雙相抑郁的特點、危害及藥物治療研究進展

袁 銘，李素敏，王雪芹，李素霞，陸 林

·社會·行為·心理·

雙相抑郁的特點、危害及藥物治療研究進展

袁 銘，李素敏，王雪芹，李素霞，陸 林

雙相抑郁是一復發(fā)性疾病，不同情感形式的發(fā)作可能會對患者的心理、職業(yè)和社會福利產生持續(xù)的破壞作用。此外，雙相抑郁是一種嚴重的致殘性疾病，因與單相抑郁不易區(qū)分，極易被誤診，對患者及社會造成嚴重的負擔。抑郁癥狀是雙相抑郁的主要特征，該階段患者的自殺率較高，應得到重視。本文將雙相抑郁的特點、危害及藥物治療研究進展進行綜述，為進一步研究雙相抑郁的治療提供一定的依據。

雙相情感障礙； 危害； 治療進展

袁銘，李素敏，王雪芹，等.雙相抑郁的特點、危害及藥物治療研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(10)：1229-1233.[www.chinagp.net]

Yuan M,Li SM,Wang XQ,et al.Research progress of the characteristics,harm and drug treatment of bipolar depression [J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1229-1233.

雙相障礙(bipolar disorder，BD)是指周期性的情緒、思維及活動的低落和高漲，其嚴重程度、持續(xù)時間及發(fā)生頻率多樣。對大多數患者而言，抑郁狀態(tài)比情緒高漲或混合發(fā)作更為常見[1]。根據躁狂發(fā)作程度，分為雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ型。雙相Ⅰ型指嚴重的抑郁躁狂或混合發(fā)作；雙相Ⅱ型指伴有嚴重抑郁和輕躁狂發(fā)作，無躁狂或無混合發(fā)作史。雙相障礙處于抑郁狀態(tài)時，稱作雙相抑郁。雖然雙相抑郁的發(fā)病率極低，但其引起更嚴重的功能損傷[2-3]并嚴重降低生活質量[4-5]，較高的致殘率甚至造成死亡，對社會造成較大的負擔。本文就雙相抑郁的特點、危害及藥物治療研究進展綜述如下。

1 雙相抑郁的發(fā)病特點

1.1 雙相抑郁患者抑郁狀態(tài)的持續(xù)時間明顯長于躁狂/混合狀態(tài) 平均而言，雙相Ⅰ型患者中，1周有(31.9±29.9)%的時間為純抑郁狀態(tài)，其中(9.4±14.7)%的時間為純亞抑郁狀態(tài)，(13.5±17.3)%的時間為純輕度抑郁/心境惡劣狀態(tài) ，(8.9±12.5)%的時間為純抑郁癥狀態(tài)；(9.3±15.6)%的時間為情緒高漲狀態(tài)，其中(2.4±6.8)%的時間為純亞躁狂/輕躁狂狀態(tài),(4.6±9.9)%的時間為輕躁狂狀態(tài),(2.3±4.0)%的時間為純躁狂狀態(tài)；(5.9±14.2)%的時間為循環(huán)/混合狀態(tài)；另(52.7±34.0)%的時間為情緒正常狀態(tài)[6]。雙相Ⅱ型的患者，相比雙相Ⅰ型，有更多的時間在抑郁狀態(tài)：1周有(50.3±32.3)%的時間為純抑郁狀態(tài)，其中(13.9±15.5)%的時間為純亞抑郁狀態(tài)，(23.5±22.4)%為純輕度抑郁/心境惡劣狀態(tài)，(12.9±16.4)%的時間為純抑郁癥狀態(tài)；(1.3±4.3)%的時間為輕躁狂狀態(tài)，其中(0.4±1.4)%的時間為純亞躁狂狀態(tài)，(0.9±3.1)%為純躁狂狀態(tài)；(2.3±7.4)%的時間為循環(huán)/混合狀態(tài)；另(46.1±32.9)%的時間為情緒正常[7]。盡管這些研究存在地理學和方法學上的不同，結果顯示雙相患者抑郁狀態(tài)發(fā)作的頻率多于情緒高漲/混合狀態(tài)?？偟膩碚f34.1%的時間為抑郁狀態(tài)，12.3%時間為情緒高漲/混合狀態(tài)[6-9]。

1.2 性別對雙相抑郁患病率的影響 在斯坦利基金會網絡雙相抑郁的治療結果(the Stanley Foundation bipolar treatment outcome network,SFBN)研究中，406例女性、305例男性雙相Ⅰ型和Ⅱ型患者，隨訪7年，發(fā)現女性患者抑郁癥狀表現更明顯。具體表現為，女性處于抑郁狀態(tài)占35.6%的時間，男性處于抑郁狀態(tài)占28.7%的時間，而男性處于情緒平穩(wěn)狀態(tài)的時間較女性多(男性為56.9%，女性為50.4%)。相比之下，男性和女性在情緒高漲狀態(tài)的時間相近(男性為14.4%，女性為14.0%)[10]。

1.3 雙相抑郁患者中自殺企圖和自殺成功的發(fā)生率較普通人群明顯增高 估計雙相抑郁患者中每年自殺企圖和自殺成功的發(fā)生率分別是3.9%和1.4%，是健康人發(fā)生率的一到兩個數量級(分別是0.5%和0.02%)。雙相抑郁患者與普通人群中的個體相比，更有可能自殺成功，這與已經證明的與普通人群相比(1∶20～1∶40)，雙相抑郁患者具有更高的自殺成功率(約1∶3)一致[11]。

一項平均隨訪1.6年的前瞻性研究，176例雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ型患者中，有53例(30.1%)患者在抑郁或混合狀態(tài)發(fā)生自殺企圖。這項研究中，混合狀態(tài)及重性抑郁狀態(tài)時自殺企圖的發(fā)生率分別是疾病其他狀態(tài)時的37倍與18倍[12]。一項平均隨訪9.3年的前瞻性研究，290例雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ患者，發(fā)現每年以抑郁復發(fā)為主和混合發(fā)作的次數是自殺觀念和自殺企圖的重要危險因素。這種聯系被一項928例雙相Ⅰ型患者的研究結果進一步證實，在這些患者中，與以躁狂癥發(fā)作為主的患者相比，以抑郁發(fā)作為主的患者更可能企圖自殺[13-14]。

2 雙相抑郁帶來的社會經濟負擔

雙相抑郁給個人和社會都帶來巨大的經濟和心理社會負擔。依據美國承擔的經濟負擔，間接費用(如患者和看護人員生產力的喪失)比直接費用(如住院和門診相關治療費用、雙相抑郁患者與治療無關的服務費用、刑事司法案件產生的費用)高約4倍之多[15-16]。雙相抑郁帶來的經濟負擔占抑郁所帶來的整個社會經濟負擔的絕大部分[17]。

3 雙相抑郁對個體功能和生活質量的影響

對門診412例雙相抑郁患者(年齡<65歲)隨訪24個月發(fā)現，嚴重抑郁患者的失業(yè)率明顯高于躁狂或混合發(fā)作的患者。此外，那些至少一次重性抑郁發(fā)作的人中15%不太可能有工作，即使有工作，相比那些沒有明顯抑郁癥狀的人，每個月也會喪失額外的4個工作日[18]。在一篇系統評價中，納入了9項前瞻性研究(n=3 184)，發(fā)現雙相抑郁預示著糟糕的就業(yè)狀況和/或職業(yè)功能[19]。

雙相抑郁對個體功能其他方面也具有巨大損害，導致患者生活質量的下降。一項納入336例雙相Ⅰ型和105例雙相Ⅱ型患者的前瞻性研究中，抑郁癥狀的嚴重程度與多個領域(工作、社交、家庭和其他活動)的功能性障礙緊密聯系[20]。躁狂/輕躁狂狀態(tài)與多方面功能損傷沒有密切關系。32例當前處于抑郁相和31例當前處于躁狂/輕躁狂相雙相障礙患者的研究發(fā)現，抑郁狀態(tài)的患者在自主性、認知功能、人際關系、業(yè)余時間和綜合功能方面受損更大[21]。一項46例雙相Ⅰ型患者的研究發(fā)現，整體功能、社會和工作功能更差與一年前抑郁狀態(tài)發(fā)作有關，與一年前躁狂/輕躁狂癥狀態(tài)發(fā)作無關[22]。雙相抑郁患者情緒平穩(wěn)狀態(tài)下的認知功能與健康人群沒有差異，而在抑郁狀態(tài)發(fā)作時則表現出嚴重的認知功能障礙[23-24]。

4 雙相抑郁的治療現狀及研究進展

世界衛(wèi)生組織(WHO)已將雙相障礙列入全面致殘原因。與雙相抑郁相關的共病被識別的情況在增加，其神經生物學機制研究也取得很大進展[25-26]。目前就雙相抑郁的藥物治療已取得一定進展，具體如下。

4.1 雙相抑郁的急性治療

4.1.1 美國食品與藥品安全管理局(FDA)批準的雙相抑郁急性治療藥物 在過去的15年內，FDA批準用于雙相抑郁急性治療的方法只有3種：奧氮平-氟西丁(2003年批準)，喹硫平(即釋和緩釋劑型)單藥治療(2006、2008年批準)，魯拉西酮的單藥和輔助治療(2013年批準)。

奧氮平/氟西汀混合物(olanzapine /fluoxetine combination，OFC)是第一個被批準用于治療雙相抑郁的藥物。其批準是基于臨床研究的結果，8周的OFC與安慰劑隨機對照研究，評價了奧氮平單獨治療雙相抑郁(n=370)與安慰劑對照(n=377)。奧氮平(平均日劑量7.4 mg)加氟西汀(平均日劑量39.3 mg)混合物在治療第8周蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-?sberg depression rating scale,MADRS)分值改善和有效率(56.1% 比30.4%)及痊愈率(48.8%比24.5%)均高于安慰劑。OFC(6.4%)與安慰劑(6.7%)的轉躁率相當，這很可能與奧氮平的抗躁狂特征有關[27]。此外，一項持續(xù)6周的安慰劑(n=171)對照研究，評價了奧氮平單獨治療(n=343)雙相Ⅰ型，奧氮平治療明顯降低MADRS分值并增加有效率(52.5%比43.3%；P=0.049 8)和痊愈率 (38.5%比29.2%；P=0.038),但對復原無效(13.7%比9.4%；P=0.156)[28]。

在這3種治療方法中，喹硫平的循證醫(yī)學證據最多。納入2 500余例雙相Ⅰ型和Ⅱ型患者，用安慰劑作為對照，進行8周的臨床療效研究。結果顯示，300 mg/d和600 mg/d的喹硫平均能有效改善MADRS評分。有效率(減分率≥50%)，痊愈率(MADRS≤12)均顯著高于對照組[29-32]。鋰鹽或帕羅西汀作為活性對照藥與喹硫平(300 mg/d和600 mg/d)進行比較，喹硫平使得MADRS分值明顯改善，且有效率較高。而帕羅西汀的轉躁率(10.7%)超過喹硫平(3.0%)的3倍[30-32]。喹硫平與安慰劑對照的臨床研究薈萃分析表明，喹硫平具有較高的有效率〔OR=2.00，95%CI(1.27，2.32)〕和痊愈率〔OR=1.98， 95%CI(1.70，2.30)〕。并有額外數據支持喹硫平與安慰劑相比，對雙相抑郁的核心癥狀具有明顯的改善作用[33-34]。

兩個注冊臨床研究評估了魯拉西酮與安慰劑對照對成人雙相抑郁的療效，其中一項研究為魯拉西酮聯合鋰鹽或者丙戊酸鹽治療雙相抑郁患者，共納入348例受試者[35]。魯拉西酮的劑量為20～120 mg/d，持續(xù)時間為6周，以MADRS評分作為評價標準，結果發(fā)現與安慰劑相比，魯拉西酮的療效比較明顯。有效率(57%比42%)和痊愈率(50%比35%)均已明顯提高。另一項研究為魯拉西酮單藥治療與安慰劑對照，共納入505例受試者[36]。魯拉西酮的劑量為20～60 mg/d或者80～120 mg/d，持續(xù)時間為6周，以MADRS評分作為評價標準，結果發(fā)現與安慰劑相比，魯拉西酮的療效比較明顯。有效率(52%比30%)和痊愈率(41%比25%)均有明顯提高。

對于喹硫平、魯拉西酮、奧氮平、OFC關注的重點集中于體質量增加的風險與糖尿病、心肌代謝紊亂因素、遲發(fā)性運動障礙風險的聯系。遲發(fā)性運動障礙不能靠短期試驗來評估，盡管數據提示第二代非典型抗精神病藥比第一代抗精神病藥發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險更低，據估計第一代抗精神病藥每年遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率為3%～5%[37]。

4.1.2 心境穩(wěn)定劑在急性雙相抑郁治療中的作用 從藥物間相互作用最小和治療依從性最好角度出發(fā)，雙相抑郁發(fā)作初期采用單藥治療是值得提倡的。盡管鋰鹽是急性躁狂治療藥物的金標準，但卻沒有被FDA批準治療雙相抑郁。目前，沒有系統研究結果顯示鋰鹽具有明顯的抗抑郁效應，且近期可用的少量數據也呈陰性結果[38-39]。雖然，拉莫三嗪是FDA批準治療雙相Ⅰ型維持治療階段的藥物，FDA沒有批準治療急性雙相抑郁，主要是因為拉莫三嗪單藥治療不能改善抑郁癥狀。但一項納入5個研究(1個陽性結果，4個陰性結果)的薈萃分析和一項對照研究提示拉莫三嗪對急性雙相抑郁可能有效[40-42]。

雙丙戊酸鈉被批準用于急性躁狂治療，也被研究證明單藥用于治療雙相抑郁。對142例雙相Ⅰ型和Ⅱ型患者的四項小規(guī)模、短期、安慰劑、對照試驗進行薈萃分析，雙丙戊酸鈉單藥治療的患者抑郁癥狀量表評分明顯降低，臨床有效率〔RR=2.1，95%CI(1.1，2.43)；P=0.02〕和痊愈率〔RR=1.61，95%CI(1.12，2.53)；P=0.04〕與安慰組相比均有明顯不同[43-44]。在一項為期8周的隨機對照研究中，拉莫三嗪+鋰鹽治療雙相抑郁的療效優(yōu)于安慰劑+鋰鹽[42]。盡管雙丙戊酸鈉未被批準用于維持期治療，但是維持期治療研究的再分析結果提示雙丙戊酸鈉能夠有效減少抑郁復發(fā)，且輔助抗抑郁劑治療的劑量需求更少[45-46]。一項綜合分析提示，雙丙戊酸鈉對急性雙相抑郁治療優(yōu)于安慰劑[43]。

4.1.3 抗抑郁劑在雙相抑郁治療中的作用 在情感障礙治療中最具爭議的話題就是雙相障礙抗抑郁劑的臨床使用和循證之間的脫節(jié)[47]。帕羅西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑中治療雙相抑郁研究最充分的藥物。大量數據表明，對抑郁的改善，帕羅西汀不如喹硫平單一治療有效，且轉為躁狂/輕躁狂的概率更高[30]。急性抗抑郁劑治療與安慰劑或者活性藥物比較的隨機雙盲研究的薈萃分析同樣證明，抗抑郁劑治療在有效率〔n=1 145；RR=1.17，95%CI(0.88，1.57)；P=0.28〕或痊愈率〔n=1 146；RR=1.14，95%CI(0.90，1.45)；P=0.28〕上沒有明顯優(yōu)勢[48-49]。有關雙相抑郁治療中第二個關注點是安全問題?？挂钟魟┰陔p相抑郁治療中的安全問題最需要注意的是轉相問題及由于反復或長期抗抑郁劑暴露所致的情緒不穩(wěn)定[48]。一項包括了7 915例雙相Ⅰ和Ⅱ型患者的薈萃分析，綜合25個隊列研究和隨機對照研究，得出抗抑郁劑單獨治療或與情緒穩(wěn)定劑合并治療均不增加轉相的風險；抗抑郁劑治療引起的轉相率與不接受抗抑郁劑治療的轉相率分別為15.3%與13.8%[48]。合并治療估計不提示增加由抑郁轉為躁狂/輕躁狂的急性風險[48-49]。然而，少數分析表明文拉法辛和三環(huán)類抗抑郁劑與其他抗抑郁劑相比，更有可能導致迅速轉躁[50-51]。

4.2 雙相抑郁的維持治療 雙相抑郁是一復發(fā)性疾病，不同情感形式的發(fā)作可能會對患者的心理、職業(yè)和社會福利產生持續(xù)的破壞作用[52]。雙相患者的情緒發(fā)作會反復發(fā)生。因此，長期治療(維持治療)對于預防復發(fā)和循環(huán)發(fā)作非常重要[53]。多年來，鋰鹽是普遍應用的唯一心境穩(wěn)定劑，而且仍然是雙相抑郁預防治療的首選用藥。但是，20%～40%的患者可能對鋰鹽的反應不充分[54-55]。

丙戊酸(包括丙戊酸鈉)是神經內科常用來治療癲癇和偏頭痛的一種抗驚厥藥物，從1966年開始在歐洲已將其用于雙相抑郁的維持治療。直到最近十年，丙戊酸鈉才在美國和英國被推薦作為雙相抑郁預防治療的二線藥物和快速循環(huán)障礙的一線選擇藥物[56-57]。

新發(fā)躁狂患者1年維持治療研究，提示雙丙戊酸鈉在預防抑郁發(fā)作方面，無論單藥治療還是作為SSRI抗抑郁劑輔助治療均優(yōu)于安慰劑。雙丙戊酸鈉治療的患者在維持治療期抑郁癥狀比鋰鹽治療患者也更少惡化[58]。

一個重要的臨床問題是，丙戊酸鈉或鋰鹽是否優(yōu)先作為預防雙相抑郁復發(fā)的一線治療。由于缺乏明確的結果且證據有限，丙戊酸鈉的療效和可接受性與安慰劑和鋰鹽比較還不能輕易下結論。與鋰鹽療效和安慰劑比較的大量證據相比，丙戊酸鈉療效與安慰劑比較的證據(全部受試者隨機和獨立重復的結果)還不太充足。因此，根據長期治療明確的療效和耐受性，臨床醫(yī)生對每一個患者都應根據患者的具體情況給予最好的維持治療。

5 小結

本文就雙相抑郁的特點、危害和藥物治療的研究進展進行了綜述，希望能對臨床同道以幫助。本文中提到的某些藥物在我們國家尚未引進，如魯拉西酮、OFC及喹硫平緩釋劑，這使得臨床工作中對藥物的選擇具有一定限制。就現已被批準或有臨床研究數據證實有效的藥物，仍有證據不足，需要進一步擴大樣本量，設計更嚴謹的隨機、雙盲、安慰劑對照研究來提供更充分的證據。因此，臨床工作中醫(yī)師仍需細心觀察患者服藥后反應，總結臨床經驗以更好地服務于患者。

作者貢獻：袁銘、李素敏、王雪芹、李素霞、陸林進行文獻檢索、撰寫論文并對文章負責。

本文無利益沖突。

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Research Progress of the Characteristics,Harm and Drug Treatment of Bipolar Depression

YUANMing，LISu-min，WANGXue-qin，etal.NationalInstituteonDrugDependence,PekingUniversity,Beijing100191,China

Bipolar disorder is a recurrent illness. The breaking out of different emotion forms can generate lasting destructive effects on the psychology,occupation and social welfare of patients. Additionally,bipolar depression is a serious disabling disease. Not easy to be distinguished from unipolar depression,bipolar depression is easy to be misdiagnosed,which causes serious burden to patients and society. Depressive symptoms are the main characteristic of bipolar disorder. The suicide rate is higher in the stage of bipolar disorder and the patients in this stage should be paid more attention. In this paper,the research progress of the characteristics,harm and drug treatment of bipolar depression is reviewed to provide references for the further study of bipolar depression.

Bipolar disorder;Harm;Progress of treatment

國家自然科學基金面上項目(81171251)

100191 北京市，北京大學中國藥物依賴性研究所(袁銘，李素霞)；中國人民解放軍305醫(yī)院(李素敏)；北京大學第六醫(yī)院 精神衛(wèi)生研究所(王雪芹，陸林)

李素霞，100191 北京市，北京大學中國藥物依賴性研究所；E-mail：li313@bjmu.edu.cn

R 749.42

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.026

2015-10-11；修回日期：2015-12-21)

石變華)