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    產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸發(fā)育的影響

    2016-02-09 10:25:28紅商宏愷仝進(jìn)毅
    關(guān)鍵詞:皮質(zhì)醇皮質(zhì)激素激素

    陶 紅商宏愷仝進(jìn)毅

    ·綜述·

    產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸發(fā)育的影響

    陶 紅1商宏愷2仝進(jìn)毅2

    胎兒;下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸;糖皮質(zhì)激素;遠(yuǎn)期疾病

    早在1969年,Liggins在以羊作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用氫化可的松或地塞米松(dexamethasone,DEX)能提高早產(chǎn)仔羊肺泡的穩(wěn)定性,并促進(jìn)其肺臟的發(fā)育和成熟。在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,人們成功將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于治療孕24~34周且存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦,結(jié)果表明,糖皮質(zhì)激素促進(jìn)了胎肺的成熟,使新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、感染等疾病的發(fā)病率和死亡率降低了近50%[1]。但越來越多的研究[2-3]表明,產(chǎn)前應(yīng)用合成糖皮質(zhì)激素與胎兒出生結(jié)局、新生兒認(rèn)知行為及遠(yuǎn)期疾病都有著密切關(guān)系,這也讓人們開始關(guān)注應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的安全性。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)前暴露于糖皮質(zhì)激素的胎兒,出生后其體內(nèi)自身糖皮質(zhì)激素水平及HPA軸的發(fā)育受到了一定程度的影響,引發(fā)了研究者們關(guān)于產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療與胎兒HPA軸發(fā)育之間關(guān)系的思考,隨后便展開一系列相關(guān)研究?,F(xiàn)就兩者之間關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

    1 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)對(duì)HPA軸的作用機(jī)制

    在大多數(shù)動(dòng)物生長發(fā)育過程中,孕晚期胎體HPA軸的激活并發(fā)揮作用,不僅可促使妊娠后期分娩機(jī)制啟動(dòng),還促進(jìn)胎仔組織和器官的成熟,以適應(yīng)出生后的生存環(huán)境[4]。有關(guān)GCs的研究最早是以羊作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P烷_展的。在妊娠晚期的仔羊體內(nèi),下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)及精氨酸抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的mRNA水平升高,刺激了腦垂體外側(cè)的促皮質(zhì)醇素水平的短暫性的升高。CRH促進(jìn)了促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌,活化的ACTH引起其2型受體及生成類固醇激素相關(guān)酶的表達(dá)水平的升高,同時(shí)提高了ACTH受體與腺嘌呤環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)的結(jié)合力,促進(jìn)了類固醇激素的生成[5-6]。了解了HPA軸的作用機(jī)制,就不難發(fā)現(xiàn),在胎仔生長發(fā)育過程中,影響其HPA軸發(fā)育的事件都將直接影響胎仔體內(nèi)GCs的生成,繼而影響胎仔出生前后的生長發(fā)育。

    人工合成的糖皮質(zhì)激素是氟化的,它影響了11β-羥基類固醇脫氫酶2型(11β-HSD2)的活性,且能與組織中糖皮質(zhì)激素受體(GRs)相結(jié)合,但不能與循環(huán)中皮質(zhì)類固醇激素結(jié)合蛋白相結(jié)合[7],因而這項(xiàng)治療可以對(duì)HPA軸產(chǎn)生持久效應(yīng),從而對(duì)胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生長遠(yuǎn)影響。見圖1。

    圖1 母體糖皮質(zhì)激素水平改變與胎兒HPA軸發(fā)育的關(guān)系

    2 GCs與HPA軸關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

    在羊、豚鼠及除人類以外的其他靈長類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前用糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致了HPA軸功能的改變,其治療的弊端可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于益處[8]。并且發(fā)現(xiàn)HPA軸中各激素發(fā)揮最大效應(yīng)可能與應(yīng)用皮質(zhì)醇激素的類型(倍他米松或地塞米松)、治療孕周、治療總劑量以及胎兒性別等因素相關(guān)。

    以羊作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),孕晚期應(yīng)用地塞米松(應(yīng)用于母羊42.5μg/kg的治療劑量相當(dāng)于應(yīng)用于孕婦6mg/70kg的治療劑量)治療后,其仔羊均出現(xiàn)了宮內(nèi)生長受限,該影響持續(xù)至出生后3個(gè)月,且這種現(xiàn)象在雌性后代的表現(xiàn)尤為突出[9]。此外還發(fā)現(xiàn),仔羊的大小腦重量減輕,視覺神經(jīng)和胼胝體的軸突髓鞘生成減少[10]。妊娠晚期母羊接受糖皮質(zhì)激素治療引起了仔羊血漿中ACTH基礎(chǔ)水平的升高,同時(shí)也增加了皮質(zhì)類固醇的結(jié)合能力,但并未促進(jìn)仔羊垂體及下丘腦分泌的阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin,POMC)和CRH的mRNA濃度的升高[9],提示該項(xiàng)治療抑制了仔羊HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,破壞了機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn),接受過單療程倍他米松治療的母羊,其仔羊1歲前體內(nèi)基礎(chǔ)皮質(zhì)醇激素水平明顯升高,然而在外界刺激后,ACTH濃度卻無明顯改變[11],說明該治療同時(shí)也抑制了HPA軸的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,導(dǎo)致仔羊?qū)ν饨绱碳さ膽?yīng)對(duì)能力減弱。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前應(yīng)用多療程倍他米松的母羊,與單療程應(yīng)用者相比,其仔羊出生后6個(gè)月與1歲時(shí),體內(nèi)ACTH分泌的峰值并無明顯差異[11],表明GCs的治療總劑量并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    以豚鼠作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前三個(gè)月母鼠接受過單療程倍他米松的治療會(huì)導(dǎo)致仔鼠出生后過度緊張,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)仔鼠血漿中皮質(zhì)醇水平明顯升高,糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的敏感性降低。這是因?yàn)楹qR體特定區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體(GRs)及鹽皮質(zhì)激素(MRs)的mRNA活性相應(yīng)減弱,而這種改變可能是永久性的[12]。研究發(fā)現(xiàn),在仔鼠青春期(性功能未成熟)前,地塞米松的作用與倍他米松無明顯差異,但在青春期(性功能已成熟)后,地塞米松組仔鼠的唾液腺中皮質(zhì)醇水平比倍他米松組更高[13],說明HPA軸發(fā)揮效應(yīng)不僅與后代所處的生命階段相關(guān),還與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的類型有關(guān),這是因?yàn)楸端姿?、地塞米松兩者與分子的結(jié)合能力是不同的,相對(duì)而言,地塞米松與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合能力更高些。該研究還發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組(應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療組)后代中,雌性后代唾液中皮質(zhì)醇水平較雄性后代明顯降低,但她們大腦海馬體中GRs的mRNA、腎上腺黑皮質(zhì)素受體2(MC2R)的mRNA的表達(dá)較雄性后代明顯增加,因而雌性后代血漿中基礎(chǔ)及活化的皮質(zhì)醇水平較雄性后代高。此外還觀察到這些雌性后代的生殖能力減弱,繁殖成功率降低[14]。這項(xiàng)研究同時(shí)還有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn),即實(shí)驗(yàn)組后代(包括雌性和雄性)血漿的睪酮濃度較對(duì)照組后代顯著增加,而睪酮具有抑制HPA軸的功能,因而可以發(fā)現(xiàn),HPA軸活性的改變是呈性別依賴性的,性別的差異是胎仔HPA軸生長發(fā)育過程中不可忽視的因素。研究者們企圖將下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitarygonadal,HPG)軸與HPA軸區(qū)分開來分別研究,但這兩者之間似乎是相互作用、密不可分的。

    以除人類以外的靈長類動(dòng)物作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組(產(chǎn)前接受過單療程地塞米松治療組)胎仔出生20個(gè)月時(shí)進(jìn)行MRI檢查,發(fā)現(xiàn)其海馬CA區(qū)及齒狀回神經(jīng)元數(shù)目減少,且這種變化是不可逆的[15]。Hauser等[16]通過對(duì)非洲猴的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組(產(chǎn)前應(yīng)用過單療程DEX治療組)早產(chǎn)猴體內(nèi)血漿皮質(zhì)醇激素的濃度明顯降低,且這些早產(chǎn)猴出生后意識(shí)較為淡漠,行動(dòng)能力較差,對(duì)食物等誘惑的抵抗力較弱,因而他們的攝食行為增加,成年后的肥胖率增高。說明產(chǎn)前母體GCs的治療從根本上抑制了胎仔HPA軸的發(fā)育,繼而影響了胎仔自身GCs的分泌,從而導(dǎo)致了胎仔意識(shí)及行動(dòng)能力的異常,增加了遠(yuǎn)期新陳代謝疾病發(fā)生的可能。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)另將兩個(gè)療程DEX治療組設(shè)為單療程DEX治療組的對(duì)照組,發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組對(duì)胎仔的生存結(jié)局并無區(qū)別,而對(duì)照組胎仔較實(shí)驗(yàn)組血漿皮質(zhì)醇激素的濃度更低,意識(shí)更為淡漠,行動(dòng)能力更差。說明多療程DEX治療對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期疾病的發(fā)生具有促動(dòng)作用。

    3 GCs與HPA軸關(guān)系的臨床隨訪性研究

    有關(guān)人類產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的治療效果與HPA軸的永久性影響之間的關(guān)系,相關(guān)數(shù)據(jù)資料很有限。Tegethoff等[17]做了一項(xiàng)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性回顧性研究,發(fā)現(xiàn)新生兒在靜息狀態(tài),即保持機(jī)體在基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平的前提下,其體內(nèi)HPA軸應(yīng)答疼痛相關(guān)刺激的能力較對(duì)照組(未接受過糖皮質(zhì)激素治療組)明顯減弱,提示產(chǎn)前孕婦接受糖皮質(zhì)激素治療降低了新生兒HPA軸的活性。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前12h內(nèi)應(yīng)用末次倍他米松治療的新生兒與產(chǎn)前7日前應(yīng)用該治療的新生兒相比,其體內(nèi)HPA軸活性增強(qiáng)4倍,表明糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間窗可能是影響胎兒HPA軸發(fā)育的重要因素。據(jù)調(diào)查顯示,在2001年“911事件”中經(jīng)歷過外傷刺激的孕晚期孕婦,其新生兒在1歲時(shí)唾液中的皮質(zhì)醇水平明顯較低[18],說明內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的升高對(duì)胎兒HPA軸的發(fā)育也有著明顯的影響,將會(huì)導(dǎo)致胎兒自身HPA軸功能減退,皮質(zhì)醇激素分泌減少。此外還有研究指出,暴露于外源性糖皮質(zhì)激素的胎兒在出生后的第一周,其血液中基礎(chǔ)皮質(zhì)醇分泌過程處于抑制的狀態(tài),但這一狀況是可以隨著年齡增長而慢慢恢復(fù)至正常的[19]。上述研究表明,孕婦暴露于內(nèi)源性或外源性的糖皮質(zhì)激素,都將減弱甚至抑制新生兒自身HPA軸的發(fā)育,且這種消極作用的程度可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的類型相關(guān)。

    Alexander等[20]對(duì)6~11歲的兒童進(jìn)行隨訪性調(diào)查研究,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(孕30周時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的足月兒)與對(duì)照組(產(chǎn)前未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素治療的足月兒)相比,實(shí)驗(yàn)組兒童在應(yīng)對(duì)突發(fā)事件時(shí),體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平明顯升高,同時(shí)還觀察到,女生組GCs的升高比男生組更顯著。Murphy等[21]對(duì)曾經(jīng)接受過產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的人群進(jìn)行跟蹤隨訪30年,測(cè)得其皮質(zhì)醇激素的基礎(chǔ)水平較對(duì)照組(未接受過糖皮質(zhì)激素治療組)升高7%。上述研究說明產(chǎn)前合成糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)是很長久的,這可能與糖皮質(zhì)激素改變了胎盤的傳遞功能相關(guān),而性別特異性可能是與GCs治療同時(shí)引起了HPG軸功能的改變相關(guān),但這結(jié)論尚未得到廣泛證實(shí)。

    不難發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前GCs的治療改變了HPA軸發(fā)揮其應(yīng)有的功能,致使兒童認(rèn)知異常、應(yīng)激能力改變,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)。綜上所述,這些效應(yīng)可能與GCs的藥物類型、治療時(shí)間窗、治療療程等相關(guān)。因而有必要進(jìn)行深入研究,在保證糖皮質(zhì)激素治療效果的同時(shí),找到糖皮質(zhì)激素治療的最小有效劑量、最佳治療孕周和應(yīng)用療程,以最大程度減少對(duì)后代HPA軸的影響,從而降低后代遠(yuǎn)期疾病和行為功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。

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    (收稿:2015-10-06 修回:2016-01-21)

    1浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.LQ15H040002);2杭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.20140733Q06)

    1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(杭州 310053);2杭州市第一人民醫(yī)院婦科(杭州 310007)

    仝進(jìn)毅,Email:tong-jinyi@163.com

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