47例臭氧治療儀不良事件分析

趙 瑛，黃 璞，黃 暉，趙 麗，鄭思維，史 琛

1 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科，武漢市，430022

2 湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測中心，武漢市，430071

47例臭氧治療儀不良事件分析

【作 者】趙 瑛1，黃 璞1，黃 暉2，趙 麗2，鄭思維1，史 琛1

1 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科，武漢市，430022

2 湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測中心，武漢市，430071

采用回顧性研究法，對47份臭氧治療儀不良事件報告進行分類、匯總與評價。結(jié)果表明25例不良事件明確與臭氧治療儀的使用有關(guān)；上報單位以使用單位為主體，因器械故障延誤治療是最常見的不良事件表現(xiàn)；不良事件的發(fā)生與產(chǎn)品質(zhì)量、患者體質(zhì)、技術(shù)人員操作、器械消毒等風險因素有關(guān)。應(yīng)加強臭氧治療儀不良事件監(jiān)測和風險控制，降低其不良事件發(fā)生率，維護患者用械安全。

臭氧；腰椎間盤突出癥；醫(yī)療器械；不良事件

腰椎間盤突出癥是一種常見疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且其發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化。該病癥的傳統(tǒng)治療方法包括保守藥物治療和開放手術(shù)[1]。近年來，椎間盤的微創(chuàng)介入治療被廣泛應(yīng)用于臨床，與傳統(tǒng)方法相比，具有創(chuàng)傷小、恢復快、有效率高、并發(fā)癥少等諸多優(yōu)點，受到醫(yī)生和患者的關(guān)注[2-4]。臭氧治療是一種微創(chuàng)介入治療技術(shù)，通過氧化脊髓組織、減輕神經(jīng)根壓迫，同時產(chǎn)生抗炎和鎮(zhèn)痛作用，可有效緩解疾病癥狀[5-9]。與傳統(tǒng)化學藥物治療相比，臭氧治療具有一定的優(yōu)越性，為腰椎間盤突出癥引起的腰腿痛的治療提供了新的途徑，但目前還沒有其安全性監(jiān)測的相關(guān)報道。

2014年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動了醫(yī)療器械不良事件重點監(jiān)測工作，并遴選了100個重點監(jiān)測品種，臭氧治療儀為監(jiān)測品種之一。醫(yī)療器械不良事件（Medical Device administration events, MDaes）監(jiān)測是確保上市后醫(yī)療器械安全有效的重要手段[10-13]。根據(jù)注冊分類，醫(yī)用臭氧治療儀屬于第三類醫(yī)療器械。本研究以臭氧治療儀為重點監(jiān)測對象，對其不良事件發(fā)生率、主要臨床表現(xiàn)、處理和轉(zhuǎn)歸、主要影響因素進行分析評價，發(fā)現(xiàn)和識別上市后器械存在的不合理風險，為提升上市后醫(yī)療器械的安全監(jiān)測預(yù)警能力，提升醫(yī)療器械質(zhì)量標準，完善醫(yī)療器械推薦使用方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

資料來源于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010年1月1日至2015年6月30日收集的全國所有與臭氧治療儀（第三類）相關(guān)的不良事件報告，共47例。

采用描述性方法，對收集的臭氧治療儀（第三類）不良事件報告進行統(tǒng)計分析。對所有收集報告的構(gòu)成情況、上報單位情況進行統(tǒng)計分析；對與使用相關(guān)的不良事件分析其生產(chǎn)企業(yè)分布情況、患者人群基本信息、不良事件主要表現(xiàn)、嚴重程度分級、發(fā)生原因以及處理轉(zhuǎn)歸，全面系統(tǒng)的找出風險因素并提出相關(guān)控制建議。

2 結(jié)果

2.1 報告構(gòu)成情況分析

2010年1月1日至2015年6月30日共收集全國所有與臭氧治療儀(第三類)相關(guān)的醫(yī)療器械可疑不良事件報告，共47例，明確與使用臭氧治療儀相關(guān)的不良事件為25例，6例明確與臭氧治療儀的使用不相關(guān)，16例未明確不良事件發(fā)生是否與使用臭氧治療儀相關(guān)。

2.2 上報單位構(gòu)成比

47例臭氧治療儀不良事件報告中，涉及的上報單位有20家，其中器械生產(chǎn)企業(yè)1家，上報6例（占12.00%）；經(jīng)營企業(yè)2家，上報6例（占12.00%）；使用單位16家，上報33例（占72.00%）；aDR中心1家，涉及2例（占4.00%）。

2.3 生產(chǎn)企業(yè)分布情況分析

25例相關(guān)的不良事件中，均明確記錄了生產(chǎn)企業(yè)（圖1），共涉及8家企業(yè)。其中7家企業(yè)為國內(nèi)3個省份的生產(chǎn)廠家，1家為意大利生產(chǎn)廠家。國內(nèi)3個省份的報告總數(shù)為23份，分別是山東省12份，河南省6份，山西省5份。由于沒有各個企業(yè)臭氧治療儀產(chǎn)品在國內(nèi)的銷售使用情況具體數(shù)據(jù)，因此無法判定產(chǎn)品或地域產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率。

圖1 臭氧治療儀不良事件生產(chǎn)企業(yè)構(gòu)成情況Fig.1 composition of different ozonic therapy instrument manufacturers which have occurred adverse events

2.4 不良事件患者人群基本情況分析

25例相關(guān)不良事件中，男性患者12例，女性患者8例，性別不詳5例。20人注明患者年齡，年齡不詳5人，年齡最小為14歲，最大為72歲，中位年齡為50.00歲。如圖2，不良事件人群主要分布在40～80歲年齡段，占64.00%。

2.5 預(yù)期治療疾病

25例相關(guān)不良事件中，記錄了預(yù)期治療疾病的有22例，主要用于治療腰椎間盤突出癥，具體分布見表1。說明書中的適應(yīng)證為緩解腰椎間盤突出癥引起的腰腿痛，因此中風后遺癥、頸椎病、肝腹水均超出說明書使用范圍。使用臭氧治療這些超適應(yīng)證疾病時，會加大不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴格規(guī)范使用臭氧治療。

2.6 不良事件表現(xiàn)

圖2 臭氧治療儀使用者年齡構(gòu)成情況Fig.2 age composition of ozonic therapy device users

表1 使用臭氧治療儀預(yù)期治療疾病統(tǒng)計Tab.1 Statistics of using ozonic therapy instrument for expected diseases

全部25例可疑不良事件中，有15例記錄了不良事件的表現(xiàn)，其余根據(jù)事件陳述判斷不良反應(yīng)事件表現(xiàn)。延誤治療是發(fā)生率最高的不良事件，占72.00%。不良反應(yīng)表現(xiàn)與發(fā)生率見表2。

表2 不良事件表現(xiàn)Tab.2 clinical symptoms of adverse events

2.7 不良事件相關(guān)原因分析

25例相關(guān)不良事件中， 4例與患者因素有關(guān)，如臭氧引起過敏反應(yīng)、心理因素等；3例可能與臭氧輸出濃度有關(guān)；18例的原因為儀器故障，如機器內(nèi)臭氧傳輸管路脫落、臭氧濃度不穩(wěn)定、臭氧發(fā)生器故障、壓力開關(guān)失效、采集閥漏氣等。儀器故障引起的不良事件占比為72.00%，提示應(yīng)企業(yè)應(yīng)提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證儀器使用安全、有效。

2.8 不良事件的后果及處理措施

在25例可疑不良事件中，均記錄了不良事件處理情況。3例不良事件后果為可能導致機體功能結(jié)構(gòu)永久性損傷。2例疼痛加劇，1例是由于心理因素，通過醫(yī)生和護士及工作人員的細心開導，使患者心情放松，休息之后疼痛緩解；1例行腰椎微創(chuàng)介入術(shù)，因局部電流不穩(wěn)，出現(xiàn)下肢反射痛，伴隨抽搐，患者感心慌，下肢乏力，術(shù)后行抗炎，脫水對癥治療，減少神經(jīng)損傷。余22例處理措施為停止治療或儀器檢修。

2.9 未作關(guān)聯(lián)性評價事件

16例未作關(guān)聯(lián)性評價事件報道時間為2010年1月1日至2015年6月30日。其中，男性1例，女性15例。16例均記錄了不良事件后果，2例局部皮膚起泡，可能是由于臭氧輸出濃度過高引起，判斷為可能導致機體功能結(jié)構(gòu)永久性損傷和需要內(nèi)外科治療，其余處理措施為停止治療或儀器檢修。

3 討論

由此次監(jiān)測分析結(jié)果，臭氧治療儀的不良事件與產(chǎn)品質(zhì)量、患者體質(zhì)、器械操作等因素有關(guān)，風險基本可控，后續(xù)工作中應(yīng)加強藥械監(jiān)測人員培訓、提高產(chǎn)品質(zhì)量標準、完善說明書信息、注意產(chǎn)品使用風險，從而保障患者用械安全。

3.1 作用機理

臭氧用于治療椎間盤疾病，其機理主要包括以下幾個方面：①氧化作用：氧化髓核基質(zhì)內(nèi)的蛋白多糖，使其發(fā)生變性、壞死和萎縮，降低髓核內(nèi)的滲透壓，達到機械性減壓的目的。②抗炎作用：釋放拮抗炎癥反應(yīng)的免疫因子，擴張血管，促進炎癥吸收。③鎮(zhèn)痛作用：抑制損傷感受器纖維，刺激抑制性中間神經(jīng)元，釋放腦啡肽等鎮(zhèn)痛性化學物質(zhì)。

3.2 加強藥械監(jiān)測人員培訓

在收到的全部47例不良事件報告中，6例確定不相關(guān)，16例未作關(guān)聯(lián)性判斷。相關(guān)的25例中，僅6例信息填寫完善，其余報告均有一項以上重要項目缺項。在有不良事件經(jīng)過描述的報告中，大部分信息填寫簡單，缺乏規(guī)范的填寫格式，每份表之間填寫內(nèi)容及形式差別較大。藥械相關(guān)注冊信息、不良事件表現(xiàn)、初步原因分析、主要傷害等關(guān)鍵要素缺失或準確具體描述欠缺較多。因此在統(tǒng)計過程中部分項目，如預(yù)期治療結(jié)果、不良事件發(fā)生原因分析，很難進行量化處理。建議加強監(jiān)測人員規(guī)范化培訓，尤其是使用單位藥械監(jiān)測人員培訓，這樣才能全面真實地反映藥械使用的具體情況。

3.3 提高產(chǎn)品質(zhì)量標準

25例相關(guān)不良事件中，器械故障引起的不良事件占比較高，提示企業(yè)應(yīng)提高產(chǎn)品質(zhì)量，加強工藝驗證，保證器械使用安全、穩(wěn)定。尤其是對臭氧輸出濃度穩(wěn)定性的考察和驗證。

3.4 完善說明書信息

不同廠家說明書關(guān)鍵要素表述不一致：部分產(chǎn)品使用年限未在說明書中注明；用于緩解腰椎間盤突出癥引起的腰腿痛的治療時臭氧輸出濃度未作限定；部分產(chǎn)品制備的臭氧濃度上限過高；內(nèi)部管道使用年限未作標注；部分產(chǎn)品對取臭氧的注射器未作要求。建議開展相關(guān)研究，制定和提高行業(yè)標準。超說明書適應(yīng)證使用時會加大風險，建議加強對禁忌證的收集與研究工作，以統(tǒng)一修訂器械說明書中禁忌證內(nèi)容。

3.5 注意器械使用風險

臭氧治療應(yīng)嚴格按照規(guī)范進行操作：①臨床使用時應(yīng)注意臭氧治療的最大濃度、劑量，治療濃度應(yīng)控制在10 ～ 40 μg/mL，濃度過高會損壞纖維環(huán)，過低則氧化不充分，影響治療效果；②治療腰椎間盤突出癥時，注意穿刺手法和部位，穿刺部位不適當，引起患者肌體無力及肌肉萎縮；③為避免局部組織壞死，同一部位注射次數(shù)應(yīng)不超過3次；④控制制備的臭氧純氧雜質(zhì)含量，取氣應(yīng)進行過濾；⑤應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)和處理患者過敏反應(yīng)。此外，還應(yīng)監(jiān)測環(huán)境臭氧濃度，注意未猝滅臭氧對醫(yī)護人員呼吸系統(tǒng)，血液系統(tǒng)的影響，加強操作人員防護。

[1] 胡有谷. 腰椎間盤突出癥[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1995.

[2] 牟明威, 王澤茂, 何鵬宇. 傳統(tǒng)手術(shù)與微創(chuàng)治療腰椎間盤突出癥的療效比較[J]. 疑難病雜志, 2013, 12(9): 688-690.

[3] 王翔奕, 黃迅, 譚倫,等.腰椎間盤突出癥臭氧治療與保守治療的療效比較[J]. 中國矯形外科雜志, 2009, 17(19): 1514-1515.

[4] 繆潔, 趙金彩, 安永慧,等.微創(chuàng)手術(shù)與開放性手術(shù)治療腰椎間盤突出癥的療效比較與并發(fā)癥護理[J]. 中華現(xiàn)代護理雜志, 2014, 20(13): 159-162.

[5] al-Zain F, eisenschenk a, Killeen T, et al. Minimally invasive spinal surgery using nucleoplasty: a 1-year follow-up study[J]. acta Neurochir, 2008, 150(12): 1257-1262.

[6] Zhu H, cheng MH, Shen YX, et al. The efficacy of coblation nucleoplasty for protrusion of lumbar intervertebral disc at a twoyear follow-up[J]. Int orthopaedics, 2011, 35(11): 1677-1682.

[7] Maximilian eP, Nils a, Volker K, et al. Nucleoplasty, a minimally invasive procedure for disc decompression: a systematic review and meta-analysis of published clinical studies[J]. Pain Phys, 2014, 17(2): e149-173.

[8] 馮硝剛, 李堅. 醫(yī)用臭氧治療腰椎間盤突出癥的進展[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2010, 5(12): 263-265.

[9] 黃紹權(quán), 向年虎, 張海江, 等. cT引導下臭氧治療椎間盤突出的臨床應(yīng)用[J].中國輻射衛(wèi)生, 2011, 20(1): 102-103.

[10] 吳斌, 吳建茹, 宋新康, 等. 廣東省5地區(qū)醫(yī)務(wù)人員醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測認知度調(diào)查[J]. 藥物流行病學雜志, 2015, (2): 93-96.

[11] 張素敏. 我國醫(yī)療器械不良事件報告的影響因素探討[J].中國藥物警戒, 2008, 5(4): 205-207.

[12] 曲婷婷, 崔昊. 影響醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測在醫(yī)療機構(gòu)中開展的因素探討[J]. 中國醫(yī)療器械信息, 2010, 16(9): 47-66.

[13] 謝瓊. 醫(yī)療器械風險管理應(yīng)用的研究[J].中國醫(yī)療器械雜志, 2014, 38(6): 451-453.

Analysis of 47 Cases of Adverse Events of Ozonic Therapeutic Instrument

【 Writers 】ZHAO Ying1, HUANG Pu1, HUANG Hui2, ZHAO Li2, ZHENG Siwei1, SHI Chen1
1 Department of Pharmacy, Union Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430022
2 Monitoring Center for Adverse Reaction of Drug and Medical Instrument of Hubei, Wuhan, 430022

ozonic, intervertebral disc protrusion, medical device, adverse events

R681.5

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.03.016

1671-7104(2016)03-0214-03

2015-12-28

湖北省藥品（醫(yī)療器械）不良反應(yīng)監(jiān)測中心項目（2015B4Q9）

趙瑛，e-mail: 23zhaoying@163.com

史琛，e-mail: 29136909@qq.com

【 Abstract 】With retrospective case study, this paper classified, summerized and evaluated 47 reports induced by ozonic therapeutic instrument. The results showed: 25 cases of adverse events were clearly related to the use of instruments; the cases mainly reported by equipment use enterprises; the delay treatment by instrument failure was the most common adverse event performances; adverse events might be relevant to the risk factors of product quality, technical operation, patient specifcity and instrument disinfection. Monitoring should be strengthened in order to reduce the ozonic therapeutic instrument adverse events and maintenance of public safety.