白三烯B4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療

?

·綜述·

白三烯B4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療

詹雪琴謝文慧吳麗夢(mèng)1葉健芳2李紅英2林春平1洪芬芳3楊樹龍4

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理教研室，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;白三烯B4;磷脂酶A2;5-脂氧酶

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)病理機(jī)制未明，目前對(duì)RA的治療主要集中在控制疼痛和炎癥、阻斷骨質(zhì)破壞的發(fā)展以及改善關(guān)節(jié)功能上〔1〕。傳統(tǒng)治療藥物由于其系統(tǒng)用藥的特性，在治療的同時(shí)也產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。白三烯(LT)B4是白細(xì)胞產(chǎn)生的一種脂質(zhì)介質(zhì)，系膜磷脂在磷脂酶(PL)A2作用下的花生四烯酸(AA)下游產(chǎn)物。研究證明在RA患者的關(guān)節(jié)腔和滑液中存在高濃度的LTB4，且大量文獻(xiàn)證明LTB4在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，通過與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)〔2〕。因此，阻斷LTB4的合成或阻斷LTB4與其受體結(jié)合可能成為潛在的新治療方向。本文通過對(duì)LTB4合成酶類PLA2、5-脂氧酶(5-LO) 等與RA最新治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1LTB4合成酶類的單獨(dú)抑制與RA治療

LTB4的合成依次受LTB4合成酶類PLA2、5-LO等催化，其合成是一個(gè)線性反應(yīng)，通過抑制反應(yīng)中的任意一種酶都會(huì)影響LTB4的合成。

PLA2催化分解胞膜釋放AA，是生成LTB4過程中首先起作用的酶。Boilard等〔3〕研究顯示，在自身免疫性糜爛炎性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，分泌型磷脂酶A2(sPLA2)反而起著抗感染的作用，其機(jī)制為：sPLA2通過反調(diào)節(jié)半胱氨酰白三烯(CysLTs)的合成來促進(jìn)免疫復(fù)合物清除。這一發(fā)現(xiàn)使得sPLA2抑制由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥成為一個(gè)潛在的治療方案。Hallett等〔4〕在轉(zhuǎn)基因小鼠和各種動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞向關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素為胞質(zhì)型磷脂酶A2(cPLA2)，抑制cPLA2進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移成為粒細(xì)胞向關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移炎癥性疾病如RA的潛在治療方向。Tai等〔5〕在膠原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎模型中按一定劑量使用Pyrroxyphen(一種cPLA2α的抑制劑)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pyrroxyphen 強(qiáng)烈抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)生和軟骨破壞，并顯著抑制cPLA2α和類花生四烯酸含量的增加，以及基質(zhì)金屬蛋白酶-3、-8、-9、-13 和環(huán)氧合酶-2的mRNA 表達(dá)。這些結(jié)果支持cPLA2α抑制劑在人RA中的潛在治療作用。 Raichel等〔6〕采用膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎和腹膜炎小鼠模型,發(fā)現(xiàn)cPLA2α在小鼠模型炎癥部位的表達(dá)水平急劇升高,反義抑制PLA2寡核苷酸能夠抑制cPLA2α數(shù)量，可能成為RA等炎癥性疾病新的治療方法。

5-LO作為L(zhǎng)Ts合成中的關(guān)鍵酶涉及RA等多種炎癥相關(guān)疾病〔7〕。很多藥物開發(fā)以5-LO為靶點(diǎn)，如N-芳基-4-芳基-1,3-噻唑-2-胺(N-aryl-4-aryl-1,3-thiazole-2-amine)是5-LO的直接抑制劑，Suh等〔8〕對(duì)其在體內(nèi)體外的抗炎活性做了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)這種噻唑類化合物表現(xiàn)出能直接抑制5-LO。5-LO抑制劑類藥物已經(jīng)研制出多種，但只有一種5-LO的氧化還原抑制劑齊留通，被批準(zhǔn)用于臨床。Zweifel等〔9〕為更好地研究其在體內(nèi)活性，采用了添加角叉萊膠到新形成的大鼠氣囊中，雖然有巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的存在，但只有少量5-脂肪氧合酶(LOX)生成。當(dāng)添加鈣離子載體(A23187)后，5-LOX的大量激活產(chǎn)生，從而提供了一種評(píng)估5-LOX抑制劑的有效性和選擇性新模型，此外他們還采取了一些測(cè)定法(包括新開發(fā)的基于熒光的酶測(cè)定，5-LOX的氧化還原測(cè)定，體外人全血液化驗(yàn)和IgE抗體誘導(dǎo)的大鼠肥大細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，所有設(shè)計(jì)都是為了測(cè)定白三烯的最大生產(chǎn)量)評(píng)價(jià)齊留通和CJ-13，610(一種具有競(jìng)爭(zhēng)力非氧化還原型的5-LOX抑制劑)藥理特性。CJ-13，610抑制5-LOX的能力約為齊留通的3~4倍，同時(shí)通過LC/MS/MS和酶聯(lián)免疫吸附評(píng)價(jià)5-LOX代謝產(chǎn)物證實(shí)，兩者均選擇性地抑制5-過氧化氫二十碳四烯酸(5-HPETE)，包括5-氧代-6,8,11,14-二十碳四烯酸(5-oxoETE)的所有下游產(chǎn)物，而不抑制12-脂氧合酶(12-LOX)，15-脂肪氧合酶(15-LOX)或環(huán)氧合酶(COX)的產(chǎn)物。Blaho等〔10〕采用萊姆關(guān)節(jié)炎小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，在萊姆關(guān)節(jié)炎易感C3/HE患有伯氏螺旋體的小鼠模型體內(nèi)，其關(guān)節(jié)處5-LO的 mRNA被誘導(dǎo)生成，LTB4也大量合成。而5-LO缺陷的C3/HE小鼠體內(nèi)，通過感染后60多天持續(xù)性關(guān)節(jié)炎病理研究，證明5-LO對(duì)于誘發(fā)萊姆病并非必需，但其缺乏導(dǎo)致早期關(guān)節(jié)腫脹和無法治愈性關(guān)節(jié)炎。這表明5-LO代謝途徑的產(chǎn)物并非對(duì)于所有關(guān)節(jié)炎模型都是必需，提示將5-LO作為治療靶點(diǎn)時(shí)應(yīng)慎重考慮。

25-LO和COX的雙重抑制與RA治療

前列腺素E2(PGE2)作為AA通過COX代謝途徑產(chǎn)生的另一產(chǎn)物，也是一種重要的炎癥介質(zhì)。最近一些藥物開發(fā)采用5-LO和COX雙重抑制劑顯示了強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛作用。Anderson等〔11〕在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型中發(fā)現(xiàn)，將COX-2選擇性抑制劑和LTs合成抑制劑共同使用時(shí)，大鼠CIA的發(fā)病率及病變程度均明顯下降。故同時(shí)阻斷PGE2及LTB4合成途徑對(duì)于CIA的治療是必須的。Licofelone是5-LO、COX-1和COX-2的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其降低了PG和LTs的生成，已被證明具有鎮(zhèn)痛、抗感染作用，是一種很有前景的藥物〔12〕。Bannwarth〔13〕的研究表明，licofelone的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗血小板活動(dòng)與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(NSAIDs)相似，而且表現(xiàn)出抗過敏特性。在藥效動(dòng)力學(xué)研究中，通過對(duì)角叉萊膠誘導(dǎo)的大鼠腳關(guān)節(jié)水腫模型給予licofelone和NSAIDs進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)licofelone能顯著鎮(zhèn)痛，以及防止非甾體類藥物相關(guān)性LTs增加的現(xiàn)象〔14〕。最近,Araico等〔15〕報(bào)道，雙重抑制COX-2和5-LO活性的一些phenylsulphonyl urenyl查耳酮衍生品，如2,4-dichloro-4′N查耳酮(Me-UCH9)在角叉萊膠誘導(dǎo)腳關(guān)節(jié)水腫模型中，能抑制炎癥疼痛，降低腳關(guān)節(jié)水腫液LTB4，PGE2的含量；在佐劑性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，UCH9調(diào)節(jié)炎癥疼痛反應(yīng)與其雙重抑制LTB4，PGE2的作用有關(guān)也被證實(shí)。由于LTB4、PGE2同為AA代謝途徑的產(chǎn)物，當(dāng)使用一些藥物時(shí)，可能會(huì)打破兩者代謝平衡，如非甾體類抗炎藥能減少PGE2的合成，卻增加了LTB4的合成，支持AA產(chǎn)物從COX 到5-LOX分流的假設(shè)〔15〕。Martel-Pelletier等〔16〕在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抑制PGE2會(huì)上調(diào)5-LO而下調(diào)FLAP的表達(dá)，而LTB4又是5-LOX的上調(diào)因子，他們還證明了LTB4有助于上調(diào)涉及OA的一些因素如基質(zhì)金屬蛋白酶。

此外,大量不同植物來源的化合物已被報(bào)道具有干擾5-LO產(chǎn)物合成的效果〔17〕。如銀杏葉提取物銀杏黃酮，姜-草藥產(chǎn)品，丁香酚中的香料酚活性成分，海洋半萜類的代謝物，咖啡酸類似物等大多作用于LT線性合成途徑中的一種或多種酶類而發(fā)揮治療RA作用。

3阻斷LTB4與受體結(jié)合治療RA

LTs受體分為L(zhǎng)TB4激活的LTB4受體及CysLTs激活的CysLTs受體。LTB4受體至少包括BLT1和BLT2兩種亞型。BLT1為高親和力受體，屬7次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體，主要在白細(xì)胞尤其中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)，其主要功能是參與白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化過程。BLT2為低親和力受體，在白細(xì)胞、脾、肝、小腸有高水平表達(dá)。LTs必須與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)受體相結(jié)合發(fā)揮各種生物學(xué)效應(yīng)，包括參與中性粒細(xì)胞在關(guān)節(jié)內(nèi)的聚集、關(guān)節(jié)疼痛、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成、關(guān)節(jié)組織的破壞等。Shao等〔18〕選擇性地破壞鼠的BLT1和BLT2受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中BLT1/BLT2(+/+)鼠患關(guān)節(jié)炎病，而BLT1(-/-)鼠不患病，顯示BLT1在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中起關(guān)鍵作用，故BLT1可以作為治療關(guān)節(jié)炎的一個(gè)靶點(diǎn)。Mathis等〔19〕以BLT2受體缺乏的鼠為研究對(duì)象，BLT2(-/-)鼠與正常鼠相比其發(fā)育正常，且BLT2受體破壞并不能影響B(tài)LT1受體的表達(dá)和功能。BLT1/BLT2(-/-)鼠與正常鼠相比，其患關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和嚴(yán)重程度均降低，骨和軟骨得以保護(hù)，顯示LTB4受體BLT1和BLT2在關(guān)節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Hashimoto等〔20〕研究RA患者滑膜組織和關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞的BLT1和BLT2的差異性表達(dá)。他們選用了40例RA患者，10例OA患者，用RT-PCR測(cè)定BLT1和BLT2的mRNA表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者滑膜組織中的BLT2表達(dá)高于BLT1，但滑液中白細(xì)胞主要表達(dá)BLT1。表明BLT1是介導(dǎo)LTB4在滑膜組織中作用的主要受體。Alten等〔21〕在RA患者中應(yīng)用長(zhǎng)效的LTB4受體拮抗劑BIIL284進(jìn)行雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明長(zhǎng)期使用BIIL284對(duì)RA患者有利。相反，Díaz-González等〔22〕在RA患者中應(yīng)用LTB4受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)里，給實(shí)驗(yàn)組口服長(zhǎng)效藥BIIL284，結(jié)果LTB4受體拮抗劑BIIL284所取得的效果不顯著，顯示LTB4并非RA炎癥過程中的主要因素。

4LTB4生成和釋放的抑制與RA治療

磷酸二酯酶4(PDE4)是降解環(huán)磷酸腺苷的關(guān)鍵酶，并與炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。Schett等〔23〕在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)一種被稱為apremilast的小分子PDE4能夠在mRNA水平調(diào)制多個(gè)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的合成，如腫瘤壞死因子-α，IL-23，趨化因子(CXCL)9和CXCL10，抑制這些介質(zhì)的產(chǎn)生。同時(shí)發(fā)現(xiàn)干擾LTB4、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 、基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，以及減少復(fù)雜的炎性過程(如樹突細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮增厚，關(guān)節(jié)破壞)也是這種小分子PDE4的功能之一。

多不飽和脂肪酸(PUFAs)在各種疾病特別是炎癥性疾病中潛在的治療作用已被認(rèn)識(shí)到。Fetterman等〔24〕總結(jié)了n-3PUFAs可以用于減少AA，而AA可合成促炎類花生酸(如PGT、LTs)。此外，n-3 PUFAs還可以減少促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、 IL-6 等的產(chǎn)生，具有較明顯的抗炎作用。Calder〔25〕發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈n-3 PUFAs(存在油性魚和魚油中),能夠減少細(xì)胞因子、炎癥二十烷類(PG和LTs等)的產(chǎn)生。長(zhǎng)鏈n-3PUFAs通過直接作用(如通過替換AA作為一個(gè)類花生酸基質(zhì)和抑制AA代謝)和間接(如通過影響轉(zhuǎn)錄炎癥因子激活基因的表達(dá))起作用，并能產(chǎn)生一種稱為resolvins的抗炎癥介質(zhì)。 因此,n-3PUFAs是潛在的強(qiáng)效抗炎物質(zhì)，可用于RA的治療。此外，他們還發(fā)現(xiàn),二十碳五烯酸(EPA )和 二十二碳六烯酸(DHA)抑制AA代謝成 LTs和PG等炎癥性類花生酸類物質(zhì)。n-6 PUFAs、AA是炎癥花生酸類如PGE2、LTB4和 n-3多不飽和脂肪酸EPA和DHA(油性魚和魚油中發(fā)現(xiàn)的)的前體。魚油已被證明是在慢性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中緩解疾病發(fā)展和減少疾病嚴(yán)重程度的有效物質(zhì)。臨床試驗(yàn)也已證明魚油可減輕RA患者疼痛，減少晨僵持續(xù)時(shí)間和使用非甾體類抗炎藥的量〔26〕。海洋魚油中發(fā)現(xiàn)的多不飽和脂肪酸n-3系列對(duì)RA等炎癥性疾病的治療有特效，并認(rèn)為其作用機(jī)制是脂肪酸可能會(huì)干擾免疫細(xì)胞的功能，包括PG和LTs的合成等〔27〕。食物中飽和脂肪酸和反式脂肪酸涉及肥胖、心臟病、糖尿病和癌癥，而多不飽和脂肪酸通常對(duì)健康有積極影響。其中ω-3和ω-6系列的PUFAs通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),包括影響二十烷類(PG和LTs等)和細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素)的合成，以及各種生物活性分子的基因表達(dá)〔28〕。Adam〔29〕通過對(duì)一些RA患者提供不同的膳食,并通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，低花生四烯酸的飲食能夠改善RA炎癥患者的臨床癥狀，并提高來自魚油的PUFAs的治療效果。

非甾體抗感染藥對(duì)AA產(chǎn)生和釋放有一定影響。Lin等〔30〕給予犬肥大細(xì)胞不同類藥物，研究其對(duì)花生酸類(PG和LTs)合成的影響，發(fā)現(xiàn)非選擇性COX-2抑制劑(吡羅昔康)抑制了PGD2和PGE2產(chǎn)生，但治療后LTC4水平上調(diào)， 5-LO抑制劑(NDGA)抑制LTB4/LTC4產(chǎn)生，而COX/5-LO廣譜抑制劑(祖布林)，顯著降低所有花生酸類物質(zhì)的產(chǎn)生,顯示聯(lián)合抑制劑祖布林效果最為理想。

5問題與展望

LTB4雖被證實(shí)在RA治療中發(fā)揮眾多重要效應(yīng)，白細(xì)胞內(nèi)AA的代謝途徑在5-脂氧酶抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑干預(yù)下可呈現(xiàn)分流效應(yīng)，但詳細(xì)具體機(jī)制尚不清楚。LTB4合成酶類的抑制，反義抑制磷脂酶A2的寡核苷酸能夠抑制cPLA2α數(shù)量，5-LO、環(huán)氧合酶雙重抑制劑和LTs受體抑制劑均能緩解關(guān)節(jié)癥狀，可能是治療RA潛在的新方向。

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〔2015-05-27修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號(hào)〕R593.22

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)07-1752-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.098

通訊作者：楊樹龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)學(xué)生理學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81260504)；南昌大學(xué)校級(jí)教學(xué)改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111，NCUJGLX-14-1-72)

12010級(jí)影像醫(yī)學(xué)102班22010級(jí)實(shí)驗(yàn)班

3醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)部4基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

第一作者：詹雪琴(1991-)，女，主要從事臨床醫(yī)學(xué)研究。