長鏈非編碼RNA在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用研究進(jìn)展

李　安　楊家進(jìn)　左為漢　盧燕君　蔣為民　吳建兵

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江西　南昌　330000)

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長鏈非編碼RNA在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用研究進(jìn)展

李安楊家進(jìn)左為漢盧燕君蔣為民吳建兵

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江西南昌330000)

長鏈非編碼RNA；食管癌；胃癌；肝癌；結(jié)直腸癌

近年來發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(lncRNA)能夠在表觀遺傳學(xué)水平如染色體重塑、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控水平調(diào)控基因的表達(dá)。lncRNA與多種疾病有關(guān)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。在消化系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)大量與腫瘤相關(guān)的lncRNA,在已知的lncRNA中，部分發(fā)揮原癌基因功能，部分發(fā)揮抑癌基因功能。本文就lncRNA與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系及其研究進(jìn)展作一綜述。

1　lncRNA簡介

lncRNA是一類長度>200個(gè)核苷酸，無或很少有蛋白編碼功能的RNA片段。在很長一段時(shí)間內(nèi)，認(rèn)為lncRNA屬于基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，無明顯生物學(xué)功能〔1,2〕，主要通過lncRNA芯片、Northern印跡及高通量篩選技術(shù)等方法篩選出一些與疾病有關(guān)異常表達(dá)的lncRNA。隨著對lncRNA的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA能夠在表觀遺傳學(xué)水平調(diào)控基因的表達(dá)，如染色體重塑、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平，從而參與一系列的生物學(xué)過程，參與疾病尤其是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，lncRNA的表達(dá)水平與腫瘤患者的療效有關(guān)，可以作為腫瘤預(yù)后的參考指標(biāo)〔3〕。lncRNA的異常調(diào)節(jié)可能會導(dǎo)致多種消化系統(tǒng)疾病發(fā)生，包括食管癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌〔4〕。lncRNA在消化系統(tǒng)腫瘤組織中的表達(dá)水平分為上調(diào)和下調(diào)，但多以上調(diào)為主，猜測lncRNA能夠發(fā)揮類似原癌基因或抑癌基因功能，lncRNA可以為消化系統(tǒng)腫瘤的分子治療提供新的線索〔5〕。

2　lncRNA與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1lncRNA與食管癌lncRNA FOXCUT(FOXC1 promoter upstream transcript)是位于FOXC1(Forkhead box C1)基因啟動(dòng)子上游的轉(zhuǎn)錄體，近來發(fā)現(xiàn)FOXCUT能夠與FOXC1結(jié)合形成“l(fā)ncRNA-mRNA序列對”形式參與食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生物活動(dòng)〔6〕。Pan等〔7〕發(fā)現(xiàn)在食管鱗狀細(xì)胞癌及其細(xì)胞系ESCC及KYSE30中FOXCUT和FOXC1 mRNA高表達(dá)，體外實(shí)驗(yàn)分別敲除FOXCUT及FOXC1基因后，KYSE30細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力顯著抑制。在ESCC細(xì)胞系中，導(dǎo)入FOXCUT siRNA，F(xiàn)OXC1的表達(dá)量降低，F(xiàn)OXCUT能夠調(diào)控FOXC1 mRNA的表達(dá)。進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)FOXCUT 及 FOXC1高表達(dá)的患者生存期比FOXCUT及FOXC1低表達(dá)的患者短，F(xiàn)OXCUT高表達(dá)提示食管癌患者預(yù)后不良，F(xiàn)OXCUT有可能成為食管癌患者新的臨床預(yù)后指標(biāo)。

lncRNA POU3F3位于人染色體2q12的反轉(zhuǎn)錄區(qū)，長度為747 bp，位于POU3F3基因上游，是POU家族轉(zhuǎn)錄因子，LncRNA POU3F3參與了食管鱗狀上皮細(xì)胞癌的發(fā)生過程〔8〕。Li等〔9〕人通過qRT-PCR發(fā)現(xiàn)食管鱗狀上皮細(xì)胞癌組織中LncRNA POU3F3比癌旁及正常組織表達(dá)量顯著增高，lncRNA POU3F3通過結(jié)合EZH2使POU3F3基因與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt1、Dnmt2、Dnmt3a、Dnmt3b)結(jié)合導(dǎo)致POU3F3基因的甲基化。目前大量研究表明POU3F3基因相鄰的CpG甲基化能使抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活，導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生〔10〕。筆者猜測POU3F3基因甲基化是食管鱗狀上皮細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。隨后Tong等〔11〕比較在食管癌中新發(fā)現(xiàn)的3種lncRNA(POU3F3,HNF1A-AS1,SPRY4-IT1)對預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)LncRNA POU3F3高表達(dá)的患者預(yù)后最差，說明lncRNA POU3F3也是食管癌預(yù)后最重要的分子標(biāo)志物。

2.2lncRNA與胃癌HMlincRNA717又被稱為gastric cancer associated transcript 2(GACAT2)”，是胃癌中發(fā)現(xiàn)的一種新的lncRNA〔12〕。Chen等〔13〕發(fā)現(xiàn)HMlincRNA717在胃癌組織表達(dá)量極低，在5種胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GS、BGC-823、HGC-27、MGC-803、SGC-7901中HMlincRNA717的表達(dá)水平比正常胃黏膜上皮細(xì)胞系GES-1中的表達(dá)顯著下調(diào)。與正常組織相比，它在胃癌組織中下調(diào)，而且在胃癌前病變中下調(diào)〔14〕。更重要的是HMlincRNA717表達(dá)水平與癌癥遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、靜脈浸潤和神經(jīng)侵潤相關(guān)，研究表明HMlincRNA717可能在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵的作用，可能成為早期胃癌的一個(gè)新的生物標(biāo)記。Xie等〔15〕研究HMlincRNA717的表達(dá)水平和小細(xì)胞肺癌(NSCLC)臨床病理因素間的潛在關(guān)系,也發(fā)現(xiàn)HMlincRNA717表達(dá)是NSCLC患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子，它可能成為NSCLC的一個(gè)潛在預(yù)后生物標(biāo)記和治療靶標(biāo)。lncRNA CCAT2(Colon Cancer Associated Transcript 2)最早是在結(jié)腸癌中被發(fā)現(xiàn)，并由此而命名，定位于人染色體8q24，與結(jié)腸癌的生長、轉(zhuǎn)移有關(guān)〔16〕。Wang等〔17〕對87對胃癌組織及正常組織運(yùn)用qRT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)CCAT2在胃癌組織中的表達(dá)量顯著高于正常組織，并且CCAT2的表達(dá)量與淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。CCAT2表達(dá)量高的患者生存期短，高表達(dá)CCAT2可能是胃癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一。 TINCR與細(xì)胞分化相關(guān)，TINCR的異常表達(dá)可能會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生〔18〕。Xu等〔19〕發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子SP1能夠調(diào)控TINCR的表達(dá)，沉默TINCR表達(dá)，細(xì)胞的增殖及遷移能力減弱，細(xì)胞凋亡增加，使胃癌細(xì)胞系SGC7901 和BGC823中的 TINCR高表達(dá)，胃癌細(xì)胞生長加速。TINCR結(jié)合STAU1(staufen1)蛋白，影響KLF2 mRNA的穩(wěn)定性及表達(dá)量，KLF2調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶基因CDKN1A/P21 和CDKN2B/P15的轉(zhuǎn)錄，從而影響胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡。因此，TINCR可能是導(dǎo)致胃癌發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，TINCR可能成為胃癌潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3lncRNA與肝癌URHC(up-regulated in hepatocellular carcinoma)在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ZAK 在肝癌組織中表達(dá)極低，查閱資料發(fā)現(xiàn)ZAK 定位于URHC 基因附近，有人大膽推測ZAK 可能是URHC 作用的靶基因。Xu等〔20〕基于上述基礎(chǔ)，猜測URHC 可能通過負(fù)調(diào)控ZAK 表達(dá)發(fā)揮促腫瘤發(fā)生作用。換言之，上調(diào)ZAK的表達(dá)能夠抑制URHC降低細(xì)胞的增殖能力，他們將URHC-siRNA和K-siRNA 共轉(zhuǎn)染SMMC7721 肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ZAK-siRNA 削弱了部分URHC-siRNA 抑制腫瘤細(xì)胞增殖的能力。當(dāng)下調(diào)URHC 表達(dá)后，ERK1/2、JNK 及p38 的磷酸化水平顯著上調(diào)，提示URHC下調(diào)活化了MAPK 通路。下調(diào)URHC表達(dá)后通過促進(jìn)ZAK 表達(dá)來激活MAPK通路發(fā)揮抗癌功能，URHC可以作為今后治療肝癌新的作用靶點(diǎn)，為治療肝癌研發(fā)新的藥物提供了新的方向。

lncTCF7能夠調(diào)控人肝癌干細(xì)胞自我更新的作用。研究人員通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)肝癌干細(xì)胞和肝癌組織中長鏈非編碼RNA lncTCF7顯著高表達(dá)，lncTCF7定位在細(xì)胞核中。抑制lncTCF7表達(dá)，肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和體外干細(xì)胞小球的形成能力顯著下降，并且能夠在動(dòng)物體內(nèi)抑制肝癌的形成和生長，使lncTCF7高表達(dá)，能顯著促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的自我更新能力。lncTCF7結(jié)合SWI/SNF 復(fù)合物啟動(dòng)TCF7的表達(dá)，激活 Wnt 信號通路，促進(jìn)了肝癌干細(xì)胞自我更新和腫瘤增殖〔21〕。Wu等〔22〕發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中IL-6激活STAT3，通過結(jié)合lncTCF7的啟動(dòng)子而促進(jìn)lncTCF7的表達(dá)而使肝癌細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，敲除STAT3或者抑制STAT3的活性，使lncRNA的表達(dá)量顯著下降有助于抑制癌細(xì)胞的遷移。兩項(xiàng)研究提示lncRNA也可以作為肝癌發(fā)生發(fā)展的重要分子，可能將成為腫瘤臨床干預(yù)的重要新靶點(diǎn)。

ANRIL是細(xì)胞周期激酶抑制因子4b(INK4b)位點(diǎn)的反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 Locus)，位于人染色體9p21.3區(qū)域，全長3.8 kb〔23〕。研究使用qRT-PCR檢測肝癌組織及正常組織中ANRIL的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)ANRIL在肝癌組織中高表達(dá)，并且癌組織越大，ANRIL表達(dá)量越高。敲除ANRIL之后，肝癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力受抑制。ANRIL通過結(jié)合多梳抑制復(fù)合物PRC2，作用于KLF2基因啟動(dòng)子區(qū)域，抑制KLF2因子的轉(zhuǎn)錄，而抑制肝癌細(xì)胞的增殖。研究還發(fā)現(xiàn)SP1也能調(diào)控ANRIL的表達(dá)〔24〕。Hua等〔25〕發(fā)現(xiàn)ANRIL高表達(dá)的肝癌病人生存期短，抑制ANRIL的表達(dá)可使患者的生存期延長，由此猜測ANRIL低表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖。由此證明，ANRIL可以作為肝癌預(yù)后新的標(biāo)志物及治療新的靶點(diǎn)。

ZFAS1最早在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)，發(fā)揮著抑癌作用〔26〕。然而近年來陸續(xù)有人發(fā)現(xiàn)ZFAS1在肝癌中發(fā)揮癌基因的作用。Li等〔27〕發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌中ZFAS1能夠結(jié)合miR-150發(fā)揮促癌作用。正常情況下，miR-150通過抑制ZEB1和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP14與MMP16來阻遏肝癌細(xì)胞增殖，而ZFAS1通過抑制miR-150，使ZEB1、MMP14及MMP16高表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。在細(xì)胞及小鼠體內(nèi)上調(diào)ZFAS1時(shí)，肝癌細(xì)胞侵襲性及遷移性也明顯增強(qiáng)，臨床病例分析也表明ZFAS1表達(dá)量與肝癌預(yù)后明顯相關(guān)。

2.4lncRNA與結(jié)直腸癌基因間長鏈非編碼RNA-p21，(Long intergenic non-coding RNA-p21，lincRNA-p21)是轉(zhuǎn)錄因子P53下游的一個(gè)靶基因，P53調(diào)控lincRNA-p21的轉(zhuǎn)錄〔28〕。Zhai等〔29〕發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116細(xì)胞中，nutlin-3通過誘導(dǎo)野生型P53的表達(dá)從而引發(fā)lincNRA-p21的過表達(dá)。對比同一患者的癌組織及正常組織，發(fā)現(xiàn)lincNRA-p21基因在癌組織中表達(dá)量顯著降低，但是直腸癌及Ⅲ期腫瘤患者中l(wèi)incNRA-p21的水平高于結(jié)腸癌及Ⅰ期腫瘤患者，lincNRA-p21表達(dá)水平的升高與血管侵襲性顯著相關(guān)。此外，野生型P53與突變型P53對lincNRA-p21的表達(dá)無影響。另有研究表明lincNRA-p21通過結(jié)合miR-451抑制β-catenin信號通路，抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞的自我更新能力，從而發(fā)揮抑癌作用；在裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這一現(xiàn)象〔30〕。lincRNA-p21通過抑制Wnt/β-catenin信號通路能夠增加結(jié)直腸癌患者的放療敏感性，lincRNA-p21可能成為結(jié)直腸癌放射治療的潛在靶點(diǎn)〔31〕。

ncNRFR又稱為NRAS非編碼功能性RNA，存在于NRAS基因位點(diǎn)，但又獨(dú)立表達(dá)于NRAS編碼蛋白轉(zhuǎn)錄本。非轉(zhuǎn)化的小鼠結(jié)腸細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)ncNRFR，使用軟瓊脂測定這些穩(wěn)定表達(dá)ncNRFR的結(jié)腸細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸細(xì)胞能夠惡性轉(zhuǎn)化。通過給裸鼠注射高表達(dá)的ncNRFR的細(xì)胞，導(dǎo)致了裸鼠腫瘤的形成并具有高度侵襲性。此外，ncNRFR的高表達(dá)能夠抑制抑癌基因Let-7的表達(dá)，研究結(jié)果表明ncNRFR的異常表達(dá)能夠?qū)е陆Y(jié)直腸癌的發(fā)生〔32〕。

lncRNA UPAT是新發(fā)現(xiàn)的一種通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)泛素化促進(jìn)蛋白質(zhì)穩(wěn)定，進(jìn)而保證癌細(xì)胞存活和成瘤能力的新的長鏈非編碼RNA。UPAT與表觀遺傳因子UHRF1結(jié)合，通過干擾β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白(βTrCP)介導(dǎo)的泛素化過程是其穩(wěn)定表達(dá)，并且UHRF1能夠上調(diào)與結(jié)腸癌細(xì)胞存活相關(guān)的基因硬脂酰輔酶A脫氫酶1和Sprouty 4的表達(dá)。該研究表明lncRNA UPAT能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)泛素化以及降解過程，在維持腫瘤細(xì)胞存活和成瘤能力方面發(fā)揮重要作用，UPAT及UHRF1或?qū)⒊蔀榻Y(jié)腸癌治療的新分子靶點(diǎn)〔33〕。

3　展　望

隨著人們對lncRNA 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究，逐漸意識到lncRNA在疾病發(fā)生中的重要作用。近年來高通量測序技術(shù)的應(yīng)用，與消化系統(tǒng)腫瘤有關(guān)的長鏈非編碼RNA也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)，但它們的具體功能及與腫瘤發(fā)生的具體分子機(jī)制也亟須進(jìn)一步探索。目前對lncRNA的研究還僅僅只是一小部分，還有大量的lncRNA還需進(jìn)一步探索。雖然對lncRNA 的種類及其作用的分子機(jī)制的認(rèn)識還不夠深入，就目前對lncRNA的初步探索來看，lncRNA 有望成為消化系統(tǒng)腫瘤治療的理想靶點(diǎn)，可以開發(fā)以lncRNA 為靶點(diǎn)的新藥，因此lncRNA在消化系統(tǒng)腫瘤中有非常廣闊的應(yīng)用前景。

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〔2016-03-25修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81460375)

吳建兵(1970-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤介入治療的研究。

李安(1991-)，男，在讀碩士，主要從事肝癌的綜合治療研究。

R735

A

1005-9202(2016)15-3835-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.107