有助于并促進Smad2/3磷酸化,并促進膠原沉積和組織纖維化,從而加速Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的封閉和創(chuàng)面愈合。但機體不能完全缺失CD47,否則會對TGF-β1過表達引起的病理性瘢痕增生失去控制[49]。另外,對兔Ⅲ度燙傷創(chuàng)面使用三黃生膚油可促進TGF-β1、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)及VEGF的表達,從而促進創(chuàng)面的毛細血管新生、加快創(chuàng)面愈合速度[50]。

    7.2 抑制TGF-β的過表達,減少瘢痕增生,改善愈合質(zhì)量 體外研究顯示,用TGF-β1受體特異性拮抗劑SB-431542抑制TGF-βI型受體激酶活性,能阻斷正常成纖維細胞及瘢痕疙瘩成纖維細胞在TGF-β作用下產(chǎn)生的膠原收縮[51];外源性TGFβII型受體能阻斷瘢痕疙瘩成纖維細胞的生長,抑制I型膠原的合成,降低TGF-β1的mRNA及蛋白的表達[52]。另有研究表明,異常黑膽質(zhì)成熟劑(abnormal savda munziq, ASMq)能抑制增生性瘢痕成纖維細胞的增殖,使細胞停留在G2/M期,促進細胞的凋亡;降低TGF-β1的表達,繼而引起細胞膜TGF-βR-Ⅰ的表達降低,并使抑制性Smad7蛋白在胞漿中的濃度增高,從而抑制TGF-β1對病理性瘢痕生長的作用[53]。而外源性組織金屬蛋白酶抑制因子-1-糖基磷脂酰肌醇(TIMP-1-GPI)刺激能促進角質(zhì)形成細胞增殖、遷移和活化,并抑制真皮肌成纖維細胞的遷移及ECM的分泌,減少活化的TGF-β1的分泌[54],從而可能加速燒傷創(chuàng)面的愈合速度,改善愈合質(zhì)量。

    在體實驗也證實,通過在創(chuàng)面注射TGF-β1或TGF-β2的中和抗體以降低TGF-β1和TGF-β2的水平,或給予外源性TGF-β3以增加TGF-β3的水平,能夠明顯促進創(chuàng)面愈合[55],并能通過促進角質(zhì)細胞遷移而促進創(chuàng)面閉合[56];傷前應用TGF-β3可明顯抑制瘢痕的增生[57];用吡咯-咪唑 (pyrrole-imidazole,PI)聚酰胺阻斷TGF-β1 mRNA的表達,能阻斷增生性瘢痕的發(fā)生,顯著降低表皮層厚度[58];用苯二氮卓(benzodiazepines,BDZs)能通過降低燒傷小鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10及TGF-β及創(chuàng)面TGF-α、IL-10,降低血清及創(chuàng)面趨化因子[(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)、MIP-1β及MIP-2]水平,改善燒傷小鼠的免疫功能障礙,增加燒傷3d時創(chuàng)緣的炎癥細胞數(shù)量,促進燒傷創(chuàng)面的愈合[59]。 此外,皮下或腹腔內(nèi)注射磷脂酸鹽脂質(zhì)體,能選擇性減少小鼠燒傷模型皮膚組織內(nèi)的巨噬細胞數(shù)量,減少巨噬細胞引起的TGF-β1過表達,并降低膠原Ⅰα表的水平,減少膠原沉積,從而抑制瘢痕過度生長[60]。此外,物理療法也能對TGF-β產(chǎn)生影響。如點陣CO2激光(fractional CO2lasers)能減少瘢痕中TGF-β2/3、b-FGF的表達,降低Ⅰ/Ⅲ型前膠原的mRNA水平的水平,上調(diào)MMP-1水平,從而改善燒燙傷瘢痕的外觀[61]。

    角膜堿燒傷是一種特殊的化學燒傷,研究表明,刺激敏感型離子通道TRPA1的缺失或拮抗,能降低角膜堿燒傷創(chuàng)面成纖維細胞TGF-β、IL-6及α-SMA的表達,抑制Smad3、p38 MAPK、ERK及JNK的活化,并抑制堿燒傷后的炎癥反應及纖維化/瘢痕形成[62];局部應用維生素A能降低角膜堿燒傷創(chuàng)面TGF-β的mRNA及蛋白水平,改善愈合質(zhì)量[63]。

    8 展望

    目前關(guān)于TGF-β與燒傷創(chuàng)面愈合關(guān)系的研究逐漸進入瓶頸期,很多調(diào)節(jié)機制在體外研究時成立,但在體內(nèi)卻存在諸多不確定性,可能與體內(nèi)外環(huán)境、結(jié)構(gòu)及受力不同有關(guān)。新近研究也證實,TGF-β/Smad通路中,Smad蛋白的功能受到細胞膜上FYVE(Fab1p/YOTP/Vac1p/EEA1)結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白SARA、質(zhì)膜小窩蛋白、微管連接蛋白(nexins)及腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1, TRAP-1)等細胞結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白的影響[12],這些研究提示,細胞結(jié)構(gòu)的變化可能加強或減弱TGF-β的生物學作用,繼而對燒傷創(chuàng)面的愈合結(jié)局產(chǎn)生影響。在臨床上也有用壓力減輕瘢痕生長的經(jīng)驗性瘢痕管理方法,其是否與細胞在力的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化、從而影響TGF-β的生物學作用有關(guān)?因此,從生物力學角度研究機體對TGF-β的調(diào)控機制,可能是未來重要的研究方向。解決這些問題,將有助于為臨床進行瘢痕管理奠定理論基礎(chǔ)。

    [1] Penn JW,Grobbelaar AO,Rolfe KJ.The role of the TGF-beta family in wound healing,burns and scarring:a review[J].Int J Burns Trauma,2012,2(1):18-28.

    [2] Moustakas A,Pardali K,Gaal A,et al.Mechanisms of TGF-β signaling in regulation of cell growth and differentiation[J].Immunol Lett,2002,82(1-2):85-91.

    [3] Liu W,Wang DR,Cao YL.TGF-beta:a fibrotic factor in wound scarring and a potential target for anti-scarring gene therapy[J].Curr Gene Ther,2004,4(1):123-136.

    [4] Chen CR,Kang Y,Massague J.Defective repression of c-myc in breast cancer cells:A loss at the core of the transforming growth factor beta growth arrest program[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(3):992-999.

    [5] Zhao B,Chen Y G.Regulation of TGF-beta Signal Transduction[J].Scientifica (Cairo),2014,2014:874065.

    [6] 梅文瀚,趙涵芳,章有章.RT-PCR檢測人燒傷愈合中TGF-β1的表達[J].上海醫(yī)學,2000(04):222-224.

    [7] Rorison P,Thomlinson A,Hassan Z,et al.Longitudinal changes in plasma Transforming growth factor beta-1 and post-burn scarring in children[J].Burns,2010,36(1):89-96.

    [8] 劉志君,徐輝.轉(zhuǎn)化生長因子-β與創(chuàng)傷愈合[J].重慶醫(yī)學,2004,33(6):927-929.

    [9] Annes J P,Munger J S,Rifkin D B.Making sense of latent TGFbeta activation[J].J Cell Sci,2003,116(Pt 2):217-224.

    [10] Yu R,Cen Y.Transforming growth factor beta1/Smad3 signal transduction pathway and post-traumatic scar formation[J].Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi,2012,26(3):330-335.

    [11] Weber CE,Li NY,Wai PY,et al.Epithelial-mesenchymal transition,TGF-beta,and osteopontin in wound healing and tissue remodeling after injury[J].J Burn Care Res,2012,33(3):311-318.

    [12] Attisano L,Wrana JL.Signal transduction by the TGF-beta superfamily[J].Science,2002,296(5573):1646-1647.

    [13] Massagué J,Gomis RR.The logic of TGFβ signaling[J].FEBS Lett,2006,580(12):2811-2820.

    [14] 劉镕,趙琴平,董惠芬,等.TGF-β信號傳導通路及其生物學功能[J].中國病原生物學雜志,2014(01):77-83.

    [15] Wan M,Li C,Zhen G,et al.Injury-activated transforming growth factor beta controls mobilization of mesenchymal stem cells for tissue remodeling[J].Stem Cells,2012,30(11):2498-2511.

    [16] Wang XJ,Han G,Owens P,et al.Role of TGF beta-mediated inflammation in cutaneous wound healing[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2006,11(1):112-117.

    [17] Falk P,Angenete E,Bergstrom M,et al.TGF-beta1 promotes transition of mesothelial cells into fibroblast phenotype in response to peritoneal injury in a cell culture model[J].Int J Surg,2013,11(9):977-982.

    [18] Liu J,Wang Y,Pan Q,et al.Wnt/beta-catenin pathway forms a negative feedback loop during TGF-beta1 induced human normal skin fibroblast-to-myofibroblast transition[J].J Dermatol Sci,2012,65(1):38-49.

    [19] Hou-Dong L,Bin S,Ying-Bin X,et al.Differentiation of rat dermal papilla cells into fibroblast-like cells induced by transforming growth factor beta1[J].J Cutan Med Surg,2012,16(6):400-406.

    [20] Medici D,Hay ED,Olsen BR.Snail and Slug promote epithelial-mesenchymal transition through beta-catenin-T-cell factor-4-dependent expression of transforming growth factor-beta3[J].Mol Biol Cell,2008,19(11):4875-4887.

    [21] Petratos PB,Felsen D,Trierweiler G,et al.Transforming growth factor-beta2 (TGF-beta2) reverses the inhibitory effects of fibrin sealant on cutaneous wound repair in the pig[J].Wound Repair Regen,2002,10(4):252-258.

    [22] Yang L,Scott PG,Giuffre J,et al.Peripheral blood fibrocytes from burn patients:identification and quantification of fibrocytes in adherent cells cultured from peripheral blood mononuclear cells[J].Lab Invest,2002,82(9):1183-1192.

    [23] Mcdonnell MA,Law BK,Serra R,et al.Antagonistic effects of TGFbeta1 and BMP-6 on skin keratinocyte differentiation[J].Exp Cell Res,2001,263(2):265-273.

    [24] Fujiwara M,Muragaki Y,Ooshima A.Upregulation of transforming growth factor-beta1 and vascular endothelial growth factor in cultured keloid fibroblasts:relevance to angiogenic activity[J].Arch Dermatol Res,2005,297(4):161-169.

    [25] Basu S,Kumar M,Chansuria JP,et al.Effect of Cytomodulin-10 (TGF-beta1 analogue) on wound healing by primary intention in a murine model[J].Int J Surg,2009,7(5):460-465.

    [26] Brahmatewari J,Serafini A,Serralta V,et al.The effects of topical transforming growth factor-beta2 and anti-transforming growth factor-beta2,3 on scarring in pigs[J].J Cutan Med Surg,2000,4(3):126-131.

    [27] Pratsinis H,Giannouli CC,Zervolea I,et al.Differential proliferative response of fetal and adult human skin fibroblasts to transforming growth factor-beta[J].Wound Repair Regen,2004,12(3):374-383.

    [28] Giannouli CC,Kletsas D.TGF-beta regulates differentially the proliferation of fetal and adult human skin fibroblasts via the activation of PKA and the autocrine action of FGF-2[J].Cell Signal,2006,18(9):1417-1429.

    [29] Lanning DA,Diegelmann RF,Yager DR,et al.Myofibroblast induction with transforming growth factor-beta1 and -beta3 in cutaneous fetal excisional wounds[J].J Pediatr Surg,2000,35(2):183-188.

    [30] Hsu M,Peled ZM,Chin GS,et al.Ontogeny of expression of transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1),TGF-beta 3,and TGF-beta receptors I and II in fetal rat fibroblasts and skin[J].Plast Reconstr Surg,2001,107(7):1787-1794,1795-1796.

    [31] Margadant C,Sonnenberg A.Integrin-TGF-beta crosstalk in fibrosis,cancer and wound healing[J].EMBO Rep,2010,11(2):97-105.

    [32] Wehrhan F,Rodel F,Grabenbauer GG,et al.Transforming growth factor beta 1 dependent regulation of Tenascin-C in radiation impaired wound healing[J].Radiother Oncol,2004,72(3):297-303.

    [33] Fan MS,Jiang ZY,Zou Y F,et al.Effect of transforming growth factor beta1 on the expression of matrix metalloproteinase 9,tissue inhibitor of metalloproteinase 1 and nuclear factor kappa B signalling pathway in the human amniotic cells WISH[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2013,48(1):29-33.

    [34] Imaizumi R,Akasaka Y,Inomata N,et al.Promoted activation of matrix metalloproteinase (MMP)-2 in keloid fibroblasts and increased expression of MMP-2 in collagen bundle regions:implications for mechanisms of keloid progression[J].Histopathology,2009,54(6):722-730.

    [35] Wang R,Ghahary A,Shen Q,et al.Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta1 mRNA and protein than normal skin and cells[J].Wound Repair Regen,2000,8(2):128-137.

    [36] Bock O,Yu H,Zitron S,et al.Studies of transforming growth factors beta 1-3 and their receptors I and II in fibroblast of keloids and hypertrophic scars[J].Acta Derm Venereol,2005,85(3):216-220.

    [37] 沈銳,張金明,張鳳剛,等.燒傷后增生性瘢痕患者血清中TGF-β和VEGF的濃度檢測及意義[J].中國美容醫(yī)學,2014(04):292-295.

    [38] Schwacha MG.Gammadelta T-cells:potential regulators of the post-burn inflammatory response[J].Burns,2009,35(3):318-326.

    [39] Rani M,Zhang Q,Schwacha MG.Burn wound gammadelta T-cells support a Th2 and Th17 immune response[J].J Burn Care Res,2014,35(1):46-53.

    [40] Gorelik L,Flavell RA.Transforming growth factor-beta in T-cell biology[J].Nat Rev Immunol,2002,2(1):46-53.

    [41] Guo Z,Kavanagh E,Zang Y,et al.Burn injury promotes antigen-driven Th2-type responses in vivo[J].J Immunol,2003,171(8):3983-3990.

    [42] Gorelik L,Fields PE,Flavell RA.Cutting edge:TGF-beta inhibits Th type 2 development through inhibition of GATA-3 expression[J].J Immunol,2000,165(9):4773-4777.

    [43] Gorham JD,Guler ML,Fenoglio D,et al.Low dose TGF-beta attenuates IL-12 responsiveness in murine Th cells[J].J Immunol.1998,161(4):1664-1670.

    [44] Neely C J,Maile R,Wang M,et al.Th17 (IFNγ- IL17+) CD4+ T Cells Generated After Burn Injury May Be a Novel Cellular Mechanism for Postburn Immunosuppression[J]. J Trauma,2011,70(3):681-690.

    [45] Sasaki JR,Zhang Q,Schwacha MG.Burn induces a Th-17 inflammatory response at the injury site[J].Burns,2011,37(4):646-651.

    [47] Chen W,Frank ME,Jin W,et al.TGF-beta released by apoptotic T cells contributes to an immunosuppressive milieu[J].Immunity,2001,14(6):715-725.

    [48] Li AG,Wang D,Feng X H,et al.Latent TGFbeta1 overexpression in keratinocytes results in a severe psoriasis-like skin disorder[J].EMBO J,2004,23(8):1770-1781.

    [49] Soto-Pantoja DR,Shih HB,Maxhimer JB,et al.Thrombospondin-1 and CD47 signaling regulate healing of thermal injury in mice[J].Matrix Biol,2014,37:25-34.

    [50] Jia MM,Li YS,Pei LJ,et al.Effect of San-huang-sheng-fu oil on wounds of full-thickness scald in rabbits[J].Zhonghua Shao Shang Za Zhi,2013,29(1):50-54.

    [51] Hasegawa T,Nakao A,Sumiyoshi K,et al.SB-431542 inhibits TGF-beta-induced contraction of collagen gel by normal and keloid fibroblasts[J].J Dermatol Sci,2005,39(1):33-38.

    [52] Chu Y,Guo F,Li Y,et al.A novel truncated TGF-beta receptor II downregulates collagen synthesis and TGF-beta I secretion of keloid fibroblasts[J].Connect Tissue Res,2008,49(2):92-98.

    [53] Wang H,Gao W,Kong M,et al.Preliminary study of the effect of abnormal savda munziq on TGF-beta1 and Smad7 expression in hypertrophic scar fibroblasts[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(1):519-525.

    [54] Djafarzadeh R,Conrad C,Notohamiprodjo S,et al.Cell surface engineering using glycosylphosphatidylinositol anchored tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 stimulates cutaneous wound healing[J].Wound Repair Regen,2014,22(1):70-76.

    [55] 唐世杰,朱鎮(zhèn)森,胡素鑾,等.TGF-β3基因轉(zhuǎn)染成纖維細胞促進大鼠深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面愈合的實驗研究[J].中華損傷與修復雜志(電子版),2010(01):26-33.

    [56] Chang Z,Kishimoto Y,Hasan A,et al.TGF-beta3 modulates the inflammatory environment and reduces scar formation following vocal fold mucosal injury in rats[J].Dis Model Mech,2014,7(1):83-91.

    [57] Ohno S,Hirano S,Kanemaru S,et al.Transforming growth factor beta3 for the prevention of vocal fold scarring[J].Laryngoscope,2012,122(3):583-589.

    [58] Igarashi J,Fukuda N,Inoue T,et al.Preclinical Study of Novel Gene Silencer Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting Human TGF-beta1 Promoter for Hypertrophic Scars in a Common Marmoset Primate Model[J].PLoS One,2015,10(5):e125295.

    [59] Babcock GF,Hernandez L,Yadav E,et al.The burn wound inflammatory response is influenced by midazolam[J].Inflammation,2012,35(1):259-270.

    [60] Lu S W,Zhang XM,Luo HM,et al.Clodronate liposomes reduce excessive scar formation in a mouse model of burn injury by reducing collagen deposition and TGF-beta1 expression[J].Mol Biol Rep,2014,41(4):2143-2149.

    [61] Qu L,Liu A,Zhou L,et al.Clinical and molecular effects on mature burn scars after treatment with a fractional CO(2) laser[J].Lasers Surg Med,2012,44(7):517-524.

    [62] Okada Y,Shirai K,Reinach PS,et al.TRPA1 is required for TGF-beta signaling and its loss blocks inflammatory fibrosis in mouse corneal stroma[J].Lab Invest,2014,94(9):1030-1041.

    [63] Kim EC,Kim TK,Park SH,et al.The wound healing effects of vitamin A eye drops after a corneal alkali burn in rats[J].Acta Ophthalmol,2012,90(7):e540-e546.

    (本文編輯: 黃利萍)

    TGF-β and burn wound healing

    LIFen,LIWei,SHUQin

    (Nursing School,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China))

    Transforming growth factor-β(TGF-β) is one kind of multifunctional cytokine, which plays an important role in the regulation of burn wound healing process,affecting the speed and quality of burn wound healing,and may influence the burn wound prognosis. At present,the main achievements of TGF-β researches were from the fields of acute wound healing,tumorigenesis and tumor invasion. In the field of burn wound healing,much attention were focused on the role of TGF-β in epithelial to mesenchymal transition(EMT),scar formation,burn wound healing outcome and immunity function. And the medicine intervention targeted to abnormal expression of TGF-β after burning has also attracted attention. This review focuses on the correlation between TGF-β and burn wound healing,and provides some useful information on clinical research and treatment of burn wound.

    burn; wound healing; transforming growth factor-β

    1009-4237(2016)12-0756-06

    2013年度全軍醫(yī)學科技青年培育項目資助(13QNP111)

    400038 重慶,第三軍醫(yī)大學護理學院

    舒勤,E-mail:15594115@qq.com

    R 644

    A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.12.018

    2016-06-07;

    2016-09-06)

    猜你喜歡
    血清水平
    張水平作品
    血清免疫球蛋白測定的臨床意義
    中老年保健(2021年3期)2021-08-22 06:50:04
    慢性腎臟病患者血清HIF-1α的表達及臨床意義
    慢性鼻-鼻竇炎患者血清IgE、IL-5及HMGB1的表達及其臨床意義
    血清IL-6、APC、CRP在膿毒癥患者中的表達及臨床意義
    血清HBV前基因組RNA的研究進展
    作家葛水平
    火花(2019年12期)2019-12-26 01:00:28
    加強上下聯(lián)動 提升人大履職水平
    老虎獻臀
    血清β32-MG,Cys-C及U-mALB在高血壓腎損傷中的應用
    香蕉久久夜色| 亚洲美女视频黄频| www日本在线高清视频| 99热精品在线国产| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 真实男女啪啪啪动态图| www国产在线视频色| 99久久综合精品五月天人人| 欧美日韩一级在线毛片| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 校园春色视频在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久久久久久久免费视频了| 国产一区二区在线观看日韩 | 99久久无色码亚洲精品果冻| 免费搜索国产男女视频| 精品免费久久久久久久清纯| 国产午夜精品久久久久久| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 美女cb高潮喷水在线观看 | 日韩欧美一区二区三区在线观看| 69av精品久久久久久| 首页视频小说图片口味搜索| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲国产色片| 久久香蕉国产精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 男女床上黄色一级片免费看| 国产91精品成人一区二区三区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 丝袜人妻中文字幕| 男女那种视频在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产伦精品一区二区三区视频9 | or卡值多少钱| 很黄的视频免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 免费av毛片视频| 久久中文字幕一级| 狂野欧美激情性xxxx| 脱女人内裤的视频| 嫩草影视91久久| 天堂√8在线中文| 毛片女人毛片| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 免费电影在线观看免费观看| 午夜福利在线观看吧| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产免费男女视频| 99re在线观看精品视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人鲁丝片一二三区免费| 99热精品在线国产| 日本黄色视频三级网站网址| 99热只有精品国产| 精品欧美国产一区二区三| 真实男女啪啪啪动态图| 日韩人妻高清精品专区| 九九热线精品视视频播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久久久久九九精品二区国产| 哪里可以看免费的av片| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品乱码一区二三区的特点| www日本黄色视频网| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲自拍偷在线| 国产免费av片在线观看野外av| 香蕉av资源在线| av视频在线观看入口| 国产v大片淫在线免费观看| 超碰成人久久| 成人三级黄色视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲欧美精品综合久久99| www日本在线高清视频| 国产成人系列免费观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美不卡视频在线免费观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 黄色视频,在线免费观看| 国产日本99.免费观看| 国产亚洲精品一区二区www| 国产精品影院久久| 99国产精品一区二区蜜桃av| 宅男免费午夜| 免费人成视频x8x8入口观看| xxx96com| 午夜福利在线在线| 51午夜福利影视在线观看| 老司机福利观看| 色老头精品视频在线观看| 国产精品久久久久久久电影 | 美女免费视频网站| 国产免费男女视频| 中文字幕高清在线视频| 色在线成人网| 午夜福利在线观看吧| 观看免费一级毛片| 日韩精品青青久久久久久| 午夜福利免费观看在线| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产精品久久电影中文字幕| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲av美国av| 女警被强在线播放| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美激情在线99| www.精华液| 亚洲熟女毛片儿| 国产欧美日韩精品亚洲av| 女警被强在线播放| 亚洲天堂国产精品一区在线| 美女扒开内裤让男人捅视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产亚洲精品一区二区www| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一区二区三区国产精品乱码| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲 国产 在线| 亚洲美女黄片视频| 国产精品一及| 久久久久久大精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久国产精品人妻蜜桃| 色在线成人网| 男人和女人高潮做爰伦理| 99久久精品一区二区三区| 男女午夜视频在线观看| 一本久久中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 五月伊人婷婷丁香| 国产精华一区二区三区| 国产精品99久久久久久久久| 最新中文字幕久久久久 | 两人在一起打扑克的视频| 国产毛片a区久久久久| 国产精品,欧美在线| 国产淫片久久久久久久久 | 久久久久性生活片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲人成伊人成综合网2020| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 成年女人永久免费观看视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲无线在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 波多野结衣高清无吗| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产 一区 欧美 日韩| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品女同一区二区软件 | 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲avbb在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 中国美女看黄片| 免费在线观看日本一区| 最新中文字幕久久久久 | 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品av久久久久免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 成人鲁丝片一二三区免费| 小说图片视频综合网站| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲av电影在线进入| 欧美中文日本在线观看视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 午夜福利欧美成人| 精品无人区乱码1区二区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 18禁国产床啪视频网站| 美女高潮的动态| 免费av不卡在线播放| 亚洲中文av在线| 中出人妻视频一区二区| 久久久久久九九精品二区国产| 国产高清有码在线观看视频| 99热这里只有是精品50| 少妇丰满av| 后天国语完整版免费观看| 搞女人的毛片| АⅤ资源中文在线天堂| 国产av一区在线观看免费| 久久久久久人人人人人| 国产精品久久视频播放| 国产午夜精品论理片| 午夜免费观看网址| 首页视频小说图片口味搜索| 久久久久久九九精品二区国产| 两个人视频免费观看高清| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产不卡一卡二| 欧美色视频一区免费| 久久精品国产综合久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 亚洲电影在线观看av| 九九热线精品视视频播放| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲欧美日韩无卡精品| 操出白浆在线播放| 动漫黄色视频在线观看| 69av精品久久久久久| 国产av麻豆久久久久久久| 最新中文字幕久久久久 | 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲av熟女| 最新美女视频免费是黄的| 国产精品影院久久| 在线观看日韩欧美| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 91在线精品国自产拍蜜月 | 不卡一级毛片| 免费搜索国产男女视频| 欧美日本视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲国产欧美网| 丰满的人妻完整版| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品国产亚洲在线| 51午夜福利影视在线观看| 欧美大码av| 久久欧美精品欧美久久欧美| 麻豆国产av国片精品| 国内精品一区二区在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 久久久国产成人免费| 黄色丝袜av网址大全| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产三级黄色录像| 午夜激情福利司机影院| 亚洲国产欧美网| 国产精品影院久久| 91av网站免费观看| 免费看日本二区| 不卡av一区二区三区| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲七黄色美女视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一个人看的www免费观看视频| 午夜免费成人在线视频| 国产精品,欧美在线| 久久午夜亚洲精品久久| 一级毛片女人18水好多| 波多野结衣高清无吗| 久久中文字幕一级| 成人亚洲精品av一区二区| 国产毛片a区久久久久| 一a级毛片在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 91久久精品国产一区二区成人 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 最新在线观看一区二区三区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 日韩欧美精品v在线| 两个人视频免费观看高清| 亚洲国产中文字幕在线视频| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| av女优亚洲男人天堂 | 色综合站精品国产| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产成人影院久久av| 国内精品久久久久精免费| 国产乱人视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| www国产在线视频色| 亚洲 国产 在线| 十八禁人妻一区二区| 亚洲专区字幕在线| 99国产综合亚洲精品| 一级毛片精品| 一二三四社区在线视频社区8| 高清在线国产一区| 久久99热这里只有精品18| 中出人妻视频一区二区| 久久人人精品亚洲av| 成人性生交大片免费视频hd| 人妻夜夜爽99麻豆av| www.www免费av| 岛国在线观看网站| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲欧美日韩东京热| a级毛片a级免费在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 他把我摸到了高潮在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 美女大奶头视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 18禁观看日本| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品91蜜桃| 久久久久久久精品吃奶| 岛国在线观看网站| 91久久精品国产一区二区成人 | 亚洲熟女毛片儿| 天天躁日日操中文字幕| 免费无遮挡裸体视频| 黄频高清免费视频| 99国产精品一区二区三区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 中文字幕久久专区| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲在线观看片| 久久中文看片网| 国产精品永久免费网站| 久久久成人免费电影| 人妻久久中文字幕网| 2021天堂中文幕一二区在线观| 午夜激情欧美在线| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 99热6这里只有精品| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 一区二区三区高清视频在线| 99精品久久久久人妻精品| 国产午夜福利久久久久久| 又大又爽又粗| 国产精品久久久久久久电影 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| avwww免费| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲国产精品999在线| 免费在线观看亚洲国产| 男人舔女人的私密视频| 午夜激情福利司机影院| 日韩欧美国产一区二区入口| 无人区码免费观看不卡| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 久久久久久人人人人人| 三级毛片av免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 十八禁人妻一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲七黄色美女视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 黄色视频,在线免费观看| netflix在线观看网站| 中文字幕熟女人妻在线| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品乱码一区二三区的特点| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产乱人伦免费视频| 免费人成视频x8x8入口观看| av天堂中文字幕网| 青草久久国产| 国产高清视频在线播放一区| 精品无人区乱码1区二区| 神马国产精品三级电影在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 在线观看一区二区三区| av黄色大香蕉| 久久久久久久久久黄片| 成人欧美大片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| netflix在线观看网站| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 老司机午夜十八禁免费视频| 可以在线观看毛片的网站| 村上凉子中文字幕在线| 黄片大片在线免费观看| 看免费av毛片| 久久国产乱子伦精品免费另类| 毛片女人毛片| 国产伦在线观看视频一区| 97超视频在线观看视频| 日本一本二区三区精品| 精品电影一区二区在线| 日本 欧美在线| 91九色精品人成在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品日产1卡2卡| 日本黄大片高清| 老鸭窝网址在线观看| netflix在线观看网站| 深夜精品福利| 欧美色欧美亚洲另类二区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 色播亚洲综合网| 一本综合久久免费| 国产精品一区二区三区四区久久| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 特级一级黄色大片| 国产高清激情床上av| 国产日本99.免费观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久久久久久午夜电影| 又爽又黄无遮挡网站| 国产三级中文精品| 成人无遮挡网站| 中文字幕久久专区| 999久久久国产精品视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| h日本视频在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 黑人操中国人逼视频| 日韩欧美免费精品| 成年版毛片免费区| 久久九九热精品免费| 两个人的视频大全免费| 俺也久久电影网| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美日韩黄片免| 国产成人aa在线观看| 日本与韩国留学比较| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品av视频在线免费观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产av不卡久久| 亚洲午夜理论影院| 国产一区二区在线观看日韩 | 香蕉av资源在线| 国产单亲对白刺激| 成人av一区二区三区在线看| a级毛片在线看网站| 不卡av一区二区三区| 久久中文看片网| 天堂√8在线中文| 亚洲第一电影网av| 久久国产乱子伦精品免费另类| 美女 人体艺术 gogo| 中文亚洲av片在线观看爽| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 神马国产精品三级电影在线观看| 国产三级在线视频| cao死你这个sao货| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 波多野结衣高清作品| 99久久成人亚洲精品观看| 啦啦啦免费观看视频1| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 母亲3免费完整高清在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产91精品成人一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 999精品在线视频| 1000部很黄的大片| 成在线人永久免费视频| 两个人看的免费小视频| 一进一出好大好爽视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲乱码一区二区免费版| 麻豆国产av国片精品| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美一级a爱片免费观看看| 美女黄网站色视频| 伦理电影免费视频| 午夜a级毛片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 最新中文字幕久久久久 | 脱女人内裤的视频| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产成人av教育| 男人舔奶头视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 欧美3d第一页| 宅男免费午夜| 国产熟女xx| 国模一区二区三区四区视频 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 不卡av一区二区三区| 日本一二三区视频观看| 国产野战对白在线观看| 制服人妻中文乱码| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| av福利片在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 村上凉子中文字幕在线| xxx96com| 黄频高清免费视频| 日本黄大片高清| 国产单亲对白刺激| 欧美午夜高清在线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲av熟女| 亚洲成人久久性| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产精品,欧美在线| 欧美日本视频| 男插女下体视频免费在线播放| 免费看a级黄色片| 久久午夜综合久久蜜桃| 最近视频中文字幕2019在线8| 一个人看的www免费观看视频| 操出白浆在线播放| 亚洲美女视频黄频| 久久久久久久久中文| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品电影一区二区在线| svipshipincom国产片| 亚洲无线在线观看| 在线a可以看的网站| 免费在线观看成人毛片| 宅男免费午夜| 一本综合久久免费| 一边摸一边抽搐一进一小说| 嫩草影视91久久| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 九九热线精品视视频播放| 免费av不卡在线播放| 热99re8久久精品国产| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲成人免费电影在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜免费观看网址| 国产亚洲精品一区二区www| 禁无遮挡网站| 美女大奶头视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美zozozo另类| 男人舔女人的私密视频| 99久国产av精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 国内精品一区二区在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产真实乱freesex| 国产一区在线观看成人免费| 国产精品野战在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 午夜影院日韩av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲av熟女| 欧美+亚洲+日韩+国产| 中文字幕最新亚洲高清| 黄频高清免费视频| 久久久久久九九精品二区国产| 日本在线视频免费播放| 99国产综合亚洲精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美另类亚洲清纯唯美| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美日韩精品网址| 很黄的视频免费| 亚洲精品色激情综合| 日本熟妇午夜| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产高清激情床上av| 亚洲无线观看免费| 后天国语完整版免费观看| 亚洲美女视频黄频| 欧美日韩国产亚洲二区| 后天国语完整版免费观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产亚洲精品av在线| 美女cb高潮喷水在线观看 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲黑人精品在线| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲人成网站高清观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美又色又爽又黄视频| 久久久精品大字幕| 欧美zozozo另类| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一本精品99久久精品77| 久久中文字幕一级| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| www.熟女人妻精品国产| 精品免费久久久久久久清纯| 嫩草影视91久久| 久久久精品大字幕|