核因子-κB與動脈粥樣硬化

李紅玲 譚麒麟

(湖北民族學院附屬民大醫(yī)院藥學部，湖北 恩施 445000)

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1 脊柱外科

核因子-κB與動脈粥樣硬化

李紅玲 譚麒麟1

(湖北民族學院附屬民大醫(yī)院藥學部，湖北 恩施 445000)

NF-κB；動脈粥樣硬化；心血管疾?。谎装Y

核因子(NF)-κB是屬于Rel家族的轉錄因子，是與諸多包括動脈粥樣硬化(AS)在內炎癥性疾病密切相關的細胞內信號轉導通路。在AS發(fā)展的各個階段，從斑塊形成到穩(wěn)定和破裂，活化的NF-κB通過調節(jié)下游如細胞因子、炎癥介質、趨化因子等參與AS的信號轉導。

1 NF-κB通路的組成

1.1 NF-κB家族 轉錄因子NF-κB是1986年首次在成熟的B淋巴細胞核提取時發(fā)現(xiàn)的，能與免疫球蛋白kappa(k)輕鏈上的增強子B序列(GGGACTTTCC )特異結合的核蛋白因子〔1〕。它在自然界幾乎所有真核細胞中廣泛存在，具有多向調節(jié)作用。

哺乳動物細胞內的NF-κB家族包括5個成員：Rel A(p65)、RelB、c-rel、NF-κB1(p50/p105) 和NF-κB2(p52/p100)。它們以不同的方式組成同源或異源二聚體，構成不同的轉錄因子。每個NF-κB成員的N-末端都有一個共同的區(qū)域，稱為rel 同源區(qū)(RHD)。RHD與同源和異源二聚體的形成、核轉錄及與抑制蛋白比如抑制蛋白-κB(IκB)和DNA的綁定密切相關〔2〕。在哺乳動物中，最常見的二聚體是p50/p52、p50/p65、p50/p50，而在心臟中最多見的是p50/p65〔3〕。根據(jù)c-末端Rel蛋白的不同，NF-κB可以分為2類〔4〕，一類是前體蛋白p105、p100，它們C-末端含錨定蛋白重復序列，經(jīng)過依賴于三磷酸腺苷(ATP)的蛋白酶水解，形成成熟的p50和p52，此類蛋白雖含有RHD，但無轉錄活性區(qū)域，不能激活基因轉錄功能。另外一類包括p65、Rel和c-Rel。它們除了有RHD區(qū)域外，在c-末端還有轉錄激活區(qū)域，可獨立激活基因轉錄。

1.2 IκB家族 IκB是NF-κB激活的抑制物。在靜息狀態(tài)，位于胞質的IκB通過修飾NF-κB的核定位序列，使NF-κB二聚體蛋白失活。IκB蛋白家族主要包括：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε和BCL-3等，它們含有多重錨定蛋白的重復序列，能與NF-κB二聚體結合，可干擾NF-κB的核定位，從而能夠抑制NF-κB的激活〔5〕。NF-κB的p50和p52的前體蛋白p105和p100在結構上含有錨定蛋白重復序列，能與RHD相互作用，而在功能上類似于NF-κB抑制劑，因此也屬于IκB蛋白〔6〕。

1.3 IκB激酶(IKK)復合物 IKK復合物是Chen等〔7〕發(fā)現(xiàn)的IKK，一種蛋白激酶復合體，在IκB自身的磷酸化過程中起著重要作用。細胞內具有活性的IKK可經(jīng)純化，得到一個分子量約800 kD的復合物。IKK復合物主要有3個亞基：IKKα、IKKβ和IKKγ。IKK可使IκB磷酸化，使其與NF-κB二聚體復合物解離，進而使NF-κB亞基轉錄到核內。

1.4 NF-κB信號通路的激活

1.4.1 經(jīng)典通路 NF-κB信號通路激活可以分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典通路〔8〕。在靜息狀態(tài)下，NF-κB的p65、p50亞基在細胞質中與IκB結合形成三聚體，呈失活狀態(tài)。很多因素可刺激NF-κB激活，在經(jīng)典途徑中，常見的有炎癥因素，包括細胞因子白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〔9〕，通過調節(jié)它們的受體比如IL-1R，TNFR1，TLRs和其他促炎受體激活細胞導致細胞內信號通路激活。在經(jīng)典途徑中，IKKβ與NF-κB激活密切相關。IKKβ可通過絲氨酸32和36使IκB發(fā)生磷酸化，與p65/p50二聚體解離，使其從抑制狀態(tài)釋放，進行核轉錄〔3〕。

1.4.2 旁路通路 NF-κB激活的非經(jīng)典通路中比經(jīng)典通路慢且弱，主要依靠IKKα，而IKKβ和IKKγ幾乎不參與。IKKα的激活使p100/NF-κB2的羧基末端絲氨酸磷酸化，從而導致p52/RelB異源二聚體活化，活化的p52/RelB異源二聚體異位到核內，介導核內靶基因的轉錄表達。參與這條通路激活的主要有TNF家族的B細胞激活因子，脂多糖(LPS)、淋巴毒素β受體和CD40〔10〕等。

1.5 NF-κB通路的靶基因 外界刺激可致胞質中的NF-κB通路的活化，進而轉錄至細胞核內，與核內靶基因的啟動子或增強子的kB序列“GGGRNNYYCC” 結合，從而參與許多靶基因的轉錄調控。其靶基因主要包括〔11〕：①細胞因子類如TNF、INF-β、IL-1β、IL-6等；②趨化因子類IL-8，Rantes (regulated upon activation,normal T-cell expressed and secreted)、巨噬細胞趨化肽，單核細胞趨化蛋白等；③生長因子類：IL-3、粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)等；④黏附分子如細胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細胞黏附分子(VCAM-1)及E-選擇素(E-selectin)等；⑤免疫受體：T淋巴細胞受體β鏈、免疫球蛋白k鏈；⑥急性期反應蛋白如C-反應蛋白(CRP)；⑦誘導型的一氧化氮合酶(iNOS)；⑧組織因子等。

2 NF-κB與疾病

2.1 NF-κB與炎癥 NF-κB通路參與很多促炎因子的表達，在炎癥反應中起著重要作用。比如，在類風濕關節(jié)炎的CD14+的單核細胞中，滑膜炎受到骨橋蛋白的單核趨化蛋白(MCP)-1和巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1B表達的調節(jié)，骨橋蛋白的趨化因子的表達是通過激活IKKβ、p38和c-junN-端激酶(JNK)等酶來激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的〔12〕。

NF-κB的激活伴隨有大量炎癥因子比如IL-6、IL-8和TNF-α等的表達，它們能被白細胞受體如Toll樣受體(TLR)激活〔13〕。而且，通過藥物抑制NF-κB可使IL的產(chǎn)生減少。很多實驗都采用對IKK復合物的抑制來對NF-κB活化的調節(jié)進行研究，比如在自身免疫性腦脊髓炎，神經(jīng)保護藥煙胺比林通過抑制IKKβ，從而抑制炎癥反應，限制輔助性T細胞(Th)1淋巴細胞的蓄積，增強自然殺傷細胞的募集〔14〕。NF-κB通路在促炎因子誘導的內皮細胞的炎癥、外周血單核細胞和血管內皮細胞的激活和血液凝固中起著至關重要的作用〔15〕。

2.2 NF-κB與血管生成 血管生成包括細胞外基質的降解，內皮細胞的再生、遷移、浸潤和分化到毛細血管。單核細胞在此過程中的作用逐漸增加，單核細胞表達的促血管生成因子能促進內皮細胞的遷移及骨髓衍生內皮祖細胞運動和歸巢〔16〕。近年來認為，巨噬細胞的激活被認為是有益于血管的生成，巨噬細胞激活可使促血管生成因子如血管內皮生長因子(VEGF)和成纖維生長因子-2的生成增加〔17〕，而NF-κB可通過調節(jié)VEGF啟動血管生成〔18〕。

2.3 NF-κB與凋亡 NF-κB通過抑制程序性細胞死亡(凋亡)誘導的TNF-受體和其他啟動子來調節(jié)細胞生長。NF-κB能促進細胞凋亡，主要通過調節(jié)活性氧(ROS)的產(chǎn)生和控制 JNK-MAPK通路的持續(xù)激活發(fā)揮作用〔19〕。經(jīng)典的NF-κB激活通過ROS產(chǎn)生和JNK信號通路促進細胞程序性死亡，而在去除ROS產(chǎn)生和JNK-MAPK級聯(lián)反應激活的刺激因素后，細胞通過凋亡或壞死進行程序性死亡〔20〕。NF-κB的抗凋亡作用主要依賴于其自身抑制劑IκBα的降解，IκBα的降解主要是通過依賴于IKK的IκBα的磷酸化。異丙嗪能夠抑制免疫復合物的形成通過調節(jié)人單核細胞的蛋白激酶(Akt)通路的激活，保護IKK介導的NF-κB激活。異丙嗪抑制NF-κB激活減少了單核細胞抗凋亡分子X-粘連的產(chǎn)生，因此，可導致細胞凋亡〔21〕。

2.4 NF-κB與急性冠脈綜合征 缺血相關的低氧能通過不同機制誘導NF-κB的活化，主要是通過經(jīng)典通路，低氧誘導因子(HIF)1也參與此過程〔22〕。缺血再灌注可通過激活依賴于ROS的IKK進而激活NF-κB通路〔23〕。因此，NF-κB的激活與炎癥，血管生成相關，最終導致動脈斑塊的脫落。在再灌注損傷的梗死區(qū)域，抑制IKKβ可保護心肌的收縮力〔24〕。

據(jù)報道，在不穩(wěn)定性心絞痛患者NF-κB的激活程度與體內CRP的水平相平行，CRP的值很高時，82%的不穩(wěn)定性心絞痛者自發(fā)性的NF-κB激活，而在CRP含量很低時，只有14%的不穩(wěn)定性心絞痛和21%穩(wěn)定性冠心病者出現(xiàn)了NF-κB的激活〔25〕。而且，NF-κB的激活與急性冠脈綜合征(ACS)的復發(fā)密切相關〔25〕。在體外實驗中也證實NF-κB的激活與CRP水平呈正相關。NF-κB的抑制可以通過使IκBα的穩(wěn)定和Akt磷酸化的激活來調節(jié)，這都可以抑制組織因子的表達，進而可抑制AS的形成。而且，ACS患者的組織因子的表達和外周血的促凝活性都通過NF-κB的激活來調節(jié)〔26〕。然而，NF-κB的激活不都是有害的，在大鼠缺血再灌注損傷模型中，嗎啡的心血管保護作用主要是其誘導晚期的預處理程序，這個作用部分是由IKKβ的磷酸化和NF-κB的激活來調節(jié)〔27〕。

2.5 NF-κB與血栓形成 血栓伴隨斑塊破裂是急性血管性疾病常見的誘因。金屬蛋白酶能降低粥樣纖維帽的完整性，在易損傷的區(qū)域，炎癥因子能夠促進炎癥細胞的激活和浸潤及凝血級聯(lián)反應的啟動者組織因子的激活〔28〕。而且，NF-κB通過調節(jié)蛋白C抗凝通路使炎癥和血栓相互聯(lián)系。

在鐮刀樣貧血患者的外周血中，單核細胞能間接的促進內皮細胞表達組織因子(TF)和血液凝固，此過程依賴于NF-κB的p50機制〔29〕。在敗血癥內在的NF-κB通路通過介導血栓調節(jié)蛋白導致血液處于高凝狀態(tài)〔30〕。內源性的NF-κB激活在敗血癥導致的多器官炎癥和損傷中是必不可少的，但對抗菌治療過程中幾乎無作用〔31〕。選擇性地阻斷內源性NF-κB的激活能終止血管內凝血〔32〕。NF-κB介導的促炎、促凝和促血栓作用最終會導致腎臟疾病和AS形成〔32〕。雖然NF-κB的激活在很多臨床疾病中能導致血栓形成，但其具體機制仍不清楚。

3 AS

AS主要病理變化過程是以脂質在動脈內膜下的沉積，進而伴隨著平滑肌細胞的增殖，纖維基質成分的增加和炎癥反應為特征，并在各種生長因子和活性代謝產(chǎn)物的影響和調節(jié)下，形成泡沫細胞，泡沫細胞的不斷產(chǎn)生與堆積導致脂質條紋的形成，進一步變成纖維帽，逐步形成粥樣硬化性的斑塊。

傳統(tǒng)觀點認為AS主要的發(fā)病機制是圍繞脂質浸潤、平滑肌細胞克隆、血液動力學改變和血栓形成及損傷反應學說來闡述的。在此病理過程形成中，動脈內皮細胞的損傷是關鍵的啟動環(huán)節(jié)。動脈內皮損傷后，大量的內皮細胞黏附分子：ICAM-1，VCAM-1等的表達增加〔33〕。緊接著單核細胞在損傷的內皮下聚集，分化為巨噬細胞。募集的巨噬細胞通過清道夫受體內吞作用介導低密度脂蛋白(LDL)泡沫細胞的形成，其主要特征是脂肪紋的形成。

4 NF-κB與AS

AS發(fā)生發(fā)展的過程與單核細胞與血管內皮細胞的黏附及向內皮下遷移密切相關〔34〕。由于在單核細胞與內皮細胞黏附及遷移過程中，炎癥相關因子起著重要作用，而細胞因子、趨化因子、黏附分子等炎癥介質又是NF-κB的靶基因，受到NF-κB的調控〔35〕，因此，很多學者認為NF-κB的激活與AS的形成關系密切〔36〕。在AS形成的不同階段，很多不同種類的細胞的激活都與NF-κB通路相關，提示NF-κB可能參與AS形成的血管炎癥的起始和進展。

4.1 AS的起始階段 AS起始階段最主要的是白細胞從血管床遷移到內皮下，這個過程被稱為白細胞的黏附級聯(lián)反應。靜止的內皮細胞能防御白細胞的黏附，但是各種刺激能使內皮細胞激活，進而表達黏附分子、趨化因子和其他的促炎因子使白細胞更容易黏附〔35〕。這個過程與受到刺激的內皮細胞的NF-κB的激活密切相關，內皮細胞在促動脈粥樣硬化分子包括TNF-α、IL-1、細胞因子、CD40、病毒和感染〔37〕及氧化型LDL、ROS等〔38〕的刺激下，通過不同方式激活IKK，進而激活NF-κB通路。內皮細胞的NF-κB信號通路的激活能導致靶基因的表達，包括ICAM-1、VCAM-1、P-selectin、細胞因子、趨化因子，MMPs等〔35〕。這些靶基因可誘導炎癥細胞募集到血管床。曾有報道，在載脂蛋白(Apo)E缺失的小鼠的主動脈，去除NF-κB調節(jié)器(NEMO)或者是IκBα的負性區(qū)域過表達都會抑制內皮細胞的NF-κB的激活，抑制內皮細胞的黏附分子的表達，減少巨噬細胞募集和動脈粥樣斑塊的形成〔38〕。而血液循環(huán)中激活的血小板可加速小鼠斑塊的形成。血小板和內皮的相互作用使的依賴于NF-κB的ICAM-1、E-selectin和MCP-1的表達增加〔39〕。這些提示內皮細胞NF-κB的激活通過調節(jié)促炎分子的表達在炎癥和AS中起著至關重要的作用。

4.2 AS進展期 在AS的進展期，單核細胞移行到內膜下，進而衍生為巨噬細胞。這些巨噬細胞可產(chǎn)生能調節(jié)脂蛋白的清道夫受體，使膽固醇濃縮。這些可導致巨噬細胞分化為泡沫細胞〔40〕。這就形成了早期損傷脂肪紋的典型特征：脂質、T-淋巴細胞核泡沫細胞在內皮下聚集。AS進一步發(fā)展是纖維組織的沉積，這個階段主要是平滑肌移行到內膜，他們的增殖和細胞外基質的分泌，使得在AS損傷區(qū)域，脂質富集，進而使纖維斑塊的形成〔41〕。

Brand等〔42〕首次在人的主動脈粥樣損傷發(fā)現(xiàn)有NF-κB p65的激活，他們提出在早期損傷時，內皮細胞上有NF-κB的覆蓋，而在損傷的進展期，在平滑肌細胞、巨噬細胞和T-淋巴細胞上也可檢測到NF-κB的激活。而Bourcier等〔43〕卻提出在損傷的平滑肌細胞上可檢測到NF-κB p65和p50的激活，但是在正常平滑肌細胞中并沒有檢測到NF-κB的活化。從離體的AS組織中能檢測到p65、p50和c-Rel，而未檢測到p52和RelB。這些都說明NF-κB在斑塊的激活是復雜的。經(jīng)典通路的激活可導致促炎因子和促血栓介質的上調，這些都有利于AS的形成〔44〕。內皮細胞的NF-κB的激活促進炎癥細胞的激活和募集，而在平滑肌細胞，NF-κB的激活能導致炎癥細胞增生。但是有文獻報道在巨噬細胞NF-κB的激活是有益的，Kanters等〔45〕在無LDL受體(LDLR)的小鼠的巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)IKK2的缺失，NF-κB的活性被抑制，AS的發(fā)生率增加，進而推測在巨噬細胞NF-κB的激活是有益的，而且他們還發(fā)現(xiàn)IKK2基因的缺失導致抗炎因子IL-10的表達降低，提示在巨噬細胞NF-κB的保護作用可能是通過抑制依賴于IL-10的炎癥反應。

4.3 動脈斑塊的破裂 動脈斑塊的破裂會導致下游區(qū)缺血再灌注損傷。而有不穩(wěn)定性心絞痛的病人，斑塊破裂的風險更大，主要是由于在他們的白細胞中激活的NF-κB處于很高水平〔46〕。動脈斑塊破裂與巨噬細胞的基質金屬蛋白酶(MMP)的高表達密切相關，過量的MMP的產(chǎn)生可導致細胞外基質大量破壞，這在斑塊的破裂中起著非常重要的作用，Newby等〔47〕研究發(fā)現(xiàn)，MMP1、MMP3和MMP9與動脈斑塊的破裂密切相關，MMP1、MMP3、MMP9的轉錄受NF-κB的調節(jié)，表明NF-κB的激活是通過調節(jié)MMPs的產(chǎn)生而導致斑塊的破裂的。有研究表明，阿司匹林可通過抑制NF-κB的激活和MMP9的產(chǎn)生來穩(wěn)定硬化的斑塊，進而防止斑塊的破裂〔48〕。

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〔2015-12-19修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

譚麒麟(1986-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事脊柱與創(chuàng)傷研究。

李紅玲(1985-)，女，碩士，藥師，主要從事臨床藥學，心血管方向研究。

R363.2

A

1005-9202(2016)22-5760-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.123