HIV-1陽性配偶/固定性伴的分子流行病學研究進展

葉 梅，陳 鑫，王 雨，龐 偉，鄭永唐

HIV-1陽性配偶/固定性伴的分子流行病學研究進展

葉 梅，陳 鑫，王 雨，龐 偉，鄭永唐

在HIV-1的傳播中，異性性傳播逐漸成為主要的傳播途徑。配偶/固定性伴間的HIV-1傳播越來越受研究者的關注。本綜述闡述了國內外HIV-1陽性配偶/固定性伴人群的HIV-1感染情況以及亞型流行特征，同時總結了現(xiàn)有針對該人群的干預措施，為HIV-1防控策略的制定提供一定的參考。

HIV-1；配偶/固定性伴；跨國婚姻；分子流行病學；干預措施

HIV在病毒分類學上屬于逆轉錄病毒科慢病毒屬，分為Ⅰ型（HIV-1）和Ⅱ型（HIV-2），HIV-1是艾滋病的主要病原[1]。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計數(shù)據(jù)：截至2015年底，全球HIV-1攜帶者和艾滋病患者共有3670萬例。我國現(xiàn)存活HIV/艾滋病患者約占全球的2％。截至2016年9月，我國報告現(xiàn)存活HIV感染者和患者總計65.4萬例，累計死亡20.1萬例。性傳播已是最主要傳播途徑，2016年1～9月，新報告經性傳播感染者比例達到94.2％。2011年，我國HIV-1異性性傳播的比例為46.5％，其中約有1/4為配偶間性傳播。根據(jù)感染人數(shù)的不同，配偶/固定性伴可分為HIV-1單方陽性和HIV-1雙方陽性?；谂渑?固定性伴在HIV-1異性性傳播中的重要性，本文對該人群HIV-1感染率、HIV-1亞型流行特征以及現(xiàn)有干預措施等進行綜述，為我國配偶/固定性伴的HIV-1防控提供一定的理論指導。

1 不同國家HIV-1陽性配偶/固定性伴感染情況

1.1 HIV-1陽性配偶/固定性伴的感染率 2013年，Kilembe等[2]對南非德班的907對夫妻提供了HIV-1自愿咨詢檢測，發(fā)現(xiàn)HIV-1陽性配偶/固定性伴的感染率為41.8％。2007年，肯尼亞2748對HIV-1陽性配偶/固定性伴的感染率為9.6％[3]。2011年，埃塞俄比亞152對HIV-1陽性配偶/固定性伴的感染率為3.6％[4]。2006年，Arora等[5]對印度26 230對配偶/固定性伴進行HIV-1篩查，結果顯示HIV-1陽性感染率為0.8％。從上述結果中可以看到：不同國家的HIV-1陽性配偶/固定性伴的感染率相差很大。但是，結合HIV-1總體感染率（表1）以及新近感染率（表2）可以發(fā)現(xiàn)：不同國家HIV-1陽性配偶/固定性伴感染率的高低與該國HIV-1總體感染率以及新近感染率的高低是密切相關的。

表1 2012—2015年部分非洲國家和印度的HIV-1感染率(％)*Table 1 HIV-1 prevalence rate among adults(15～49) in some African countries and India from 2012 to 2015(％)

表2 2012—2015年部分非洲國家和印度的HIV-1新近感染率(％)*Table 2 HIV-1 incidence rate among adults (15～49) in some African countries and India from 2012 to 2015(％)

1.2 HIV-1單方陽性和雙方陽性配偶/固定性伴的感染率 不同國家HIV-1陽性配偶/固定性伴單方陽性和雙方陽性的感染率有差異，多為單陽人群感染率高于雙陽人群，如南非、肯尼亞、埃塞俄比亞、坦桑尼亞、尼日利亞、印度、泰國和越南[2-9]。此外，也有少部分國家HIV-1陽性配偶/固定性伴雙方陽性的感染率高于單方陽性，如贊比亞[10]。

1.3 單方陽性者的性別 在以往研究中，HIV-1單方陽性配偶男性陽性的比例高于女性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在一些國家女性單方陽性的比例高于男性。2013年，Kilembe等[2]在南非德班907對夫妻中進行了橫斷面調查，發(fā)現(xiàn)女性單方陽性比例（19.3％）高于男性單方陽性比例（10.3％）。2011年，Tadesse[4]對埃塞俄比亞152對夫妻進行調查，也發(fā)現(xiàn)女性單方陽性的比例（4.6％）高于男性（1.3％）。1994—2000年間，Chomba等[10]對贊比亞8500對同居的性伴進行了HIV-1檢測，發(fā)現(xiàn)單陽女性比例稍高于單陽男性（12％和11％）。

1.4 HIV-1陽性配偶/固定性伴的傳播率 2005—2009年間，Yang等[11]對我國中部地區(qū)經血漿捐獻和性傳播途徑感染HIV-1的配偶人群進行回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)二者配偶間的傳播率分別為2％／年和8.9％／年，而且經性傳播組中男傳女的傳播率顯著高于女傳男（11.7％／年和5.4％／年，P＜0.05）。Jennes等[12]對塞內加爾49對HIV-1雙陽夫妻進行HIV-1傳播的調查，研究顯示配偶間的傳播率為73.5％，男傳女和女傳男的比例分別為94.4％和5.6％。從以上結果可以發(fā)現(xiàn)：配偶間HIV-1的傳播率男傳女高于女傳男，這可能與男女生理結構的差異相關。

2 不同國家HIV-1陽性配偶/固定性伴亞型的流行特征

HIV-1根據(jù)其遺傳變異程度和系統(tǒng)進化樹的分析結果，可分為M（main）、O （outlier）、N（non-M/non-O）和P （putative）4個組。M組是全球主要的流行組，又進一步分為A、B、C、D、 F、G、H、J和K共9種亞型。亞型還可分為亞亞型，如A亞型又分為A1和A2亞亞型[1,13]。隨著各種亞型的頻繁重組，產生了多種流行重組型（circulating recombinant form, CRF）和獨特重組型（unique recombinant form, URF）[1]。目前美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室HIV序列數(shù)據(jù)庫已收錄的CRF有80種。

2.1 HIV-1陽性配偶/固定性伴流行的主要亞型 不同國家HIV-1陽性配偶/固定性伴流行的主要亞型和所在國家主要流行的亞型基本一致（圖1）。HIV-1陽性配偶/固定性伴在非洲中部主要流行C亞型，如贊比亞[14]。在南非，同樣以C亞型為主[15]。而在非洲東部卻以A亞型（如：肯尼亞和塔桑尼亞）和D亞型（如烏干達）為主[15-16]。HIV-1陽性配偶/固定性伴在亞洲不同區(qū)域流行的亞型也不同，在東南亞國家泰國和越南主要流行CRF01_AE亞型[8-9]，而在印度以C亞型為主[17]。在南美洲的巴西HIV-1陽性配偶主要流行的亞型為C，這與該國主要流行的B亞型不一致，可能是因為該研究中只有8個HIV-1陽性配偶樣本[18]。綜合上述結果表明不同國家的HIV-1陽性配偶/固定性伴流行的優(yōu)勢亞型不同。

圖1 HIV-1陽性配偶/固定性伴流行的主要亞型根據(jù)美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室HIV序列數(shù)據(jù)庫收錄的亞型數(shù)據(jù)表示該國流行的亞型（不同顏色代表不同亞型）；地圖上標記的亞型為文獻報道HIV-1陽性配偶/固定性伴流行的主要亞型Figure 1 The prevalence subtypes of HIV-1 among spouses/regular sexual partners

2.2 HIV-1陽性配偶/固定性伴中亞型的變化 1992—1993年間，泰國曼谷HIV-1陽性配偶流行亞型包括B、E（后改為CRF01_AE）亞型[19]。2000—2001年，Wichukchinda等[20]在泰國北部一對夫妻中發(fā)現(xiàn)他們有相同的CRF01_AE/B重組。2005年以后，在土耳其[21]、巴西[18]和中國[11,18,21-25]HIV-1陽性配偶/固定性伴人群中也報道了HIV-1的亞型重組（表3）。由此可見：HIV-1陽性配偶人群首先流行純亞型，隨著多種亞型的共同流行，配偶人群中重組亞型流行比例逐漸增多。這種流行趨勢與靜脈吸毒人群、我國HIV-1亞型的變化趨勢相一致[26-28]。

表3 HIV-1陽性配偶/固定性伴亞型流行特征Table 3 The subtypes characteristics of HIV-1 positive spouses/regular sexual partners

2.3 不同亞型傳播能力的差異 不同國家流行的主要亞型在該國配偶人群中的傳播能力存在差異。1992—1993年間，在泰國開展的配偶間病例對照研究發(fā)現(xiàn)E亞型較B亞型在性傳播中更有優(yōu)勢[19]。烏干達主要流行D亞型，但在配偶間A亞型的傳播率顯著卻高于D亞型[16]。Kahle等[15]通過巢氏病例對照研究非洲單陽配偶人群HIV-1C亞型和非C亞型（A、D、G和重組形式）的傳播能力，結果發(fā)現(xiàn)：C亞型和非C亞型在血漿和生殖道分泌物中HIV-1 RNA水平差異無統(tǒng)計學意義。文章考慮可能的原因是C亞型的傳播與高病毒血癥相關，由于采集的樣本大都處在慢性期，所以無法反映傳播力的差異。

3 跨國婚姻人群HIV-1流行病學研究

靜脈注射吸毒人群和跨境長途卡車司機在HIV-1的跨境傳播中起著重要的作用，這已是被廣泛認可的事實[29-31]。跨國婚姻人群作為配偶/固定性伴中的特殊人群，其在HIV-1跨境傳播中起的作用也越來越受各國研究人員的關注。

我國境內報道的跨國婚姻人群主要集中在云南、廣西和福建。2009年，Xu等[32]對云南騰沖的600名緬甸籍新娘進行橫斷面調查，發(fā)現(xiàn)該人群的HIV-1感染率為2.17％，明顯高于當?shù)氐钠胀ㄈ巳骸?011年，向紹密等[33]發(fā)現(xiàn)廣西越南籍新娘的HIV抗體陽性檢出率為0.83％。另外，蔡怡珊等[34]在2010—2014年對福建口岸的外籍入境新娘進行調查，發(fā)現(xiàn)該人群的HIV-1感染率顯著高于同期出入境人員（3.4％和0.31％，P＜0.01）；同時，他們成功擴增了10份樣本的gag、pol、env部分基因，系統(tǒng)進化分析結果顯示，10條HIV-1基因序列均為CRF01_AE亞型。以上結果表明：外籍新娘的HIV-1感染率普遍高于當?shù)氐钠胀ㄈ巳?，可能是HIV-1跨境傳入的特殊人群。

目前，我國關于跨境婚姻人群的研究主要集中在HIV-1的感染率上，鮮見分子流行病學研究。伴隨著我國改革開放進程的加快以及“一帶一路”戰(zhàn)略構想的實施，跨國人員交流日趨頻繁，跨國婚姻現(xiàn)象可能會更加普遍。另外，由于人口男女比例失衡等原因，緬甸、越南、俄羅斯等入境新娘的人數(shù)可能會進一步增加。規(guī)范跨國婚姻人群婚前艾滋病咨詢和檢測，加強對該人群的HIV-1分子流行病學研究，尤其是加強對該人群在HIV-1跨境傳播中所起作用的研究是十分有必要的。

4 主要的干預措施

4.1 抗病毒治療 據(jù)WHO報告，截至2015年，全球接受抗病毒治療的人數(shù)為1700萬例。在發(fā)達國家，早期抗病毒治療作為降低HIV-1單陽配偶間傳播的一項干預措施。艾滋病病毒預防試驗網絡052臨床試驗項目最近的研究結果顯示：HIV-1陽性者早期接受抗病毒治療相對于延遲治療，能降低93％單陽夫妻中陰性配偶的新發(fā)感染[35]。越南北部61對接受抗病毒治療的單陽夫妻隨訪126.5人年后，陰性配偶未出現(xiàn)血清陽轉[9]。在我國經異性性傳播HIV-1單陽夫妻的Mata分析顯示：該人群的血清陽轉率從1994—2004年的3.9/100人年（95％ CI：1.0/100人年～8.7/100人年）下降到2005—2011年的1.1/100人年（95％ CI：0.8/100人年～1.5/100人年）[36]。綜上表明：抗病毒治療能有效降低HIV-1單陽配偶/固定性伴中陰性配偶的HIV-1新發(fā)感染。須要注意的是在單陽配偶中將抗病毒治療作為干預措施，病毒在自身或藥物壓力選擇下發(fā)生突變，將促使HIV-1耐藥株發(fā)生，導致耐藥株在配偶/固定性伴間傳播[21-22]。

4.2 安全套使用 Weller等[37]的研究表明：正確使用安全套能降低80％ HIV-1異性性傳播。一項Meta研究發(fā)現(xiàn)先證者未接受抗病毒治療發(fā)生血清陽轉的危險度為0.47（95％ CI：0.43～0.52），而當抗病毒治療和堅持正確使用安全套，發(fā)生血清陽轉的危險度降為0.02（95％ CI：0.01～0.04）[38]。綜上結果，在HIV-1單陽夫妻中，陽性者接受抗病毒治療能降低HIV-1傳播，若同時堅持正確使用安全套，能更有效地降低HIV-1傳播。

5 小 結

近年來，異性性傳播已成為HIV-1的主要傳播途徑。其中，配偶/固定性伴間HIV-1感染所占的比例也在增加。雖然關于配偶/固定性伴HIV-1感染率、傳播率、亞型流行特征、干預措施等的研究不少，研究結果也為HIV-1的防控做出了不少貢獻，但是，和其他高危人群（如靜脈注射吸毒人群）相比，對配偶/固定性伴的研究在樣本數(shù)量上遠遠不足，在研究深度上也亟待加強。

目前，我國HIV-1疫情在整體上屬于低流行狀態(tài)，但局部地區(qū)處于高度流行。與緬甸、老撾、越南接壤的云南省是我國HIV-1流行的重災區(qū)，而且在該地跨國婚姻現(xiàn)象相對普遍。因此，需對HIV-1陽性者采取相應的防治措施?？蓮囊韵聨讉€方面對我國HIV-1陽性配偶/固定性伴進行HIV-1的干預：首先，對單陽人群的陰性配偶進行HIV-1篩查；其次，對接受抗病毒治療的HIV-1陽性配偶人群進行耐藥監(jiān)測；最后，在HIV-1陽性配偶/固定性伴間定期開展HIV-1干預的健康教育講座。通過上述干預措施共同降低HIV-1在配偶間的傳播。

[1] Robertson DL, Anderson JP, Bradac JA, et al. HIV-1 nomenclature proposal［J］. Science, 2000, 288(5463):55-56.

[2] Kilembe W, Wall KM, Mokgoro M, et al. Implementation of couples' voluntary HIV counseling and testing services in Durban, South Africa［J］. BMC public health, 2015, 15:601.

[3] Kaiser R, Bunnell R, Hightower A, et al. Factors associated with HIV infection in married or cohabitating couples in Kenya: results from a nationally representative study［J］. PLoS One, 2011, 6(3): e17842.

[4] Tadesse M. Assessment of HIV discordance and associated risk factors among couples receiving HIV test in Dilla, Ethiopia［J］. BMC Res Notes, 2014, 7:893.

[5] Arora P, Nagelkerke N, Sgaier SK, et al. HIV, HSV-2 and syphilis among married couples in India: patterns of discordance and concordance［J］. Sex Transm Infect, 2011, 87(6):516-520.

[6] Hugonnet S, Mosha F, Todd J, et al. Incidence of HIV infection in stable sexual partnerships: a retrospective cohort study of 1802 couples in Mwanza Region, Tanzania［J］. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 30(1):73-80.

[7] Onovo AA, Nta IE, Onah AA, et al. Partner HIV serostatus disclosure and determinants of serodiscordance among prevention of mother to child transmission clients in Nigeria［J］. BMC public health, 2015, 15:827.

[8] Nagachinta T, Duerr A, Suriyanon V, et al. Risk factors for HIV-1 transmission from HIV-seropositive male blood donors to their regular female partners in Northern Thailand［J］. AIDS, 1997, 11(14):1765-1772.

[9] Sawada I, Tanuma J, Do CD, et al. High proportion of HIV serodiscordance among HIV-affected married couples in Northern Vietnam［J］. PLoS One, 2015, 10(4):e0125299.

[10] Chomba E, Allen S, Kanweka W, et al. Evolution of couples'voluntary counseling and testing for HIV in Lusaka, Zambia［J］. J Acquir Immune Defic Syndr, 2008, 47(1):108-115.

[11] Yang RR, Gui X, Benoit JL, et al. The comparison of human immunodeficiency virus type 1 transmission between couples through blood or sex in Central China［J］. Jpn J Infect Dis, 2010, 63(4):283-285.

[12] Jennes W, Kyongo JK, Vanhommerig E, et al. Molecular epidemiology of HIV-1 transmission in a cohort of HIV-1 concordant heterosexual couples from Dakar, Senegal［J］. PLoS One, 2012, 7(5):e37402.

[13] Plantier JC, Leoz M, Dickerson JE, et al. A new human immunodeficiency virus derived from gorillas［J］. Nat Med, 2009, 15(8):871-872.

[14] Sullivan PS, Fideli U, Wall KM, et al. Prevalence of seroconversion symptoms and relationship to set point viral load: Findings from a subtype C epidemic, 1995-2009［J］. AIDS, 2012, 26(2):175-184.

[15] Kahle E, Campbell M, Lingappa J, et al. HIV-1 subtype C is not associated with higher risk of heterosexual HIV-1 transmission: a multinational study among HIV-1 serodiscordant couples［J］. AIDS, 2014, 28(2):235-243.

[16] Kiwanuka N, Laeyendecker O, Quinn TC, et al. HIV-1 subtypes and differences in heterosexual HIV transmission among HIV-discordant couples in Rakai, Uganda［J］. AIDS, 2009, 23(18):2479-2484.

[17] Mehta PR, Nema S, Paranjpe S, et al. Study of HIV-1 subtypes in serodiscordant couples attending an integrated counselling and testing centre in Mumbai using heteroduplex mobility analysis and DNA sequencing［J］. Indian J Med Microbiol, 2010, 28(4):290-294.

[18] Santos íM, da Rosa EA, Gr?f T, et al. Analysis of immunological, viral, genetic, and environmental factors that might be associated with decreased susceptibility to HIV infection in serodiscordant couples in Florianopolis, Southern Brazil［J］. AIDS Res Hum Retroviruses, 2015, 31(11):1116-1125.

[19] Foy H, Kunanusont C, Kreiss JK, et al. HIV-1 subtypes and male-to-female transmission in Thailand［J］. Lancet, 1995, 345(8957):1078-1083.

[20] Wichukchinda N, Shiino T, Srisawat J, et al. Heterosexual transmission of novel CRF01_AE and subtype B recombinant forms of HIV type 1 in northern Thailand［J］. AIDS Res Hum Retroviruses, 2005, 21(8):734-738.

[21] Sayan M, Kaptan F, Ormen B, et al. Molecular characterization of complex recombinant HIV-1 CRF06_cpx subtype detected in Turkey［J］. Mikrobiyol Bul, 2014, 48(1):160-167.

[22] 林海江，沈偉偉，裘丹紅，等. 人類免疫缺陷病毒共感染夫妻艾滋病相關危險行為網絡及分子流行病學研究［J］. 浙江大學學報（醫(yī)學版），2016，45(3):236-242.

[23] Wang N, Wei H, Xiong R, et al. Near full-length genome characterization of a new CRF01_AE/CRF08_BC recombinant transmitted between a heterosexual couple in Guangxi, China［J］. AIDS Res Hum Retroviruses, 2014, 30(5):484-488.

[24] Chen M, Ma Y, Yang C, et al. The combination of phylogenetic analysis with epidemiological and serological data to track HIV-1 transmission in a sexual transmission case［J］. PLoS One, 2015,10(3):e0119989.

[25] Dong Z, Shen Z, Xiong R, et al. Near full-length genomic characterization of a novel HIV type 1 CRF01_AE/CRF07_BC recombinant form transmitted between a heterosexual couple in Guangxi, China［J］. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016, 32(7): 689-693.

[26] 何浩嵐，何金洋，蔡衛(wèi)平，等. HIV-1亞型分子流行病學研究進展［J］. 傳染病信息，2010，23(6):369-371.

[27] 陳鑫，龐偉，周衍衡，等. 瀾滄江-湄公河次區(qū)域HIV-1分子流行病學及跨境傳播研究進展［J］. 中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，2014，37(1):63-67, 72.

[28] Chen X, Ye M, Duo L, et al. First description of two new HIV-1 recombinant forms CRF82_cpx and CRF83_cpx among drug users in Northern Myanmar［J］. Virulence, 2016:1-7.

[29] Pang W, Zhang C, Duo L, et al. Extensive and complex HIV-1 recombination between B', C and CRF01_AE among IDUs in South-East Asia［J］. AIDS, 2012, 26(9):1121-1129.

[30] Chen X, Ye M, Pang W, et al. First appearance of HIV-1 CRF07_ BC and CRF08_BC outside China[J/OL]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016 [2016-10-25]. http://online.liebertpub.com/ doi/10.1089/aid.2016.0169.

[31] Zhou YH, Liang YB, Pang W, et al. Diverse forms of HIV-1 among Burmese long-distance truck drivers imply their contribution to HIV-1 cross-border transmission［J］. BMC Infect Dis, 2014, 14:463.

[32] Xu Y, Fu LR, Jia M, et al. HIV prevalence and associated factors among foreign brides from Burma in Yunnan Province, China［J］. PLoS One, 2014, 9(12):e115599.

[33] 向紹密，黃洪浪，農幼豐. 廣西寧明縣 363 名越南籍媳婦艾滋病知識及感染狀況調查［J］. 中國臨床新醫(yī)學，2014，7(6):511-513.

[34] 蔡怡珊，肖琦琳，王宇平，等. 涉外婚姻入境人員 HIV 感染監(jiān)測及對策探討［J］. 中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，2015，38(5):334-336.

[35] Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Antiretroviral therapy for the prevention of HIV-1 transmission［J］. N Engl J Med, 2016, 375(9):830-839.

[36] Wang L, Peng Z, Li L, et al. HIV seroconversion and prevalence rates in heterosexual discordant couples in China: a systematic review and meta-analysis［J］. AIDS Care, 2012, 24(9):1059-1070.

[37] Weller S, Davis K. Condom effectiveness in reducing heterosexual HIV transmission［J］. Cochrane Database Syst Rev, 2002(1):CD003255.

[38] Liu H, Su Y, Zhu L, et al. Effectiveness of ART and condom use for prevention of sexual HIV transmission in serodiscordant couples: a systematic review and meta-analysis［J］. PLoS One, 2014, 9(11): e111175.

（2016-11-20收稿 2016-12-25修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 胡 玫）

Progress of molecular epidemiology of HIV in HIV-1 positive spouses/regular sexual partners

YE Mei, CHEN Xin, WANG Yu, PANG Wei, ZHENG Yong-tang*
Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences, Kunming Institute of Zoology, Kunming, Yunnan 650223, China

*Corresponding author, E-mail: zhengyt@mail.kiz.ac.cn

As heterosexual transmission is gradually being the most important route for HIV-1 transmission, more and more studies focus on the transmission between spouses/regular sexual partners. This article reviews the prevalence and subtypes of HIV-1among spouses/regular sexual partners, as well as the current intervention measures, expecting to provide some reference to the policies of HIV-1 prevention and control.

HIV-1; spouses/regular sexual partners; transnational marriage; molecular epidemiology; intervention

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0358-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.010

國家自然科學基金面上項目（81271892）；國家自然科學基金委員會-云南聯(lián)合基金（U1302224）

650223 昆明，中國科學院動物模型與人類疾病機理重點實驗室 中國科學院昆明動物研究所(葉梅、陳鑫、王雨、龐偉、鄭永唐)；100049 北京，中國科學院大學（葉梅、陳鑫）；215123，蘇州大學藥學院（王雨）

鄭永唐，E-mail: zhengyt@mail.kiz.ac.cn