N-芐基酰胺類化合物的合成與工藝研究

劉躍金， 董娜娜， 于春影

(1.沈陽(yáng)化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽(yáng) 110142；2.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司， 江蘇 連云港 224200)

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N-芐基酰胺類化合物的合成與工藝研究

劉躍金1， 董娜娜1， 于春影2

(1.沈陽(yáng)化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽(yáng) 110142；2.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司， 江蘇 連云港 224200)

研究了一些N-芐基酰胺類化合物的合成.以芐胺或3-甲氧基芐胺為原料，以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與乙酸、丙酸、巴豆酸、對(duì)氯苯甲酸和十六碳酸于110 ℃反應(yīng)制得N-芐基乙酰胺、N-芐基丙酰胺、N-(3-甲氧基芐基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基芐基)對(duì)氯苯甲酰胺(m.p.89.1～90.3 ℃)和N-芐基十六碳酰胺(m.p.92.1～93.2 ℃)，收率分別為16.7 %、14.3 %、15.8 %，19.8 %和30.2 %.經(jīng)IR和1H-NMR確證結(jié)構(gòu)正確.對(duì)N-芐基十六碳酰胺的合成研究表明:甲苯為較好的溶劑，對(duì)甲苯磺酸為較好的催化劑，對(duì)甲苯磺酸與十六碳酸的最佳質(zhì)量比約1∶5，最佳反應(yīng)時(shí)間為 14 h，最佳反應(yīng)溫度為回流溫度.此反應(yīng)條件可用于其他N-芐基酰胺類化合物合成的參考.

N-芐基酰胺類化合物； 辣椒素； 合成

辣椒素，(E)-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，屬于N-芐基酰胺類化合物.目前其合成不少于七條路線[1]，難點(diǎn)在(E)-8-甲基-6-壬烯酸的合成，最后一步酰胺的合成，都是以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯與香草基胺反應(yīng)生成辣椒素.而羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ炔粌H多一步反應(yīng)，反應(yīng)條件要求也較嚴(yán)格，因此本文對(duì)N-芐基酰胺類化合物的合成進(jìn)行探討.

1 合成路線

以芐胺或3-甲氧基芐胺為原料，以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與乙酸、丙酸、巴豆酸、對(duì)氯苯甲酸和十六碳酸反應(yīng)制得N-芐基乙酰胺、N-芐基丙酰胺、N-(3-甲氧基芐基)巴豆酰胺，N-(3-甲氧基芐基)對(duì)氯苯甲酰胺和N-芐基十六碳酰胺.具體合成路線如下所示：

2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

2.1 儀器與原料

熔點(diǎn)用毛細(xì)管測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正；紅外光譜用Bruker IFS-55紅外分光光度計(jì)測(cè)定；核磁共振氫譜用Bruker ARX-300B核磁共振儀測(cè)定.

芐胺，分析純，成都市科龍化工試劑廠；3-甲氧基芐胺，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98 %，梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司；乙酸、丙酸、巴豆酸、十六碳酸、甲苯和對(duì)甲苯磺酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；對(duì)氯苯甲酸，分析純，上海紫一試劑廠.

2.2 N-芐基乙酰胺的合成

將1.0 g(0.009 3 mol)芐胺加入到40 mL甲苯中，再加5.6 g(0.093 mol)乙酸，攪拌均勻，加入對(duì)甲苯磺酸0.2 g，回流攪拌20 h，過(guò)濾，得深黃色液體0.71 g.干燥，柱硅膠層析，以石油醚-乙酸乙酯(體積比8∶1)為洗脫劑，得黃色液體0.23 g，收率16.7 %.IR，σ/cm-1:3 294(N—H)，3 063(фC—H)，3 032(фC—H)，2 929(C—H)，2 885(C—H)，1 647(C==O)，1 587(фC==C)，1 557(фC==C)，1 499(фC==C)，741(γфC—H，單取代)，696(γфC==C，單取代).

2.3 N-芐基丙酰胺的合成

將1.0 g(0.009 3 mol)芐胺滴加到7.0 g(0.094 mol)丙酸中，高溫加熱，至固體溶解，加入對(duì)甲苯磺酸0.1 g，回流攪拌15 h，過(guò)濾，得深黃色液體0.69 g，干燥，柱硅膠層析，以石油醚-乙酸乙酯(體積比8∶1)為洗脫劑，得黃色液體0.22 g，收率14.3 %.IR，σ/cm-1：3 430(N—H)，3 099(фC—H)，3 054(фC—H)，2 921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).

2.4 N-(3-甲氧基芐基)巴豆酰胺的合成

將0.31 g(0.003 6 mol)巴豆酸加入到40 mL甲苯中，再加入0.50 g(0.003 6 mol)3-甲氧基芐胺，加熱攪拌至完全溶解，加入對(duì)甲苯磺酸0.1 g，回流攪拌15 h.過(guò)濾，濾液減壓濃縮得深黃色液體0.32 g，干燥，柱硅膠層析，以石油醚-乙酸乙酯(體積比10∶1)為洗脫劑，得淺黃色液體0.12 g，收率15.8 %.IR，σ/cm-1：3 318(N—H)，3 070(==C—H或фC—H)，3 002(==C—H或фC—H)，2 938(C—H)，2 835(C—H)，1 640(C==O)，1 601(фC==C)，1 585(фC==C)，1 538(фC==C)，1 487(фC==C)，1 307(C—N和γN—H)，756(γфC—H，1，3-二取代)，691(γфC==C，1，3-二取代).1H-NMR(CDCl3)，δ:7.39(1H，m，ene—H3)，7.30(1H，m，ф—H5)，7.03(1H，d，ф—H6)，6.93(1H，d，ф—H4)，6.89(1H，d，ф—H2)，6.83(1H，d，ene—H2)，6.47(1H，s，—CON—H)，4.61(2H，d，ф—CH2—NHCO)，3.79(3H，s，—OCH3)，1.88(3H，d，3—CH3).

2.5 N-(3-甲氧基芐基)對(duì)氯苯甲酰胺的合成

將0.57 g(0.003 6 mol)對(duì)氯苯甲酸加入到60 mL甲苯中，再加3-甲氧基芐胺0.50 g(0.003 6 mol)，加分水器，加熱攪拌至完全溶解，加入對(duì)甲苯磺酸0.2 g，繼續(xù)回流攪拌19 h.過(guò)濾，濾液減壓濃縮析出結(jié)晶，得白色固體 0.76 g，干燥，柱硅膠層析，以石油醚-乙酸乙酯(體積比4∶1)為洗脫劑，得白色固體0.20 g，收率19.8 %，m.p.89.1～90.3 ℃.IR(KBr壓片)，σ/cm-1：3 430(N—H)，3 099(фC—H)，3 054(фC—H)，2 921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).

2.6 N-芐基十六碳酰胺的合成工藝

2.6.1 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

以TLC檢測(cè)終點(diǎn)，結(jié)果見表1、表2.

表1 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，回流攪拌15 h.

表2 不同劑量的對(duì)甲苯磺酸催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，回流攪拌15 h.

2.6.2 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

以TLC檢測(cè)終點(diǎn)，結(jié)果見表3.

表3 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，對(duì)甲苯磺酸0.1 g，回流攪拌15 h.

2.6.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

以TLC檢測(cè)終點(diǎn)，結(jié)果見表4.

表4 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，對(duì)甲苯磺酸0.1 g，攪拌15 h.

2.6.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

以TLC檢測(cè)終點(diǎn)，結(jié)果見表5.

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，對(duì)甲苯磺酸0.1 g，回流.

2.6.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

將0.50 g(0.001 9 mol)十六碳酸加入到20 mL甲苯中，再加入芐胺0.20 g(0.001 9 mol)，加熱攪拌至完全溶解，加入對(duì)甲苯磺酸0.1 g，繼續(xù)回流攪拌14 h.過(guò)濾，濾液減壓濃縮析出結(jié)晶，得淺黃色固體，以二氯甲烷重復(fù)結(jié)晶3次，得白色固體0.88 g，收率30.2 %，m.p.92.1～93.2 ℃.IR(KBr壓片)，σ/cm-1：3 298(N—H)，3 085 (фC==H)，3 033 (фC==H)，2 954(—CH3)，2 917(—CH2—)，2 848(—CH2—)，2 000～1 667(單取代泛頻峰)，1 632(—NC==O)，1 553(фC==C)，1 493(фC==C)，1 478(фC==C)，1 463(—CH2—)，1 454(—CH3)，1 374(—CH3)，747(γфC—H單取代)，727(—(CH2)n，n>4)，696(γфC==C單取代).

3 討論與結(jié)論

合成了N-芐基乙酰胺、N-芐基丙酰胺、N-(3-甲氧基芐基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基芐基)對(duì)氯苯甲酰胺和N-芐基十六碳酰胺，經(jīng)IR和1H-NMR確證了結(jié)構(gòu)正確.其中，N-(3-甲氧基芐基)巴豆酰胺為未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物.對(duì) N-芐基十六碳酰胺的合成研究表明：甲苯為較好的溶劑，對(duì)甲苯磺酸為較好的催化劑，對(duì)甲苯磺酸與十六碳酸的最佳質(zhì)量比約1∶5，最佳反應(yīng)時(shí)間為 14 h，最佳反應(yīng)溫度為回流溫度.此反應(yīng)條件可用于其他N-芐基酰胺類化合物的合成參考.羧酸與胺直接成酰胺操作簡(jiǎn)單但羧酸與胺易成鹽，所以反應(yīng)不易發(fā)生，收率不高.DCC作為催化劑在高溫時(shí)副產(chǎn)多，且DCC的產(chǎn)物很難除凈，價(jià)格也昂貴，在本實(shí)驗(yàn)中收率不高.

辣椒素經(jīng)灌胃途徑與對(duì)照組比較能明顯延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間[2-4].辣椒酯類物質(zhì)也具有相似的作用[5].辣椒素的另一個(gè)類似物N-芐基十六碳酰胺的小鼠負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)[6]顯示，與對(duì)照組比較游泳時(shí)間有顯著性延長(zhǎng).辣椒素類似物在抗疲勞方面具有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值.

[1] MCILVAIN S，CHEN W，RAMIYA P H，et al.Preparation and Purification of Synthetic Capsaicin:EP1615880[P].2006-01-18.

[2] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Increase in Swimming Endurance Capacity of Mice by Capsaicin-induced Adrenal Catecholamine Secretion[J].Biosci Biotechnol Biochem，1997，61(10):1718-1723.

[3] OH T W，OH T W，OHTA F.Dose-dependent Effect of Capsaicin on Endurance Capacity in Rats[J].Br J Nutr，2003，90(3):515-520.

[4] OH T W，OHTA F.Capsaicin Increases Endurance Capacity and Spares Tissue Glycogen through Lipolytic Function in Swimming Rats[J].J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2003，49(2):107-111.

[5] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Swimming Capacity of Mice is Increased by Oral Administration of a Nonpungent Capsaicin Analog，Stearoyl Vanillylamide[J].J Nutr，1998，128(11):1978-1983.

[6] 王鈺楠.N-芐基酰胺類化合物的合成及抗疲勞研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)化工大學(xué)，2013.

Study on Synthetic Process and Syntheses of N-Benzyl Amides

LIU Yue-jin1， DONG Na-na1， YU Chun-ying2

(1.Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang 110142， China;2.Jiangsu Province Haosen Pharmaceutical Co.， Ttd， Lianyungang 224200， China)

To synthesize N-Benzyl amides，acetamide was synthesized from benzylamine and acetic acid，the yield was 16.7 %，N-benzyl propylamides from benzyl amine and propionic acid，the yield 14.3 %，N-(3-methoxy benzyl)-2-butenamide from 3-methoxy benzyl amine and 2-butenoic acid and its yield 15.8 %，N-(3-methoxy benzyl)-4-chlorobenzamide from 3-methoxybenzylamine and 4-chlorobenzoic acid，m.p.89.1～90.3 ℃，the yield 19.8 %，and N-benzyl hexadecanamide from 3-methoxybenzylamine and hexadecanoic acid，m.p.92.1～93.2 ℃，the yield 30.2 %，at 110 ℃ in toluene.The five compounds were corroborated structurally by IR and1H-NMR.Synthesis of N-benzyl hexadecanamide:toluene was better solvent，p-toluenesulfonic acid catalyst was better one，the ratio ofp-toluenesulfonic acid to N-benzyl hexadecanamide was 1∶5，the optimum reaction time was 14 h，and the optimum reaction temperature was the reflux temperature.The reaction conditions can be used for reference to synthesize other N-benzyl amides.

N-benzyl amides； capsaicin； synthesis

2014-11-03

劉躍金(1964-)，男，吉林九臺(tái)人，副教授，博士，主要從事生物化學(xué)與藥物化學(xué)方面的研究.

2095-2198(2016)04-0322-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2016.04.008

R914.5

A