中藥復方抗抑郁研究進展*

王 睿，王 琪，金明順，陳 雪，王 偉，張 寧，楊德柱，劉建華，王國忠

(1.齊齊哈爾醫(yī)學院 醫(yī)學科學研究院，黑龍江 齊齊哈爾 161006;2.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040;3.溫州醫(yī)科大學神經(jīng)生物學研究所，浙江 溫州 325035)

中藥復方抗抑郁研究進展*

王 睿1，2，王 琪1，金明順3，陳 雪1，王 偉1，張 寧1，楊德柱1，劉建華1，王國忠1

(1.齊齊哈爾醫(yī)學院 醫(yī)學科學研究院，黑龍江 齊齊哈爾 161006;2.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040;3.溫州醫(yī)科大學神經(jīng)生物學研究所，浙江 溫州 325035)

抑郁癥以高患病率、高復發(fā)率、高致殘率、高自殺率的特點成為嚴重影響人類生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生和社會問題。藥物治療是應對精神疾病的首選方法。基于“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏”學說發(fā)展的抗抑郁西藥，在抑郁癥治療上具有重要作用，但因其臨床癥狀改善時間延后及副作用大等缺陷限制了應用。中藥復方在抑郁癥這種多因素、多病理靶點的復雜、難治性疾病治療中具有獨特優(yōu)勢。故綜述中藥復方抗抑郁研究現(xiàn)狀，為臨床新型抗抑郁藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

抑郁癥;中藥;進展

抑郁癥為心境障礙的一種臨床癥狀，因其致病危險因素多、病因不清、發(fā)病機制復雜，成為精神醫(yī)學科學界的難題。藥物治療是應對精神疾病的首選方法。在臨床抑郁癥治療中，基于“單胺類遞質(zhì)缺乏”學說發(fā)展的抗抑郁西藥處于主導地位，但卻無法解釋諸多抗抑郁藥物“臨床效應滯后現(xiàn)象”及少數(shù)抗抑郁藥的非單胺機制。中藥復方以多成分、多靶點、多效應、毒副作用小、協(xié)同作用強和整體調(diào)節(jié)為特點，在抑郁癥治療中具有獨特優(yōu)勢［1］。本文綜述有關抗抑郁中藥復方研究現(xiàn)狀，為臨床新型抗抑郁藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 逍遙散

逍遙散來源于宋·《太平惠民和劑局方》，由柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、生姜、甘草、薄荷8味中藥組成，具有疏肝健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效，是疏肝解郁的代表方劑。逍遙散能降低抑郁癥大鼠血清中的神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)和生長抑素(SS)水平，對抑郁癥大鼠具有一定的拮抗作用，其機制可能與調(diào)節(jié)上述物質(zhì)有關［2］;逍遙散能在不影響自主運動的前提下改善抑郁癥動物行為表現(xiàn)，可雙向調(diào)節(jié)海馬和杏仁核區(qū)某些基因的表達，其抗抑郁作用與調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、五羥色胺(5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)有關［3］。逍遙散抗抑郁活性成分主要與柴胡皂苷(A、B、D)、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、白術內(nèi)酯(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、甘草苷、甘草酸和茯苓酸有關［4］。逍遙散可逆轉(zhuǎn)抑郁癥大鼠行為學及體質(zhì)量、糖水消耗率變化，并與激活腦內(nèi)腦源性生長因子(BDNF)及cAMP反應原件結合蛋白(CREB)信號通路密切相關［5］。

2 開心散

開心散來源于唐·《備急千金要方》，由遠志、人參、茯苓、菖蒲4味中藥組成，具有開心益智、聰明不忘、抗衰老之功效，為益智健腦之代表方劑。研究表明，開心散具有抗老年癡呆、影響突觸可塑性、抗抑郁等神經(jīng)保護作用［6-8］，可明顯改善慢性不可預知性溫和應激(CUMS)大鼠抑郁樣行為，增強 CUMS大鼠學習記憶能力，其機制可能與增加全腦中單胺類遞質(zhì)和乙酰膽堿(Ach)含量、促進5-HT合成、提高海馬 BDNF表達［9-12］有關。

3 四逆散

四逆散來源于張仲景《傷寒論》，由柴胡、枳實、芍藥、炙甘草4味中藥組成，主治陽郁厥逆證和肝脾氣郁證，是疏肝解郁、調(diào)和肝脾的組方?，F(xiàn)代研究認為，四逆散具有改善睡眠、抗抑郁及神經(jīng)保護作用［13-15］。四逆散抗抑郁機制可能與其升高突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)元的功能狀態(tài)、正向調(diào)節(jié)海馬 5-HT1A受體信使核糖核酸(mRNA)基因表達、促進神經(jīng)元再生、逆轉(zhuǎn)下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)的功能亢進有關［16-19］。

4 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散出自《醫(yī)學統(tǒng)旨》，由陳皮、柴胡、川芎、枳殼、芍藥、甘草(炙)及香附8味中藥組成，具有疏肝解郁、行氣止痛之功效，為疏肝理氣之代表方劑。研究表明，柴胡疏肝散具有抗抑郁活性，其機制可能與其調(diào)控腦中樞作用、免疫與抗氧化作用及內(nèi)分泌作用機制有關［20］。王任昌等［21］研究證實，柴胡疏肝散治療肝氣郁結型抑郁癥與帕羅西汀療效相當，但安全性、依從性較帕羅西汀好;柴胡疏肝散可明顯改善抑郁模型大鼠的行為學狀態(tài)，其機制可能與增加海馬、額葉、杏仁核區(qū)BDNF及受體酪氨酸蛋白激酶 B(TrkB)的表達有關［22］。曹美群等［23］初步發(fā)現(xiàn)，與抑郁癥發(fā)病相關的海馬內(nèi) 13個特異性MicroRNA(miRNA)，其中 miR-125a和 miR-182在中藥柴胡疏肝散干預后恢復正常，這 2個microRNAs可能是柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶點。

5 補陽還五湯

補陽還五湯出自清·王清任的《醫(yī)林改錯·癱痿論》，由黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁7味中藥組成，具有補氣活血通絡之功效，主治中風及中風后遺癥。補陽還五湯具有神經(jīng)保護、抗癡呆、抗抑郁作用［24-26］，可改善腦卒中后抑郁(PSD)大鼠神經(jīng)行為學，具有神經(jīng)保護和神經(jīng)功能恢復的作用，能放大受損腦組織的自我修復機制，促進神經(jīng)元再生。補陽還五湯抗抑郁機制可能與上調(diào)13DNF表達、激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路相關蛋白表達有關［27］。

6 小柴胡湯

小柴胡湯出自東漢·張仲景的《傷寒論》，由柴胡、黃芩、半夏、生姜、人參、甘草及大棗7味藥組成，在中醫(yī)治療抑郁癥中被廣為應用［28］。實驗表明，小柴胡湯高、中、低劑量組(27、18、9 g·kg－1)均能顯著縮短小鼠懸尾及強迫游泳不動時間，具有明顯的抗抑郁作用，其中乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物為小柴胡湯抗抑郁作用的有效部位，抗抑郁機制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HE、NE及DA)、增強單胺能神經(jīng)系統(tǒng)的代謝功能有關［29-30］。

7 百合地黃湯

百合地黃湯出自《金匱要略》，由百合、地黃2味中藥組成，具有滋陰清熱之功效。研究表明，百合地黃湯較多應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是精神情感心理障礙性疾病的治療［31］。百合地黃湯可改善小鼠孤養(yǎng)加慢性不可預知性溫和應激(CUMS)抑郁癥模型的行為學表現(xiàn)，其中高、低劑量組(24、6 g· kg－1)能明顯降低小鼠血清中腎上腺皮質(zhì)醇(CORT)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的濃度，具有很好的抗抑郁作用，可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂有關［32］;可使小鼠大腦皮層、下丘腦、海馬和紋狀體的DA、5-HT含量減少［33］;其主要活性成分分布在正丁醇部位［34］。

8 半夏厚樸湯

半夏厚樸湯源自《金匱要略》，由半夏、厚樸、紫蘇葉及生姜4味中藥組成，用于抑郁癥的治療［35］。半夏厚樸湯合并西酞普蘭可有效、快速治療產(chǎn)后抑郁癥患者的抑郁及焦慮癥狀，療效優(yōu)于單用西酞普蘭［36］。半夏厚樸湯加味聯(lián)合鹽酸氟西汀較單用鹽酸氟西汀能更好地改善患者抑郁狀態(tài)［37］。半夏厚樸湯中臣藥厚樸、佐藥紫蘇葉可通過逆轉(zhuǎn)強迫游泳(FST)小鼠5-HT能及DA能系統(tǒng)異常地增強君藥抗抑郁作用，并在減少 FST小鼠游泳不動時間方面顯示出協(xié)同效應，而使藥生姜對君藥半夏無相互作用［38］。半夏厚樸湯能夠降低下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、血漿ACTH及血清CORT的表達，具有抗抑郁作用，其機理與抑制HPA軸功能亢進［39］、促進BDNF表達有關［40］。

9 酸棗仁湯

酸棗仁湯出于《金匱要略》，由酸棗仁、茯苓、知母、川芎、甘草5味藥組成，具有清熱除煩、養(yǎng)血安神之功效。現(xiàn)代醫(yī)學主要用于神經(jīng)衰弱、心臟神經(jīng)官能癥、更年期綜合癥等［41］。酸棗仁湯可使抑郁模型大鼠糖水消耗量增加，降低海馬腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介-1β(IL-1β)的表達，其抗抑郁機制可能是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能和抑制海馬神經(jīng)元細胞凋亡，從而減少腦損傷［42］;可增加 BDNF和TrkB的表達，改善 CMS模型大鼠腦內(nèi) NE、DA及5-HT含量，其抗抑郁機制與促進神經(jīng)元生存、增加腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)含量有關［43-44］。

10 歸脾湯

歸脾湯出自宋·嚴用和《濟生方》，由白術、當歸、白茯苓、黃芪、龍眼肉、酸棗仁、人參、木香、炙甘草9味藥組成，具有養(yǎng)血安神、補心益脾、調(diào)經(jīng)之功效。研究表明，歸脾湯具有抗抑郁作用［45］，可使CUMS模型大鼠體質(zhì)量增長速度加快，行為學得分增加，快感增加，提高腦內(nèi)5-HT的含量［46］;可改善老年抑郁模型大鼠體質(zhì)量、行為學及學習記憶能力的作用［47］;歸脾湯高、中、低劑量組(3.78、7.56、15.12 g·kg－1)能降低血中ACTH及CORT含量，糾正HPA軸亢進［48］;可上調(diào) CUMS抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)、TrkA表達［49］。歸脾湯加味治療抑郁癥患者43例療效顯著［50］，歸脾湯加減聯(lián)合西酞普蘭治療腦卒中后抑郁可以明顯改善患者抑郁程度，降低西酞普蘭引起的不良反應［51］。

11 小補心湯

小補心湯出自敦煌莫高窟遺書《輔行決臟腑用藥法要》，由代赭石、旋覆花、淡豆豉和竹葉4味中藥組成，用于氣血不足導致心包絡虛。研究表明，小補心湯中黃酮類成分為其抗抑郁作用物質(zhì)基礎［52-53］。小補心湯總黃酮(25、75 mg·kg－1)可改善慢性應激小鼠腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平［54］219，其含藥血清(25、50、100、200 mg·kg－1)對皮質(zhì)酮損傷神經(jīng)細胞具有保護作用［55］，抗抑郁機制可能與抑制 HPA軸亢進有關［56］。小補心湯總黃酮可逆轉(zhuǎn)海馬齒狀回顆粒下層、CA3區(qū)和前額皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的應激性損傷，對CUMS抑郁大鼠星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞具有保護作用［57］。

近年來，中藥在抑郁癥治療靶標的研究中取得了很大進展，但大都基于“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)”學說發(fā)展起來。抑郁癥“海馬神經(jīng)可塑性障礙”學說，將為抗抑郁藥物研發(fā)理論基礎從傳統(tǒng)學說轉(zhuǎn)向基于神經(jīng)可塑性變化提供思路，圍繞“神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生、HPA軸、免疫系統(tǒng)”等藥物作用新靶標，從而將實現(xiàn)抑郁癥藥物治療的安全、有效、潛伏期縮短的目的，且個體化治療將成為可能。我們應兼顧不同發(fā)病機制學說，從多個靶標著手研究與發(fā)現(xiàn)抗抑郁中藥復方或?qū)⒊蔀榘l(fā)展趨勢［57］。

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Research Progress of Traditional Chinese Medicine Prescription in Antidepressant

WANG Rui1，2，WANG Qi1，JIN Ming-shun3，CHEN Xue1，WANG Wei1，ZHANG Ning1，YANG De-zhu1，LIU Jian-hua1，WANG Guo-zong1
(1.Institute of medicine，Qiqihar Medical Univercity，Qiqihar 161006，China; 2.Academy of traditional Chinese medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150001，China; 3.Institute of Neurobiology，Wenzhou Medicical Univercity，Wenzhou 325035，China)

Depression was a serious of the public health and social problems which impacted on the quality of human life and social economic development.It had the characteristics of high prevalence，high recurrence rate，high morbidity and high suicide rate.Drug therapy was the primary weapon to deal with depression.It was important to treat depression of synthetic drugs，but it was limitied in clinic because the side effects，Traditional Chinese medicine(TCM)prescription had made some progress in the treatment of depression，It will be become a research direction of modern antidepressants.This paper reviews the research status of Traditional Chinese Medicine prescription in antidepressant.It will be provided a theoretical basis for clinical research and development of new antidepressant drugs.

Depression;Traditional Chinese medicine;Research progress

R749.4

:A

:1006-3250(2016)03-0440-04

2015-07-28

基于 Wnt/β-catenin信號通路白藜蘆醇抗抑郁機制研究;黑龍江省自然科學基金面上項目(H2015068);齊齊哈爾醫(yī)學院科研基金資助項目(QY2016Z-12).

王 睿(1975-)，女，黑龍江齊齊哈爾人，副研究員，醫(yī)學博士，從事心境障礙的發(fā)病機制及中醫(yī)藥防治研究。