肝X受體與炎癥的關(guān)系

王宇超，袁榮志，胡嘯竹

（哈爾濱市南崗區(qū)農(nóng)林水務(wù)畜牧獸醫(yī)局黑龍江哈爾濱150007）

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肝X受體與炎癥的關(guān)系

王宇超，袁榮志，胡嘯竹

（哈爾濱市南崗區(qū)農(nóng)林水務(wù)畜牧獸醫(yī)局黑龍江哈爾濱150007）

摘要：肝X受體（Liver X Receptor，LXRs）屬于核受體超家族成員，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控脂質(zhì)代謝中起重要作用。LXRs通常與視黃酸受體（RXRs）結(jié)合形成異二聚體，作用于靶基因的LXR反應(yīng)元件從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，可被多種配體激活。近來的研究表明巨噬細(xì)胞上炎癥信號(hào)和LXRs信號(hào)之間存在一定聯(lián)系，合成的LXRs配體能阻止炎性基因的表達(dá)，抑制炎癥的發(fā)生。鑒于LXRs整合了炎癥和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)信號(hào)，LXRs有望成為治療代謝和炎癥信號(hào)的分子靶標(biāo)。本文就此作出綜述。

關(guān)鍵詞：肝X受體；炎癥

肝臟是實(shí)現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)代謝的反應(yīng)器官，肝X受體（LXRs）作為核受體家族的一員，包含LXRα和LXRβ兩種亞型，其中LXRα多存在于脂類代謝發(fā)生頻繁的組織，尤其是肝臟。肝X受體能被氧化型固醇激活，與機(jī)體內(nèi)多種生理活動(dòng)息息相關(guān)，尤其是與膽固醇有關(guān)的代謝，并參與調(diào)節(jié)炎癥過程，實(shí)現(xiàn)上述過程均需要調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。因此，肝X受體整合代謝和炎癥信號(hào)的作用使其成為介入治療人類代謝性疾病的突出靶點(diǎn)。

1肝X受體參與脂質(zhì)代謝

肝X受體的激活是通過肝臟內(nèi)無法代謝掉的膽固醇分解產(chǎn)生氧化固醇類物質(zhì)，活化后促使限速酶CYP7A1表達(dá)增多，上調(diào)膽汁酸的合成，促使更多的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，使膽固醇含量降低。同時(shí)，膽汁酸作為終產(chǎn)物反饋調(diào)節(jié)膽固醇，通過ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分別代謝到膽汁，或者排出體外［1］。

體外試驗(yàn)表明，LXRα敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠在攝入膽固醇過多時(shí)，無法促進(jìn)CYP7A1的生成，反而使肝臟內(nèi)膽固醇含量迅速提高，并且在保留LXRβ的情況下卻不能補(bǔ)償小鼠中LXRα的缺失帶來的損失，通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將LXRβ基因敲除小鼠在攝入同樣數(shù)量膽固醇時(shí)與正常小鼠對(duì)比，沒有顯著差異。但有趣的是，LXRαβ同時(shí)基因敲除的小鼠卻比LXRα小鼠有著更嚴(yán)重的肝臟損傷，這也表明LXRβ在一定程度上與膽固醇代謝有關(guān)［2，3］?？梢?，肝X受體在調(diào)節(jié)膽固醇分解代謝中發(fā)揮著無可替代的功能［4］。

2肝X受體抑制炎癥反應(yīng)

目前有體外研究表明，肝X受體α亞型可以抑制由雙鏈RNA受體TLR3和LPS激活的TLR4配體，同時(shí)，在野生型和LXR基因敲除小鼠的巨噬細(xì)胞內(nèi)，肝X受體能抑制特定的炎癥因子分泌，這表明肝X受體具有抗炎的作用。另外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明在用LPS注射的LXRαβ對(duì)小鼠能引起嚴(yán)重的全身性的炎癥反應(yīng)，其肝臟內(nèi)的白介素1β和干擾素α表達(dá)顯著增加，而給其注射肝X受體激動(dòng)劑也能抑制LPS引起的組織中的炎癥因子表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用細(xì)胞性李斯特菌感染肝X受體α基因敲除小鼠，肝X受體αβ基因敲除小鼠及肝X受體β基因敲除小鼠時(shí)，前兩者比后者的感染更具敏感性，這表明肝X受體α可能在該感染中發(fā)揮了重要作用。在LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)中，肝X受體配體T0901317能抑制促炎因子合成，還可抑制Th1淋巴細(xì)胞中干擾素α的分泌。因此，LXR調(diào)節(jié)促炎因子的產(chǎn)生和促進(jìn)炎癥抑制因子的分泌可能是通過NF-κB信號(hào)通路［5］。

近些年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)肝X受體在不同炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用，活化的肝X受體具有抗炎的作用，例如肝X受體α可以抑制NF-κB活性以及LPS等炎性物質(zhì)引起的多種炎癥反應(yīng)，體外實(shí)驗(yàn)證明在多種細(xì)胞上，肝X受體α配體T0901317能抑制LPS、TNF-α等細(xì)胞因子激活如iNOS、COX2、IL-1β等的炎性體表達(dá)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明肝X受體α及其配體激動(dòng)劑能抑制炎癥反應(yīng)。在多種動(dòng)物模型中能觀察到肝X受體α能通過巨噬細(xì)胞抑制炎癥發(fā)展。同時(shí)，肝X受體信號(hào)可以被凋亡細(xì)胞激活，促進(jìn)肝X受體調(diào)節(jié)部分抑制炎癥基因的表達(dá)，從而達(dá)到清除凋亡細(xì)胞的目的。肝X受體α敲除小鼠或者用脂多糖刺激小鼠，都能增加系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，并增加肝臟中iNOS、TNF-a和IL-1β的表達(dá)。而且肝X受體可以抑制多種炎癥中IL-1β的表達(dá)，肝X受體激動(dòng)劑能抑制Caspse-1基因水平表達(dá)［5］。研究表明炎性復(fù)合體先將以前體形式存在的 Caspase-1活化，而 Caspase-1再將Pro-IL-1β剪接成熟形成IL-1β，所以推測LXRs抑制炎癥的過程可能與炎性復(fù)合體信號(hào)有關(guān)。

因此我們推測LXRs可能參與調(diào)節(jié)炎性復(fù)合體信號(hào)，最終調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的生成。干預(yù)炎性復(fù)合體信號(hào)將有望成為治療多種疾病的重要手段，為研制抗炎藥物提供有利靶點(diǎn)。（編輯：趙曉松）

參考文獻(xiàn)

［1］Ulven SM，Dalen KT，Gustafsson JA，Nebb HI.LXR is crucial in lipid metabolism.Prostag Leukotr Ess 2005 Jul；73（1）：59-63.

［2］Szanto A，Roszer T.Nuclear receptors in macrophages：a link between metabolism and inflammation.FEBS Lett 2008 Jan 9；582（1）：106-16.

［3］Ishimoto K，Tachibana K，Sumitomo M，Omote S，Hanano I，Yamasaki D，et al.Identification of human low-density lipoprotein receptor as a novel target gene regulated by liver X receptor alpha. FEBS Lett 2006 Sep 4；580（20）：4929-33.

［4］Lehmann JM，Kliewer SA，Moore LB，Smith-Oliver TA，Oliver BB，Su JL，et al.Activation of the nuclear receptor LXR by oxysterols defines a new hormone response pathway.J Biol Chem 1997 Feb 7；272（6）：3137-40.

［5］N AG，Bensinger SJ，Hong C，Beceiro S，Bradley MN，Zelcer N，et al.Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance through activation of the nuclear receptor LXR.Immunity 2009 Aug 21；31（2）：245-58.

doi：10.3969/j.issn.1008-4754.2016.6.047

Relationship Between Liver X Receptor and Inflammation

Wang Yuchao，Yuan Rongzhi，Hu Xiaozhu
（Animal husbandry and Veterinary Bureau of Nangang District，Harbin，150007）

Abstract：Liver X receptor is a member of the nuclear receptor superfamily（LXRs），Play an important role in lipid metabolism and transcriptional regulation.It is commonly associated with retinoic acid receptor （RXRs）to form an ISO two polymer.which acts on the LXR response element of the target gene to regulate the expression of the target gene，which can be activated by a variety of ligands.Recent studies have indicated that there is a link between the inflammatory signal and LXRs signal in macrophages.The synthesis of LXRs ligand can prevent the expression of inflammatory genes and inhibit the occurrence of inflammation. In view of LXRs integration of inflammation and lipid metabolism regulation signal，LXRs is expected to be a molecular target for the treatment of metabolic and inflammatory signals.This article makes a summary.

Keywords：liver X receptor；inflammation