腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品臨床研究中常見(jiàn)問(wèn)題的思考

田佳鑫，何文俊，侯 倩

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

2 解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院創(chuàng)傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)所，北京市，100853

腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品臨床研究中常見(jiàn)問(wèn)題的思考

【作者】田佳鑫1，何文俊2，侯 倩3

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

2 解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院創(chuàng)傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)所，北京市，100853

腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品是植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，臨床研究存在一定困難，本文從技術(shù)審評(píng)的角度，對(duì)其臨床研究的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了歸納和分析，以期為我國(guó)相關(guān)申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員在設(shè)計(jì)和開(kāi)展該類產(chǎn)品臨床研究時(shí)提供參考。

可吸收性防粘連產(chǎn)品；腹/盆腔手術(shù)；臨床研究

0 引言

手術(shù)后組織粘連是愈合過(guò)程中發(fā)生的病理生理現(xiàn)象，系由于組織的創(chuàng)傷使結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起，形成的異常結(jié)構(gòu)。通常腹/盆腔手術(shù)后粘連情況最為嚴(yán)重，術(shù)后并發(fā)癥包括腸梗阻、繼發(fā)性不孕癥以及腹盆腔疼痛等。如何預(yù)防手術(shù)后粘連，開(kāi)發(fā)出安全有效的可吸收防粘連產(chǎn)品成為熱點(diǎn)，近年來(lái)針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的咨詢?nèi)找嬖龆?。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)和咨詢的情況，對(duì)其臨床研究中常見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了歸納和分析，以期為我國(guó)申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員在設(shè)計(jì)和開(kāi)展該類產(chǎn)品臨床研究時(shí)提供參考。

1 對(duì)腹/盆腔手術(shù)用可吸收性防粘連產(chǎn)品的監(jiān)管情況

腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱“可吸收防粘連產(chǎn)品”）是植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，在多個(gè)國(guó)家/地區(qū)均按照風(fēng)險(xiǎn)最高的醫(yī)療器械類別進(jìn)行監(jiān)管。在我國(guó)，根據(jù)目前的法規(guī)要求，通過(guò)物理阻隔發(fā)揮作用、符合醫(yī)療器械定義的可吸收性防粘連產(chǎn)品按照三類醫(yī)療器械管理，上市前需要進(jìn)行臨床研究及評(píng)價(jià)，以評(píng)估其安全有效性。

我國(guó)現(xiàn)有腹/盆腔手術(shù)用可吸收性防粘連產(chǎn)品的種類、成分、作用機(jī)理及適用范圍等較為復(fù)雜多樣，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局結(jié)合我國(guó)該類產(chǎn)品的實(shí)際情況，參考美國(guó)FDA的《腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品指導(dǎo)原則》（Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery）[1]，編寫了《腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2]，并于2016年2月正式發(fā)布。

2 可吸收防粘連產(chǎn)品臨床研究常見(jiàn)問(wèn)題及分析

2.1 如何確定和驗(yàn)證產(chǎn)品適用范圍及闡明產(chǎn)品禁忌癥、警示信息

對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品最難處理的問(wèn)題之一是如何確定和驗(yàn)證產(chǎn)品的適用范圍，而臨床研究最重要的目的就在于獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持產(chǎn)品的適用范圍，臨床研究必須對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品所聲稱的適用范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。

在可吸收防粘連產(chǎn)品適用范圍的闡述中，一般需明確適用的粘連類型、手術(shù)方式、目標(biāo)人群、解剖部位、預(yù)期結(jié)果等信息。如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)推斷出可吸收防粘連產(chǎn)品的用途，取決于臨床研究中手術(shù)模型的選擇以及申請(qǐng)人提供的合理科學(xué)證據(jù)。對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，在人體不同的部位，粘連發(fā)生的機(jī)理、發(fā)生率、嚴(yán)重程度及造成后果等均存在差異，不同的使用部位、使用方式、預(yù)期用途等因素亦可能要求可吸收防粘連產(chǎn)品具有不同的性能。因此，提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是根據(jù)產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合理的臨床評(píng)價(jià)模型和研究方法，選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，評(píng)價(jià)粘連發(fā)生率、粘連范圍、粘連程度或改善粘連最終臨床結(jié)局等方面有顯著性且有臨床意義的影響或改變，使得評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)能與適應(yīng)證相對(duì)應(yīng)，從而使得所得到的臨床數(shù)據(jù)能夠支持產(chǎn)品臨床應(yīng)用的有效性和安全性。

在說(shuō)明書中闡明產(chǎn)品的禁忌癥和警示信息亦是控制產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的重要信息。根據(jù)臨床診療的規(guī)范和產(chǎn)品臨床研究的情況，說(shuō)明書中應(yīng)列出產(chǎn)品禁忌癥，如根據(jù)動(dòng)物或臨床研究已知產(chǎn)品會(huì)增加感染，則應(yīng)禁止其用于活動(dòng)性感染或腸道污染；臨床研究中納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者人群也應(yīng)在產(chǎn)品最終確定的適用范圍中予以排除，如活動(dòng)性盆腔感染、糞便污染、惡性腫瘤以及廣泛的粘連等。若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品是否促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究?；谂R床研究未進(jìn)行評(píng)價(jià)或評(píng)價(jià)不充分的情況也應(yīng)在說(shuō)明書的警示信息部分列出，如未完全止血、生命危急、孕期等情況下產(chǎn)品的安全性和有效性未進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議在說(shuō)明書中告知使用者。

2.2 如何選擇合適的臨床評(píng)價(jià)方法

由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局，如腸梗阻婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛等，總體發(fā)病率較低且具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局在產(chǎn)品上市前就完成評(píng)價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測(cè)得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）可能能更合理地評(píng)價(jià)與粘連相關(guān)的臨床結(jié)局。

對(duì)于應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。但應(yīng)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。

對(duì)于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，通過(guò)開(kāi)腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次探查是目前評(píng)價(jià)腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。

2.3 如何控制臨床試驗(yàn)中的偏倚

對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品，一般推薦采用同期、隨機(jī)、對(duì)照、盲法的臨床試驗(yàn)，在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)盡可能地控制對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可能造成影響的相關(guān)因素。

應(yīng)選擇適合的對(duì)照產(chǎn)品，利用最新的同行評(píng)議的文獻(xiàn)來(lái)證明對(duì)照的選擇是正確的；應(yīng)避免手術(shù)程序上的差異，如使用不同劑量、不同的使用方法、不同的手術(shù)工具、不同的手套等；應(yīng)解決手術(shù)路徑的重大差異，如開(kāi)腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的差異；應(yīng)確定并控制可能對(duì)產(chǎn)品效果評(píng)價(jià)造成混淆的并發(fā)癥；應(yīng)控制所有已知或疑似可能造成混淆的其他影響因素，如抗炎藥物的使用等。

應(yīng)盡可能將研究人員和患者之間可能發(fā)生的偏倚降低到最低程度。對(duì)于防粘連產(chǎn)品臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的差異通常較明顯，導(dǎo)致研究人員的盲法處理時(shí)存在問(wèn)題，且從治療的角度來(lái)看，患者更傾向由同一名外科醫(yī)生來(lái)進(jìn)行首次手術(shù)和二次探查手術(shù)，這種情況下可通過(guò)盲法中的獨(dú)立審查視頻記錄或由不參與粘連評(píng)分的助手來(lái)使用器械/對(duì)照品等辦法來(lái)解決。在進(jìn)行視頻記錄時(shí)，患者與患者之間評(píng)價(jià)的方法必須是一致的，如以同樣的順序評(píng)價(jià)手術(shù)部位及評(píng)價(jià)時(shí)間相同，以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

2.4 如何進(jìn)行臨床多中心研究數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)

根椐《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]，可吸收防粘連產(chǎn)品的臨床研究一般采用多中心臨床試驗(yàn)，而不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床研究數(shù)據(jù)是否能夠合并是其統(tǒng)計(jì)分析的關(guān)鍵要素。

臨床研究數(shù)據(jù)的可合并性既是臨床問(wèn)題，也是統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題。合并統(tǒng)計(jì)前，應(yīng)考慮各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究是否嚴(yán)格執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，評(píng)價(jià)患者特征和基線水平測(cè)定值是否一致，是否采用同樣臨床評(píng)價(jià)方法等。

應(yīng)關(guān)注多中心臨床試驗(yàn)的中心間差異，如果不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)存在重大臨床差異，那么就不是多臨床中心研究的單個(gè)試驗(yàn)，而演變成只能分別評(píng)價(jià)的一系列單中心試驗(yàn)，研究數(shù)據(jù)可能無(wú)法進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。同樣，如果臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)顯示具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，建議調(diào)研各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間存在的重大不一致性，并加以研究。

2.5 如何選擇合適的同品種醫(yī)療器械

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，申請(qǐng)人也可采用臨床評(píng)價(jià)的方式，通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)可吸收防粘連產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)證、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。如何選擇與擬申報(bào)的可吸收防粘連產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、符合的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的同品種醫(yī)療器械，進(jìn)行比較，成為關(guān)鍵問(wèn)題之一。

對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，選擇對(duì)比的同品種醫(yī)療器械時(shí)，應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品組成成分或配比、作用機(jī)理、使用部位、使用方式、預(yù)期用途、預(yù)期效果、禁忌癥、配用輸送裝置等是否相同。例如剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，剖腹手術(shù)的研究數(shù)據(jù)可能無(wú)法準(zhǔn)確推斷到腹腔鏡手術(shù)模型上，反之亦然，因此即使申報(bào)用于腹腔鏡手術(shù)的可吸收防粘連產(chǎn)品，選擇與自身的成分完全相同但僅開(kāi)腹手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品進(jìn)行同品種醫(yī)療器械比對(duì)，也無(wú)法說(shuō)明產(chǎn)品的安全有效性。

3 結(jié)語(yǔ)

在目前的審評(píng)工作中，針對(duì)腹/盆腔手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品臨床研究問(wèn)題的咨詢數(shù)量較多，生產(chǎn)企業(yè)在注冊(cè)相關(guān)產(chǎn)品時(shí)仍存在一定的困難，本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的情況，從如何確定和驗(yàn)證產(chǎn)品適用范圍及闡明產(chǎn)品禁忌癥、警示信息、如何選擇合適的臨床評(píng)價(jià)方法、如何控制臨床試驗(yàn)中的偏倚、如何進(jìn)行臨床多中心研究數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)、如何選擇合適的同品種醫(yī)療器械等五個(gè)方面，對(duì)該類產(chǎn)品臨床研究的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國(guó)該類產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。

《腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的“（三）臨床研究”部分對(duì)可吸收防粘連產(chǎn)品臨床研究需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)闡述，但不同產(chǎn)品的性能特點(diǎn)、適用范圍等存在差異，因此，建議申請(qǐng)人根據(jù)具體產(chǎn)品的特性，設(shè)計(jì)產(chǎn)品的臨床研究方案和開(kāi)展臨床研究。相關(guān)企業(yè)和臨床研究者在開(kāi)展不同產(chǎn)品的臨床研究時(shí)，肯定會(huì)遇到不同的具體問(wèn)題，需要具體分析。另外值得關(guān)注的是，在臨床領(lǐng)域中 80%以上的粘連性腸梗阻繼發(fā)于剖腹術(shù)之后，其中以闌尾和盆腔手術(shù)后發(fā)生率最高，腸道手術(shù)其次，而上腹部手術(shù)的發(fā)生率則較低[5]，因此在選擇臨床試驗(yàn)科室和入組患者時(shí)，應(yīng)予以考慮。

鑒于該類產(chǎn)品屬于植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，建議相關(guān)研發(fā)人員和生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)發(fā)產(chǎn)品過(guò)程中，加強(qiáng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通。

[1] U.S. Food and Drug Administration. guidance for resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery; guidance for industry [EB/OL]. 2002-06-18. http://www.fda.gov/ medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ ucm072879.htm.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.《腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[EB/OL]. 2016-02-01. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/143550.html.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局, 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）[EB/OL]. 2016-03-23.http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/148101.html.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[EB/OL].2015-05-19. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL1421/119644.html.

[5] 楊建芬, 李寧, 黎介壽. 術(shù)后腸梗阻的診斷及治療（附137例報(bào)告）[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志, 2005, 25(12): 730-731.

The Ref ection on Common Problems of Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery Clinical Studies

【W(wǎng)riters】TIAN Jiaxin1, HE Wenjun2, HOU Qian3
1 Center For Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044
2 Wound Healing and Cell Biology Laboratory, the First Aff liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048
3 Basic Medical Institute, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853

Resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery are high-risk implantable medical devices. There are some difficulties in their clinical research. This article summarizes and analyzes the common problems of resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery clinical studies from the perspective of technical review, in order to provide reference for Chinese manufacturers and investigators in the design of clinical studies and clinical research.

resorbable adhesion barrier devices, abdominal and/or pelvic surgery, clinical studies

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.05.014

1671-7104(2016)04-0366-03

2016-04-28

田佳鑫，E-mail: tianjx@cmde.org.cn