可控藥物釋放高分子聚合物研究進展

紀 萍，詹 園，蘇銘吉，王治國，何培新

（有機化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機功能分子合成與應用教育部重點實驗室，湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062）

可控藥物釋放高分子聚合物研究進展

紀 萍，詹 園，蘇銘吉，王治國，何培新

（有機化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機功能分子合成與應用教育部重點實驗室，湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062）

癌癥是對人類威脅最大的疾病之一。在傳統(tǒng)的癌癥治療中, 小分子抗癌藥物由于具有缺乏專一選擇性、長期使用存在藥抗及毒副作用嚴重等缺點而受到極大限制。聚合物納米粒子用于給藥載體具有廣泛的前景。本文重點介紹了可控藥物釋放高分子聚合物的分類、影響性能的主要因素并對其發(fā)展進行了展望。

高分子聚合物；控制藥物釋放；影響因素

對大部分病人來說，每隔幾小時或一天要服用一次藥物，藥物在體內就會出現(xiàn)濃度的“峰谷”現(xiàn)象。剛服完藥時藥物濃度最高，處于峰值期，可能會產生毒性和副作用。隨著時間延長，藥物濃度逐漸降低，最后濃度達到最低，此時藥物達不到治療效果。為了使藥物在體內保持恒定濃度、達到最佳治療效果，需要控制藥物釋放速度。通常采用的手段有：將藥片壓實、添加降低藥物溶解性的物質、用緩慢溶解的膠囊包復藥物、敏感載體包裹藥物。

隨著高分子聚合物科學和現(xiàn)代醫(yī)藥學的相互滲透，高分子聚合物作為藥物控制釋放載體已成為最熱門的研究方向之一。高分子聚合物作為藥物載體的優(yōu)點有[1]：1）聚合物分子質量大，作為載體可以讓藥物在病灶部位停留較長時間；2）藥物在聚合物粒子內能通過擴散或自降解達到緩釋或可控釋放的目的；3）可以把具有靶向作用或控制藥物釋放的功能性組分通過化學鍵合的方式接枝到納米粒子表面；4）選用可生物降解聚合物，能避免藥物釋放后載體聚合物留在人體器官組織內積聚，產生毒副作用。本文綜述了可控釋放高聚物的種類和影響其載藥性能的因素，并對其未來發(fā)展做了展望。

1 可控藥物釋放高分子聚合物分類

1.1 按降解方式

在化學控制藥物釋放體系中，聚合物基體可在釋放環(huán)境中降解。當藥物釋放完畢后，聚合物基材可以完全降解以至消失，在醫(yī)學上這種體系不需要手術將基材從體內取出，給病人帶來很大的方便。所謂降解是指大分子主鏈斷裂并導致聚合度降低的過程。按降解方式高分子聚合物可分為生物降解型和外界觸發(fā)型[2]。

1.1.1 生物降解型

可生物降解聚合物可用作一些半衰期短、穩(wěn)定性差、易降解及毒副作用大的藥物的控釋制劑基材，可有效地拓寬給藥途徑、減少給藥次數和給藥量、提高藥物的生物利用度、最大程度減少藥物對全身特別是肝、腎的毒副作用?？缮锝到饩酆衔镒鳛榭乖A存場所,可增加抗原在體內吸收、運輸過程中的穩(wěn)定性,通過擴散或聚合物降解抗原能在較長時間內緩慢或脈沖釋放，單劑接種即能產生與常規(guī)多劑免疫相同的效果[3]。

殼聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性和藥物的吸收性能，是性能優(yōu)良的高分子材料。Liu等[4]通過自由基聚合的方法用殼聚糖（CS）、單體丙烯酸（AA）、甲基丙烯酸甲酯（MMA）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）等單體合成了納米水凝膠共聚物。通過粒度分析、Zeta電位、紅外光譜和掃描電鏡對此納米凝膠進行表征。結果表明，納米水凝膠大小為140～190 nm，均勻的球形且?guī)黠@的正電荷。在更廣泛的pH值范圍它們表現(xiàn)出良好的溶解行為以及在37 ℃具有很好的溫敏性。

1.1.2 外界觸發(fā)型

隨著現(xiàn)代醫(yī)學及材料科學的快速發(fā)展，對生物醫(yī)學用途的聚合物水凝膠的性能要求也越來越高。理想的生物醫(yī)用聚合物水凝膠不但要具備良好的生物相容性和生物降解性，而且還應具有降解時間（速率）可調控、降解產物無毒或低毒性、不會引起炎癥和致畸反應等特點。常規(guī)的生物降解，如酯鍵的水解和酰胺鍵的酶解等，一般需要很長的時間才能使整塊凝膠降解，且其降解速率往往是不可控的。而向水凝膠中引入可以刺激響應斷裂的基團（如可以酸解、光斷裂的基團），通過人體外界（或內部）環(huán)境變化作為觸發(fā)開關，引起水凝膠網絡發(fā)生斷鏈，從而導致降解發(fā)生。該智能降解特性通過改變聚合物凝膠自身的物理化學性能（如傳質與滲透特性）來達到實際應用目的。作為藥物載體，該刺激降解行為能夠實現(xiàn)對藥物分子可控、靶向釋放[5]。

Anseth等[6]合成了一種基于PEG和O-NB基團的光降解型水凝膠。當光照強度為10 mW/ cm2時，該凝膠在10 min內能夠完全降解，且隨著光照強度以及波長的增加，降解速率分別呈現(xiàn)出加快、減慢的趨勢，隨著光照的停止，凝膠降解也停止。人體葉干細胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）能夠很好地包載進緊密的凝膠網絡中，且光照條件下該細胞又能因凝膠網絡降解而擴散且保持其活性不變。因此該凝膠可作為藥物控釋和組織修復材料應用。

1.2 按響應形式

1.2.1 單一響應型

與正常組織相比，腫瘤細胞在無氧狀態(tài)下糖降解速率很高，產生的大量乳酸堆積在腫瘤部位，使得細胞周圍處于弱酸環(huán)境（pH值=6.0～7.0），同時腫瘤組織淋巴回流系統(tǒng)缺失，納米顆粒和大分子表現(xiàn)出滯留現(xiàn)象，無法及時疏散細胞產生的熱量，溫度也比正常組織偏高。根據腫瘤組織這些特異性，研究了模擬腫瘤組織微環(huán)境敏感的高分子聚合物。按照微環(huán)境的的不同，可為pH敏感、溫度敏感、還原敏感、光敏感、磁敏感、酶敏感、離子敏感等，以及對多種微環(huán)境敏感的多重敏感高分子聚合物。

1）pH敏感型

一般來說，具有pH響應型的聚合物大分子網絡通常是通過交聯(lián)而形成的，網絡中一般含有酸性或堿性基團，隨著介質pH值、離子強度的改變，這些基團發(fā)生電離，導致網絡內分子鏈間氫鍵解離，引起體積不連續(xù)的溶脹變化。韓等[7]采用可逆加成-斷裂鏈（RAFT）聚合法，以丙烯酸異丁酯（IBA）、丙烯酸（AA）無規(guī)共聚物與聚丙烯酸-2-羥丙酯（PHPA）反應，制備了具有pH敏感性的兩親性嵌段共聚物[P（IBA-co-AA）-b-PHPA]。實驗結果表明，P（IBA-co-AA）-b-PHPA是一種新型納米材料，可以包載紫杉醇，載藥膠束的體外釋放呈明顯pH依賴性，并且體外抗腫瘤活性也較好，有望成為理想的抗腫瘤藥物載體。

2）熱敏感型

隨著溫度的變化溫敏性高分子聚合物能發(fā)生體積的溶脹或收縮，從而控制藥物的釋放。水凝膠的溫敏性主要來源于結構中含有對溫度敏感的非共價鍵作用，如氫鍵、疏水作用、主客體識別作用等。Ha等[8]設計、制備了疏水藥物喜樹堿（CPT）修飾的低分子質量聚乙二醇單甲醚（mPEG2000）兩親性聚合物（CPT-PEG2000）。該兩親性聚合物在水溶液中由于疏水藥物分子的疏水聚合而形成膠束結構。之后處于外殼的親水性mPEG2000鏈與α-CD通過主客體識別作用形成PPR，利用PPR之間的氫鍵作用和疏水藥物的疏水聚合成功制備了含有疏水藥物分子的超分子水凝膠。該水凝膠的相轉變溫度為37 ℃。在37℃下，凝膠發(fā)生凝膠—溶膠的轉變，加速了藥物的釋放。因此溫度可以作為刺激信號來觸發(fā)此類水凝膠中藥物的釋放。

3）還原敏感型

還原響應高分子聚合物逐漸成為藥物載體領域研究的熱點之一。Yin等[9]將紫杉醇（PTX）與透明質酸（HA）用共價鍵連接起來合成了一種新型的偶聯(lián)物HA-ss-PTX。該偶聯(lián)物具有主動靶向性和選擇性細胞內藥物釋放的協(xié)同雙重特性。氧化還原反應的二硫鍵被引入到共軛物中來阻止藥物在血液循環(huán)中的泄漏，在還原劑如谷胱甘肽反應腫瘤部位達到快速釋藥。這項研究被認為為未來進一步探索臨床應用的智能給藥系統(tǒng)提供了可能性。

4）酶敏感型

酶敏感型聚合物是一種新型的智能藥物載體材料，它的原理主要是在具有一定選擇性催化酶存在的條件下，利用生物酶獨特的水解蛋白質分子酰胺鍵的這個特性，從載體材料中釋放出藥物。通常情況下，如果沒有蛋白酶的存在，蛋白質的水解速率相當緩慢。然而，腫瘤細胞與正常細胞相比，因為控制酶活性的機制出現(xiàn)問題，酶的表達是無法控制的，這就導致腫瘤細胞和正常細胞在很多酶的表達上有顯著差異[10]。Aimetti等[11]報道了使用肽交聯(lián)劑端巰基硫醇烯聚合所形成的一種可降解的四臂聚乙二醇冰片烯水凝膠。形成的水凝膠能夠封裝在光聚合之前加入的羅丹明標記的牛血清白蛋白，在用人中性粒細胞彈性蛋白質酶的酶處理之后可釋放蛋白質。

1.2.2 復合響應型

單一響應型藥物載體材料所能實現(xiàn)的功能也比較單一，僅可以實現(xiàn)基因的靶向傳遞或藥物的靶向釋放，已經遠遠不能滿足藥物載體的需求。而多重響應型載體在未來的實際應用中具有更加重要的意義，因為它可同時對多種刺激進行響應，更加有利于實現(xiàn)其功能即使是在復雜的生理環(huán)境下[12]。當高分子聚合物鏈由多功能嵌段組成時還可以對2種或者2種以上外界環(huán)境變化作出響應，就能形成多重響應高分子聚合物，如pH/溫度、還原/溫度、溫度/pH/磁敏感、溫度/還原/pH敏感等。

1）pH/溫度敏感型

近幾年pH/溫度敏感水凝膠的研究十分活躍，已經成為國內外眾多研究者關注的熱點。這些刺激敏感型水凝膠在生物材料培養(yǎng)、分離、蛋白酶的活性控制、藥物控制釋放等方面具有潛在的應用價值。茍等[13]用海藻酸鈉和聚N-丙烯?；拾彼狨閱误w制備了一系列pH/溫度雙重敏感半互穿網絡水凝膠小球型藥物釋放載體。以吲哚美辛作為藥物模型，研究了不同pH、不同溫度和不同的海藻酸鈉/聚N-丙烯?；拾彼狨ケ壤臈l件下小球的藥物釋放行為。實驗結果表明其載藥凝膠對藥物的釋放行為具有很好的智能響應性，載藥小球基本上可以通過胃液，保證藥物主要集中于小腸部位釋放，顯示出一定的應用前景。

2）還原/溫度敏感型

詹等[14]以丙烯酸（AA）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為單體，N,N'-雙丙烯酰胱胺（BAC）為交聯(lián)劑，采用自由基沉淀聚合方法制備了一系列還原和溫度敏感聚N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸（PNA）納米凝膠。利用紅外光譜、紫外-可見光譜、拉曼光譜、掃描電子顯微鏡和動態(tài)光散射等方法表征了納米凝膠的結構、粒徑、形貌和Zeta電位等，研究了PNA納米凝膠對阿霉素鹽酸鹽（DOX）的負載和釋放行為。研究表明PNA納米凝膠有一定的還原和溫度敏感性，能夠很好地控制藥物釋放，比較適合作為藥物載體。

3）溫度/pH/磁敏感

溫度/pH/磁敏感是指該高分子聚合物在具有溫度敏感和pH敏感的同時還具有一定的磁敏感。磁性對于生命體的影響是很重要的。血液中的血紅蛋白因為本身就含鐵因而具有磁響應性。同時，無數證據表明在所有的生命體包括人與動物體內，存在著大量的磁性受體，這些磁性受體主要是一些磁性微粒。Yuan等[15]將藥物通過腙鍵與Fe O連接，

34腙鍵在酸性條件下是可以發(fā)生斷裂的，因此該體系就具備了pH響應性。在Fe3O4納米微粒表面包覆一層具有溫度響應性的聚合物-聚（N-異丙基丙烯酰胺-co-N,N-二甲基丙烯酰胺）接枝的殼聚糖分子，該分子的LCST為38℃。因而這個體系具備了磁場、溫度和pH三重響應性。當pH＜5.3時，同時溫度達到較低溫度（低于38 ℃），藥物的釋放效率可以達到最高。

4）溫度/還原/pH敏感

近年來，人們對溫度/還原/pH敏感性聚合物納米顆粒作為藥物控釋載體材料也產生了很大的興趣。這些多重響應性納米材料能夠拓寬載體的刺激-響應范圍，并提高載體的生物相容性、多功能性而進一步提高聚合物納米在藥物控釋中應用的潛力。張等[16]用二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯（DMAEMA）為單體，利用2-（2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙烯酸酯（MEO2MA）與含二硫鍵的自引發(fā)單體進行自縮合乙烯基共聚合得到的超支化PMEO2MA（H-PMEO2 MA）為大分子引發(fā)劑，引發(fā)進行原子轉移自由基聚合，合成了具有pH、氧化還原以及溫度多重響應性的超支化星形聚合物H-PMEO2 MA-star-PDMAEMA。證明了HPMEO2MA有低臨界溶液溫度（LCST）。膠束形成過程中，用這種聚合物膠束中裝載尼羅紅，形成藥物釋放系統(tǒng),實驗結果表明，該載藥體系具有pH、溫度和氧化還原響應性釋放的特性，在生物醫(yī)藥領域有著潛在的應用價值。

2 展望

聚合物納米粒子用作給藥載體前景廣闊。選用的聚合物材料要具有良好的生物相容性，特別是釋放藥物后能生物降解，排出人體內，而天然高分子材料具有明顯的優(yōu)勢。聚合物納米粒子的單分散性要好，設計合成結構規(guī)整的聚合物，再自組裝形成納米粒子，是一條有效途徑，可采用核或殼交聯(lián)的方法提高自組裝納米粒子的穩(wěn)定性。延長聚合物納米粒子在體內的循環(huán)時間也是一種很好的方法。今后醫(yī)藥發(fā)展的主要方向具有生物活性的大分子藥物，但這類藥物存在穩(wěn)定性差、難以被人體吸收等問題，而聚合物載體給藥是比較理想的解決方法。

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Research progress of polymers for controlled drug release

JI Ping, ZHANG Yuan, SU Ming-ji, WANG Zhi-guo, HE Pei-xin
(Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials, Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules of Ministry of Education, College of Chemistry and Chemical Engineering, Hubei University, Wuhan, Hubei 430062, China)

This paper focuses on the classification of polymers for controlled drug release, the main factors affecting polymers performance and the prospects of the polymers for controlled drug release.

high molecular polymer; controlled drug release; influence factor

636.1

A

1001-5922（2016）06-0075-04

2016-03-07

紀萍（1990-），女，碩士研究生，主要從事藥物載體的研究與應用。E-mail：774742703@qq.com。

王治國（1977-），男，講師。主要從事功能高分子的制備與性能研究。E-mail：wzg96513@hubu.edu.cn。