手性氨基醇的合成進(jìn)展

馮 瑞

（河南南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 南陽(yáng) 473000）

手性氨基醇的合成進(jìn)展

馮 瑞

（河南南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南 南陽(yáng) 473000）

本文綜述了近幾年以糖、酮、胺、氨基酸、醇等為原料合成新型手性氨基醇的方法。文中共涉及到40種新物質(zhì)，并對(duì)有些物質(zhì)作為手性催化劑或配體，在不對(duì)稱合成中的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

手性氨基醇；合成；不對(duì)稱合成

手性氨基醇是一類重要的具有光學(xué)活性的手性化合物。由于氨基醇分子中具有良好配位能力的N原子和O原子，可與多種元素形成絡(luò)合物，是合成手性催化劑或配體及某些手性化合物的重要手性源，因此被廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、材料、醫(yī)藥、生物學(xué)等有機(jī)合成和藥物中，如蘇氨醇、丙胺醇、苯丙氨醇等已被應(yīng)用于多肽類藥物和喹諾酮類手性藥物中[1]。手性氨基醇具有很高的立體選擇性和催化效率，最成功的是廣泛應(yīng)用于醛的催化不對(duì)稱烷基化、芳基化以及不對(duì)稱邁克爾加成等一系列反應(yīng)中[2]。因此，研究手性氨基醇的合成，具有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

1 以糖為手性源

1.1 以單糖為原料

施梅等[3]以D-葡糖胺為原料設(shè)計(jì)合成一系列新型手性β-氨基醇。D-葡糖胺首先與氯甲酸甲酯縮合得到化合物1，再經(jīng)過(guò)甲基化得到化合物2，芐叉保護(hù)得到化合物3，經(jīng)過(guò)堿性水解反應(yīng)，得到4,6-O-芐叉基-2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷4。進(jìn)一步將化合物4的糖環(huán)2-位氨基通過(guò)N-烴化反應(yīng)或N-磺?；磻?yīng)合成得到10種新型手性β-氨基醇5a～5j，ee值在58%～91%，這些化合物中有的將是性能很好的催化劑。合成路線見(jiàn)Scheme 1。

Scheme 1

1.2 以雙糖為原料

侯學(xué)會(huì)等[4]以蔗糖6為起始原料，經(jīng)縮水、水解和縮合反應(yīng)制得一種新型C12糖——2-[1R-(1,4:3,6-二縮水果糖)]-異甘露醇7。以7為手性拆分劑，用甲醇作溶劑，拆分(R,S)-β-氨基醇(ArOCH2CH(OH) CH2NH2），得到(β)-氨基醇和(S)-β-氨基醇，收率分別為40.5%和40.1%，ee值均大于99%，效果很好。具體反應(yīng)路線見(jiàn)Scheme 2。

Scheme 2

2 以酮為手性源

陳長(zhǎng)福[5]以便宜、易得的天然樟腦為原料，分別經(jīng)過(guò)六步合成了2個(gè)含有樟腦烷骨架的手性氨基醇配體8和9。

手性配體8和手性配體9催化前手性二乙基鋅對(duì)苯甲醛不對(duì)稱加成反應(yīng)，結(jié)果配體8催化得到（S）-構(gòu)型仲醇，配體9催化得到（R）-構(gòu)型仲醇，最好的化學(xué)收率ee值分別高達(dá)100%和98%，反應(yīng)路線如Scheme 3所示。

Scheme 3

3 以胺為手性源

韓美玲等[6]以便宜易得的(S)-α-苯乙胺10為原料，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)制得了一系列新型手性氨基醇配體11a～11d。將該類配體應(yīng)用到Ru催化芳香酮的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中，分別得到71%～100%的轉(zhuǎn)化率和67%～95%的對(duì)應(yīng)選擇性。反應(yīng)路線如Scheme 4所示。

Scheme 4

4 以氨基酸為手性源

由于氨基酸在自然界中廣泛存在，因此以廉價(jià)、易得的氨基酸為手性源合成手性氨基醇是最常見(jiàn)的方法。

4.1 以苯甘氨酸為原料

劉豐良、肖清波、沈霞等[7]將叔丁基苯胺經(jīng)二甲基化、甲酰化得到5-叔丁基-2-二甲氨基苯甲醛12，與 L-苯甘氨酸經(jīng)LiAlH4直接還原，得到二齒手性氨基醇13，經(jīng)縮合、還原，得到新型三齒手性氨基醇（2S）-2-[(5-叔丁基-2-二甲氨基）苯基]甲氨基-2-苯基乙醇14，ee值為98%。反應(yīng)路線如Scheme 5所示。

Scheme 5

劉豐良、尹軍、肖清波等[8]以L-苯甘氨酸為原料，經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到產(chǎn)物 15，再與5-叔丁基-2-二甲氨基苯甲醛 16經(jīng)縮合、還原反應(yīng)，得到新型三齒手性氨基醇(2S)-2-(5-叔丁基-2-二甲氨基)苯甲氨基17，總收率 35%。反應(yīng)路線如Scheme 6所示。

布洛芬為手性非甾體類抗炎藥，具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。研究表明，該藥活性源于右旋布洛芬對(duì)映體，而左旋的為非活性成分，且具有潛在的包括胃腸道毒性、水鈉潴留等毒副作用。初步運(yùn)用 HNMR考察發(fā)現(xiàn)，化合物17對(duì)布洛芬對(duì)映體有手性識(shí)別能力。

Scheme 6

劉豐良、劉言萍、沈霞等[9]以L-苯甘氨酸為手性源，經(jīng)甲酯化、格氏化兩步反應(yīng)得到化合物18，L-苯甘氨酸直接還原得到化合物19，N,N-二甲基苯胺通過(guò)對(duì)位溴化、Vilsmeier反應(yīng)得到醛20。18和19分別與醛20經(jīng)縮合、還原反應(yīng)得到新型多齒手性氨基醇21和22，產(chǎn)率分別為73.8%和83.8%。該反應(yīng)路線具有反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)（Scheme 7）。

潘圣強(qiáng)等[10]從易得原料D-苯甘氨酸出發(fā)，經(jīng)酯化、N-烷基化及還原等三步反應(yīng)合成了5個(gè)新穎手性β-氨基醇23a、23b、23c、24a、24b，反應(yīng)路線如Scheme 8所示。

以上面5個(gè)手性β-氨基醇作為手性配體，分別對(duì)苯甲醛25進(jìn)行不對(duì)稱催化，得到化合物26a、26b、26c。產(chǎn)率為84%～92%，ee值為10.1%～61.8%，實(shí)驗(yàn)證明25是一種很好的手性催化劑。反應(yīng)路線如Scheme 9所示。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

4.2 以L-亮氨酸為原料

劉豐良、徐軍、劉言萍等[11]以N,N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)對(duì)位溴化、鄰位甲?；玫?-溴-2-（二甲氨基）苯甲醛27。L-亮氨酸經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到二齒手性氨基醇28。將27與28經(jīng)縮合、還原，得到三齒手性氨基醇29，ee值為62%。反應(yīng)路線如Scheme 10所示。其中28和29作為手性溶劑，實(shí)驗(yàn)表明都沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)手性羧酸類藥物布洛芬和扁桃酸對(duì)映體的手性識(shí)別能力，但化合物29對(duì)布洛芬及扁桃酸的一對(duì)對(duì)映體手性碳上的質(zhì)子有良好的手性識(shí)別能力。

劉豐良、李媛媛、王文革等[12]將甲基苯胺經(jīng)甲基化、甲?；玫絅,N,N-三甲基-2-氨基苯甲醛30。L-亮氨酸經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到二齒手性氨基醇31。將30與31經(jīng)縮合、還原，得到三齒手性氨基醇32，ee值為62%。反應(yīng)路線如Scheme 11所示。其中考察了主體三齒手性氨基醇對(duì)客體布洛芬和扁桃酸對(duì)映體的手性識(shí)別能力，結(jié)果表明，當(dāng)主客體物質(zhì)的量之比為1∶1時(shí)，化合物32對(duì)布洛芬及扁桃酸消旋體的α位甲基質(zhì)子分別產(chǎn)生11.2Hz和9.2Hz的化學(xué)位移差值。

Scheme 10

Scheme 11

4.3 以L-絲氨酸為原料

趙文獻(xiàn)等[13]以L-絲氨酸為手性源，經(jīng)過(guò)酯化、縮合、還原氨化、關(guān)環(huán)反應(yīng)合成33，然后用無(wú)水THF作溶劑，催化量碘存在下與異丙基溴化鎂發(fā)生格式反應(yīng)，成功得到了一種具有光學(xué)活性的新的手性β-氨基醇34（手性胡椒醛基氮雜環(huán)丙醇），反應(yīng)路線如Scheme 12所示。首次將其應(yīng)用于催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)中，得到了較高的產(chǎn)率82.8%和較好的ee值76.1%。

趙瑞娟等[14]以L-絲氨酸為手性源，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化、關(guān)環(huán)等反應(yīng)，得到含1個(gè)手性中心的茚滿基氮雜環(huán)丙基羧酸酯35，之后與環(huán)丙基溴化鎂發(fā)生格氏試劑反應(yīng)，于酸性條件下水解得到一種新的茚滿基氮雜環(huán)丙基二環(huán)丙基三級(jí)醇手性配體36，產(chǎn)率83.86%，反應(yīng)路線如Scheme 13所示。這為合成這類具有光學(xué)活性化合物提供了一條高效便捷的方法。

Scheme 12

Scheme 13

4.4 以其它L-氨基酸為原料

此外，楊光云等[15]以天然的L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸為原料，經(jīng)還原、縮合，合成了3種(S)-2-咪唑基手性醇。李俊奇等[16]以天然L-苯丙氨酸為起始原料，經(jīng)簡(jiǎn)單的兩步反應(yīng)生成手性β-氨基醇。

4.5 以含硫原子的L-甲硫氨酸為原料

趙文獻(xiàn)等[17]以L-甲硫氨酸為手性源，經(jīng)酯化、縮合、還原氨化及格氏試劑反應(yīng)，合成了一種新型的含硫二茂鐵基的β-氨基醇手性配體37[4-N-(二茂鐵亞甲基)-6-甲硫基-3-乙基-3-己醇]。以L-甲硫氨酸為手性源，合成手性配體和應(yīng)用的研究報(bào)道為數(shù)不多，該論文具有重要的參考價(jià)值。合成路線如Scheme 14所示。

5 以環(huán)狀氨基醇為手性源

葉海偉等[18]以(R)-3-羥基吡咯烷38為原料，先經(jīng)氨基選擇性保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，再與環(huán)氧環(huán)己烷開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得混旋體39，最后經(jīng)化學(xué)拆分制得光學(xué)純的目標(biāo)產(chǎn)物40 [1R,2R)-2-((R)-3-(芐氧基)吡咯烷基)環(huán)己醇(RRR-2)] ，它是合成一種新型抗心律失常藥物維納卡蘭的關(guān)鍵中間體，總收率達(dá)38%（文獻(xiàn)收率15%），是合成RRR-2的一種很好的方法，具體合成路線如Scheme 15所示。

手性氨基醇具有廣泛用途，所以合成手性氨基醇仍是學(xué)者們未來(lái)的重要任務(wù)之一[19-20]，尋找新型手性催化劑或配體及某些手性化合物，具有深遠(yuǎn)的意義。

Scheme 14

Scheme 15

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Progress in Synthesis of Chiral Amino Alcohols

FENG Rui
(Nanyang Medical College, Nanyang 473000, China)

In this paper, the synthesis methods of novel chiral amino alcohols were reviewed with sugars, ketones, amines, amino acids, alcohols et al, as raw materials in recent years. The paper involved 40 kinds of new material, and evaluated for the effect of some substances as chiral catalysts and ligands in asymmetric synthesis.

chiral amino alcohols; synthesis; asymmetric aynthesis

TQ 226.34

A

1671-9905(2016)12-0019-06

馮瑞（1975-），女，副教授，碩士，主要從事有機(jī)合成的研究，電話：13525107689 ， E-mail: fengrui20032006@163.com

2016-10-14