放化療患者腸道微生態(tài)的維護(hù)

丁西平,毛玉娣

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年病科，合肥 230001)

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·腫瘤專(zhuān)題·

放化療患者腸道微生態(tài)的維護(hù)

丁西平,毛玉娣

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年病科，合肥 230001)

放化療是惡性腫瘤患者主要治療手段，目前這種治療手段變得更有效、更有針對(duì)性，但是其產(chǎn)生的副作用卻無(wú)法完全避免。隨著腫瘤幸存者數(shù)量的增加，更多的患者出現(xiàn)了相關(guān)的胃腸道癥狀。放化療破壞腸道微生態(tài)平衡，導(dǎo)致的腸道急慢性損傷如腹痛、腹瀉、便秘、直腸出血等對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了巨大的影響。本文綜述了放化療后腸道微生態(tài)失衡損傷的機(jī)制及相應(yīng)的預(yù)防和治療手段。

放化療；微生物相互作用；胃腸道；益生元

隨著癌癥發(fā)病率和死亡率的增加，目前在我國(guó)癌癥已經(jīng)成為主要的死亡原因，同時(shí)也是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。放化療已成為惡性腫瘤等相關(guān)疾病的主要治療手段，但是其伴隨的不良反應(yīng)，尤其是腸道微生態(tài)失衡伴隨的胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹痛腹瀉，腸黏膜潰瘍出血等嚴(yán)重困擾著患者。一項(xiàng)研究報(bào)道，接受放化療的患者中90%有胃腸功能的改變，對(duì)日常生活產(chǎn)生負(fù)面影響率高達(dá)50%[2]。此外，放化療效果與患者良好的機(jī)體狀況相關(guān)。

人類(lèi)腸道中寄居著大量的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌、古細(xì)菌等[3]，其中以擬桿菌和厚壁桿菌為主的優(yōu)勢(shì)菌占總數(shù)的99%[4]，而放線菌、變形菌則含量比較少[5]，此外也有研究發(fā)現(xiàn)糞便中含有大量的噬菌體[6]。有學(xué)者提出腸道中寄居的微生物與人類(lèi)壽命有關(guān)，但是目前尚缺乏確切的數(shù)據(jù)，人體組織器官與微生物相互依存又相互競(jìng)爭(zhēng)，保持著動(dòng)態(tài)平衡[7]，微生物又被稱為人類(lèi)“第八大器官”及“第二基因組”，無(wú)論其在功能上還是基因上具有很大的可塑性[8-9]。正常情況下機(jī)體與腸道菌群之間保持著動(dòng)態(tài)且穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，以雙歧桿菌為主的專(zhuān)性厭氧菌可以與細(xì)胞膜表面特異性受體結(jié)合，構(gòu)成穩(wěn)定的、抗定植力的菌膜結(jié)構(gòu)，組成了腸道的生物屏障,保護(hù)機(jī)體免受細(xì)菌的侵襲,維持腸道結(jié)構(gòu)和功能。但是當(dāng)出現(xiàn)強(qiáng)烈的外界條件干擾，如放射線、化療藥物等，就會(huì)導(dǎo)致腸道菌群組成、菌群濃度發(fā)生改變，破壞了腸道微生態(tài)的平衡狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)最終激發(fā)腸道炎性反應(yīng)乃至全身炎性反應(yīng)。

1 放化療后腸道微生態(tài)的變化

由于個(gè)體差異及腸道微生物種類(lèi)繁多，一個(gè)健康的腸道菌群很難被定義，但是某些細(xì)菌家族明確與腸道健康相關(guān)[10]，這表明盡管腸道菌群種屬略有不同，但是只要總的細(xì)菌種類(lèi)和數(shù)量達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，即可稱之為健康菌群。有研究報(bào)道，一個(gè)健康的個(gè)體有60%的腸道菌群組成是穩(wěn)定不變的[11]。目前已有不少研究證明放化療可以改變腸道微生態(tài)的平衡而誘發(fā)腸道損傷。有研究通過(guò)DNA指紋及16sRNA序列分析分別測(cè)定患者腸道菌群的基線水平及放療期間及放療后的變化，并以出現(xiàn)腹瀉為臨床觀察的終點(diǎn)，結(jié)果顯示腸道菌群失調(diào)，桿菌屬及放線菌屬升高，梭菌屬降低[12]。一項(xiàng)動(dòng)態(tài)觀察遲發(fā)慢性放射性腸道損傷的研究發(fā)現(xiàn)，G-桿菌的數(shù)量過(guò)度增殖，其中腸道桿菌類(lèi)升高26%[13]。另一項(xiàng)研究出現(xiàn)相似結(jié)果，放療使腸道大腸桿菌數(shù)量明顯增加，有益菌減少[14]。而李榮富等[15]觀察使用γ 刀放療的患者于放療前后糞便中菌群數(shù)量，發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬細(xì)菌數(shù)量明顯減少，但是大腸桿菌數(shù)變化不明顯。Jahraus等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)550 cG全身照射的小鼠與空白對(duì)照組相比，其糞便培養(yǎng)中總細(xì)菌數(shù)和腸鏈球菌、乳酸桿菌、革蘭陰性厭氧菌、擬桿菌數(shù)量明顯下降。故放射線影響并改變腸道菌群的組成，并使腸道上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變，腸道黏膜屏障破壞，導(dǎo)致微生物透過(guò)黏膜移位進(jìn)入血液循環(huán)，最終進(jìn)展為局部乃至全身性炎癥表現(xiàn)[17]。同樣，腫瘤患者應(yīng)用化療藥物時(shí)可直接破壞腸黏膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，使有益菌明顯減少，而致病菌增加，進(jìn)而引發(fā)消化道不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)告用熒光定量PCR 檢測(cè)大劑量甲氨喋呤化療急性淋巴細(xì)胞白血病患者腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌和大腸埃希菌的數(shù)量較健康對(duì)照組明顯減少[18]，同時(shí)，化療過(guò)程中腸道內(nèi)雙歧桿菌也會(huì)顯著下降[19]。此外，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者化療出現(xiàn)腹瀉的患者中，有76.47%發(fā)生了菌群失調(diào),并以難辨梭狀芽孢桿菌、真菌的變化最為明顯[20]?？傊?，放化療可以使腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌等優(yōu)勢(shì)有益菌群數(shù)量減少，大腸桿菌、放線菌屬等潛在致病菌增加。

2 腸道菌群對(duì)放化療的防護(hù)作用

腸道微生物構(gòu)成機(jī)體腸道的生物屏障，微生物間、以及微生物與機(jī)體間既相互依賴又相互作用。腸道微生物可以通過(guò)不同的方式給機(jī)體帶來(lái)益處，各類(lèi)腫瘤放化療中，如何避免腸道微生態(tài)失調(diào)、預(yù)防腸道不良反應(yīng)始終是研究熱點(diǎn)。早在2005年一項(xiàng)研究報(bào)告就已經(jīng)揭露微生物與放射后機(jī)體間的復(fù)雜關(guān)系，微生物極有可能是改變機(jī)體對(duì)放射線敏感性的關(guān)鍵因素[21]。革蘭陽(yáng)性菌枯草芽孢桿菌可以與腸道上皮細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生信號(hào)分子激活信號(hào)通路，增加腸道上皮的抗氧化能力[22]，此外枯草芽孢桿菌也可減弱放化療產(chǎn)生的細(xì)胞毒性[23]。沙門(mén)桿菌的鞭毛蛋白和鞭毛中的多肽物質(zhì)CBLB502，均具有抗輻射作用，并且主要通過(guò)“CBLB502-TLR5”途徑發(fā)揮作用[24-26]。一項(xiàng)小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，飼喂乳酸桿菌活菌能夠明顯降低放射后小腸黏膜損傷，且通過(guò)基因敲除證實(shí)“乳酸桿菌-TLR2”途徑行駛放射性保護(hù)作用[27]。所以腸道微生物作為一種內(nèi)在固有的保護(hù)因素可以抵抗腫瘤放化療所產(chǎn)生的傷害。

3 放化療患者腸道微生態(tài)的維護(hù)

3.1 益生菌 益生菌是一類(lèi)活菌制劑，直接或間接與腸上皮發(fā)生作用，改善腸道微生態(tài)、進(jìn)而調(diào)節(jié)腸黏膜屏障,促進(jìn)宿主細(xì)胞分泌抗氧化化合物或促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的作用，可以有效調(diào)節(jié)放化療后腸道炎性反應(yīng)，是理想的放化療保護(hù)劑[14,28-29]。近年來(lái)許多臨床試驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)闡述了益生菌對(duì)放化療后腸道微生態(tài)的保護(hù)作用。目前，最常見(jiàn)的益生菌制劑有乳酸桿菌及雙歧桿菌等革蘭陽(yáng)性桿菌。2006一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明益生菌實(shí)驗(yàn)組大鼠腸道內(nèi)的正常菌群,除腸桿菌無(wú)差異外,雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌都較對(duì)照組的大鼠多,而腸道內(nèi)的有害菌產(chǎn)氣莢膜梭菌較對(duì)照組大鼠少[30]。Chitapanarux等[31]和Timko等[14]分別設(shè)計(jì)了臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察益生菌(乳酸菌聯(lián)合雙歧桿菌)針對(duì)化療患者腸道微生態(tài)失衡及腹瀉的療效作用，均發(fā)現(xiàn)益生菌可以有效地調(diào)節(jié)腸道炎性反應(yīng)。雙歧三聯(lián)活菌膠囊可以減輕化療后腸道細(xì)菌內(nèi)毒素移位及改善免疫功能等作用[32]。另一項(xiàng)臨床研究報(bào)告顯示用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌預(yù)防性應(yīng)用乳腺癌化療患者，實(shí)驗(yàn)組菌群失調(diào)比例32.7%，明顯低于對(duì)照組48.9%(P<0.05)[33]。此外，新一代芽孢益生菌制劑如丁酸梭菌，一種厭氧的革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌，具有耐酸、耐多種抗生素等生物學(xué)特性，并且可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、穩(wěn)定胃腸道功能、產(chǎn)生益生物質(zhì)、提高機(jī)體免疫及促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，保護(hù)宿主健康[34]。Meta分析結(jié)果顯示：益生菌可以通過(guò)腸道微生態(tài)對(duì)放療所致腹瀉有預(yù)防作用[35]。益生菌作為人體腸道微生態(tài)的重要組成部分，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，恢復(fù)腸內(nèi)菌群平衡，有效糾正放化療后腸道菌群失調(diào)，預(yù)防放化療所致胃腸道癥狀[17,36-37]。

3.2 益生元 益生元是一種不被消化或難以被消化的食物成分中的寡糖類(lèi)，其可以被腸道細(xì)菌發(fā)酵，也可以選擇性剌激腸內(nèi)細(xì)菌的增殖，故其可以與腸道菌群協(xié)同維護(hù)宿主的健康。益生元化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有抗胃酸、抗消化酶類(lèi)且不能被腸道吸收的功能，故其可以在腸道內(nèi)穩(wěn)定發(fā)揮作用[38]。目前，與活菌制劑在存活率、腸道定植力、運(yùn)送保存等方面的不足相比，益生元開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)廉、效優(yōu)、方便更為廣大群眾所接受。此前一項(xiàng)綜述[39]通過(guò)益生元的作用機(jī)制及對(duì)礦物質(zhì)脂類(lèi)代謝等方面詳細(xì)的闡述了益生元與腸道微生態(tài)的關(guān)系。國(guó)內(nèi)其他研究也探討了益生元與腸道微生態(tài)的關(guān)系，如水蘇糖、低聚麥芽糖和低聚半乳糖均能作為有益菌的生長(zhǎng)促進(jìn)劑顯著地促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸菌的生長(zhǎng),并且這3種糖都可以被有益菌分解利用,此外低聚半乳糖對(duì)病原菌有明顯的抑制作用[40]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明大蒜多糖和菊糖能夠改善小鼠腸道微生態(tài)菌群，其中雙歧桿菌數(shù)量顯著增加(P<0.01)，腸桿菌數(shù)量顯著下降(P<0.05)[41]，臨床實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明菊糖、大蒜多糖對(duì)雙歧桿菌、乳酸桿菌有明顯的促進(jìn)作用，并且大蒜多糖的添加量不同對(duì)有益菌的促進(jìn)作用也不同，菊糖和大蒜多糖的療效高于麗珠腸樂(lè)[42]。此外，低聚果糖粉、異麥芽低聚糖粉、木糖低聚糖粉、水蘇糖低聚糖粉也可使雙歧桿菌、乳桿菌增多,低聚木糖對(duì)益生菌的促進(jìn)效果大于其他3種低聚糖[43]。功能性果聚糖類(lèi)益生元只有低聚果糖和菊糖[44-45]。2015年一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究[46]顯示：鋅、益生元(低聚半乳糖)、益生菌(乳酸桿菌屬和干酪乳桿菌)、VitB1、VitB2、VitB6和煙堿營(yíng)養(yǎng)組合聯(lián)合應(yīng)用于放療患者，是一種簡(jiǎn)單可靠的保護(hù)放療腸道微生態(tài)平衡的可行方法。這些研究均為開(kāi)發(fā)新的益生元產(chǎn)品提供了依據(jù)?？傊嫔M(jìn)入腸道后，固有的或外源性菌群通過(guò)益生元的促進(jìn)作用在腸道內(nèi)生長(zhǎng)定植，從而糾正放化療引起的菌群失調(diào)，恢復(fù)正常的腸道微生態(tài)環(huán)境和機(jī)體免疫力，避免放化療造成的不良后果。

3.3 防御素 防御素是一類(lèi)內(nèi)源性的富含半胱氨酸的陽(yáng)離子多肽類(lèi)物質(zhì)，其作為抑菌或殺菌劑對(duì)維護(hù)胃腸道菌群平衡具有重要作用，可以分為α防御素、β防御素和θ防御素[47]。其中α防御素具有較強(qiáng)的抑菌作用，包括革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌，腸道黏膜表面存儲(chǔ)的α防御素可達(dá)到90～450 μg/cm2，在此濃度范圍內(nèi)多數(shù)腸道有害微生物均不能存活。一項(xiàng)體外研究表明，α防御素可有效抑制金黃色葡萄球菌[48]。但是腫瘤患者輔助放療后腸內(nèi)防御素表達(dá)水平降低，促進(jìn)微生態(tài)失調(diào)[49]。此外，研究發(fā)現(xiàn)α防御素減少與腸道菌群易位相關(guān)，由此可見(jiàn)防御素在維持腫瘤化療腸道生物屏障有效性上發(fā)揮非常重要[50]。在放化療中,腸道防御素表達(dá)，降低腸道菌群微生態(tài)失調(diào)所致胃腸道急性反應(yīng)，因此探討合適的劑量、開(kāi)發(fā)相應(yīng)的腸道微生態(tài)制劑是治療的關(guān)鍵[51-52]。目前臨床上已經(jīng)存在的微生態(tài)制劑也是運(yùn)用益生菌或益生劑來(lái)促進(jìn)腸內(nèi)防御素的分泌，進(jìn)而調(diào)控腸道微生態(tài)。所以，臨床上可以考慮防御素協(xié)同控制微生物的活性，來(lái)改善患者微生態(tài)失調(diào)，維護(hù)腸道微生態(tài)環(huán)境。

3.4 中藥 中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精華，近年來(lái)的研究也證明了中藥在維護(hù)放化療患者腸道微生態(tài)平衡中所起的關(guān)鍵作用。例如，從人參、黃芪、斑蝥等提取的具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)雙重作用的中成藥-艾迪注射液具有扶植結(jié)腸癌化療患者腸道正常菌群如乳酸桿菌及雙歧桿菌生長(zhǎng)的作用[53]。因此，我們應(yīng)關(guān)注中藥在腸道調(diào)整微生態(tài)中的作用。

4 總結(jié)

隨著腫瘤診斷水平的提高和治療技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤遠(yuǎn)期生存率也在不斷升高，放化療等治療過(guò)程中頻繁出現(xiàn)的胃腸道癥狀極大地影響了癌癥幸存者的生活質(zhì)量。放化療對(duì)腸道微生態(tài)的影響，以及腸道微生態(tài)失衡所產(chǎn)生并發(fā)癥的不斷涌現(xiàn)。盡管相應(yīng)的對(duì)癥治療方法緩解了一部分患者的癥狀，但目前放化療患者腸道微生態(tài)的維護(hù)還缺乏行之有效的方法。長(zhǎng)期放化療的癌癥幸存者應(yīng)考慮腸道菌群檢查，明確相關(guān)腸道疾病的發(fā)生時(shí)間段、具體菌群失調(diào)類(lèi)型，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期鑒別致病菌類(lèi)型，制定相應(yīng)的個(gè)體化干預(yù)措施，有助于及早找到解決放射性腸炎的辦法。

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·腫瘤專(zhuān)題·

R730.5

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.05.005

2016-03-01)

丁西平：主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。擅長(zhǎng)各種慢性胃炎、胃食管反流病、消化性潰瘍、消化道出血診治，胃食管癌前期病變和消化系統(tǒng)疑難疾病診治，消化內(nèi)鏡下手術(shù)等。研究方向：慢性炎癥惡化過(guò)程中基因、炎癥因子作用及干預(yù)方法，消化道黏膜屏障破壞及腸道微生態(tài)相關(guān)研究，癌前病變?cè)\治等。發(fā)表論文40余篇，其中SCI收錄1篇，在中華系列雜志發(fā)表論文5篇。承擔(dān)安徽省科技廳課題、安徽省教育廳課題多項(xiàng)，獲安徽省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2次。擔(dān)任安徽省肝病學(xué)會(huì)委員、安徽老年醫(yī)務(wù)工作者協(xié)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)組成員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)安徽省老年醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、《世界華人消化雜志》編審、《中國(guó)臨床保健雜志》編審、《安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)》編審等。Email:dingxipingyx@163.com