炎癥與胰島素抵抗及針灸的調(diào)節(jié)作用

王菊菊　盧圣鋒　于美玲　(南京中醫(yī)藥大學，江蘇　南京　210023)

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炎癥與胰島素抵抗及針灸的調(diào)節(jié)作用

王菊菊盧圣鋒于美玲(南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京210023)

〔關鍵詞〕炎癥;胰島素抵抗;針灸

第一作者:王菊菊( 1990－)，女，在讀碩士，主要從事針灸與代謝性疾病研究。

胰島素抵抗( IR)是代謝綜合征發(fā)生的病理生理學基礎，也是2型糖尿病( T2DM)發(fā)生的主要原因〔1〕。導致IR的原因有很多，目前大多數(shù)研究學者認為其是一個慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)，并證實肥胖是誘發(fā)IR的核心，肥胖狀態(tài)下巨噬細胞聚集和脂肪細胞的堆積，直接誘導炎癥產(chǎn)生，進而誘發(fā)IR。因此，理清肥胖、炎癥、IR三者之間的關系具有重要意義。臨床證實，針灸具有良好的減肥效應。同樣，針灸也可以促進或誘發(fā)內(nèi)源性因子的產(chǎn)生，實現(xiàn)良好的抗感染效應。這兩個途徑是否是針灸實現(xiàn)對IR干預的有效途徑，本文進行相應的總結(jié)分析。

1炎癥與IR

1. 1 IR發(fā)生的炎癥基礎炎癥是機體對組織損傷的一種局部保護性反應，是人體自動的防御性反應，當炎性反應持續(xù)存在并超出機體平衡和修復能力時才會損害健康。誘導炎性因子與其受體相結(jié)合并激發(fā)炎性反應的主要細胞是巨噬細胞〔2〕、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞等，當這些細胞發(fā)現(xiàn)外來環(huán)境危險時便通過識別受體，激活炎癥信號通路釋放各種炎性因子或炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子( TNF)－α、白細胞介素( IL)－6、C反應蛋白( CRP)、單核細胞趨化蛋白( MCP)－1以及核轉(zhuǎn)錄因子( NF)－κB等。研究顯示〔3〕，IR狀態(tài)下，存在炎性因子水平的升高，在對非糖尿病患者研究時發(fā)現(xiàn)3項炎癥指標與IR聯(lián)系密切，具體包括CRP、纖溶酶原激活抑制物、白細胞。據(jù)Das〔4〕報道肥胖患者TNF－α水平比非肥胖患者高，且升高的TNF－α水平與肥胖、IR、糖耐量異常都有相關。目前，大量研究已經(jīng)證實TNF－α、IL－6等炎癥因子及巨噬細胞和脂肪細胞均參與了IR的發(fā)生發(fā)展過程。脂肪組織分泌的炎性因子是肥胖相關IR的最重要原因〔5〕。過度的飲食除導致肥胖外，其本身也會導致餐后的細胞因子濃度增加，導致IR。

1. 2炎癥誘發(fā)IR的途徑

1. 2. 1炎癥與肥胖肥胖是IR發(fā)生的重要原因，諸多研究表明肥胖在IR的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，尤其與脂肪組織中的巨噬細胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激密切相關〔5〕。Lee等〔6〕調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年IR的發(fā)生率為52．1%。大量研究證明肥胖患者脂肪細胞TNF－α、IL－6、IL－8、抵抗素分泌增加，在血中的水平亦升高，這些炎癥細胞因子與IR的發(fā)生有著密切的關系。當脂肪細胞大量堆積時，則全身呈現(xiàn)出低度炎癥性的代謝紊亂狀態(tài)，長期的代謝紊亂導致異常免疫應答從而影響胰島素和胰島素受體發(fā)揮作用，成為IR發(fā)生的根源，并以此參與到各種慢性疾病的發(fā)病機制中，如T2DM、高血壓、動脈粥樣硬化、脂肪肝、癌癥、哮喘和睡眠呼吸暫停。研究〔7〕也發(fā)現(xiàn)IR狀態(tài)下脂質(zhì)信號傳導與炎癥反應在機體內(nèi)是互相影響的。其實，很早以前，就有人發(fā)現(xiàn)抗感染藥物阿司匹林可以降低T2DM患者的血糖，隨后發(fā)現(xiàn)肥胖病人的血液中纖維蛋白原升高，而在IR的肥胖老鼠中發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子TNF－α的增加〔8〕，此外在脂肪組織中發(fā)現(xiàn)炎癥通路信號分子IKβ壺白抑制因子( IKKβ)激酶和c－Jun激酶1( JNK1)的激活〔9〕。以上均表明肥胖時機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)。炎癥細胞及因子多種多樣，包括巨噬細胞、中性粒細胞、TNF－α、IL－6、IL－1β等。肥胖狀態(tài)下，炎癥細胞因子大部分來源于脂肪組織及脂肪組織的間質(zhì)中。脂肪組織內(nèi)除了30%～60%的脂肪細胞外，還有成纖維細胞、前脂肪細胞、組織細胞、組織中的巨噬細胞及血管等。一般脂肪組織中巨噬細胞含量為5%～10%，但飲食所致肥胖可使巨噬細胞增加到60%。脂肪組織中的巨噬細胞分為兩類，一類是維持脂肪的動態(tài)平衡成為抗炎巨噬細胞M2，一類為聚集在壞死脂肪組織周圍的促炎巨噬細胞M1〔10〕，M1巨噬細胞能夠浸潤并吞噬死亡的脂肪細胞，除了表達CD11b和F4/80等以外還可以分泌炎癥因子，包括TNF－α、IL－6、IL－1β、白細胞三烯B4( LTB4)和一氧化氮( NO)。巨噬細胞的聚集分化是成群的，在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織也可以釋放炎性介質(zhì)，如飽和脂肪酸、LTB4、TNF－α等，并誘導單核細胞聚集或分化為M1巨噬細胞，在MCP－1的作用下，巨噬細胞大量聚集分泌炎癥因子和MCP－1，形成惡性循環(huán)，使炎癥加劇。

除了巨噬細胞，脂肪細胞也具有內(nèi)源性炎癥性質(zhì)。雖然沒有脂肪組織中巨噬細胞活躍，但它對感染物及細胞因子介導的炎癥信號特別敏感，可分泌許多炎癥細胞因子及急性期反應物。脂肪細胞對感染及炎癥信號的反應可導致一些急性期反應物及炎癥中介物分泌增加，如TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－8、IL－10、IL－15等以及一些可能的炎癥調(diào)節(jié)劑，如瘦素、脂聯(lián)素及抵抗素等，研究也發(fā)現(xiàn)脂肪細胞越肥大，TNF－α生成能力越亢進，TNF－α mRNA表達也越多〔8〕。雖然這些活性限于自分泌及旁分泌作用，但都與全身性炎癥狀態(tài)密切相關。

1. 2. 2炎癥引起IR的方式正常生理情況下，胰島素發(fā)揮作用依賴于與細胞表面的受體結(jié)合，然后胰島素受體的酪氨酸磷酸化，并激活兩個信號通路，一個是代謝信號通路蛋白激酶B ( PKB)，即經(jīng)胰島素受體底物( IRS)和磷脂酰肌醇－3－激酶( PI3－K)，行使代謝功能，如葡萄糖運輸調(diào)、糖原合成、糖質(zhì)新生、蛋白質(zhì)合成等;另一個通路是生長信號通路MAPK，即經(jīng)Shc絲氨酸激酶絲裂原活化蛋白激酶，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細胞增殖〔11〕。此外，胰島素信號蛋白酪氨酸磷酸酶1b、抑制細胞因子信號( SOC)、生長因子受體蛋白( Grb) 10等可以通過與胰島素受體結(jié)合使其磷酸化發(fā)揮作用。而一些蛋白激酶則通過磷酸化引起葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白( GLTU4)的激活來促進肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝取，發(fā)揮胰島素作用。炎性狀態(tài)下IR的發(fā)生可能是以下兩個途徑。( 1)炎癥通過胰島素信號傳導通路調(diào)節(jié)參與IR，①炎癥信號分子:研究發(fā)現(xiàn)IKKβ缺失可保護高脂喂養(yǎng)和瘦素缺乏的肥胖小鼠免受IR發(fā)生〔12〕，因為TNF－α、IL－6等炎性因子可激活IKKβ，使NF－κB抑制蛋白磷酸化并與NF－κB解離，IKKβ無抑制作用〔13〕，然后NF－κB恢復活性轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，結(jié)合到靶基因的同源DNA結(jié)合位點，從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其生物學功能，并能導致炎性反應進一步放大。同時IKK也是胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化激酶，在炎癥狀態(tài)下，IKKβ過度表達可使胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，導致酪氨酸磷酸化受抑制，影響胰島素受體與胰島素受體信號結(jié)合，終止胰島素信號進一步向PI3－K通路傳導，從而引起IR。炎癥信號分子JNK1引起IR的機制和其類似。炎癥介質(zhì)激活c－jun氨基末端激酶引起JNK通路的激活，使IRS上絲氨酸磷酸化，干擾鄰近的磷酸化結(jié)合位點，阻礙正常的酪氨酸磷酸化而引發(fā)IR。②炎性因子:炎癥因子可以誘導細胞因子信號抑制物SOC蛋白的表達，阻止其與胰島素受體結(jié)合，從而影響IRS磷酸化引起IR〔14〕，比如SCOS－3被認為是胰島素信號抑制因子，而研究發(fā)現(xiàn)炎性因子IL－6在誘導SOCS－3表達的同時，抑制胰島素受體β、IRS－1的表達及其對胰島素的反應活性，表明SOC參與了炎癥因子誘導IR的形成，研究也證實炎癥狀態(tài)下SOC蛋白的過度表達〔8〕。而有些炎性因子如TNF－α引起IR的作用機制是通過作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導而改變胰島素的敏感性〔15〕。另外TNF－α可直接抑制脂肪細胞中主要葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT－4，使其表達下降而降低胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運，誘發(fā)IR〔16〕。而炎癥狀態(tài)下炎性因子激活一系列激酶也可以使胰島素信號發(fā)生磷酸化，但是作用部位是在酪氨酸附近的絲氨酸－蘇氨酸上，一旦絲氨酸－蘇氨酸磷酸化就會干擾酪氨酸的磷酸化，導致胰島素信號與胰島素受體的結(jié)合能力以及激活下游底物PI3－K的能力下降，干擾胰島素信號經(jīng)IRS PI3－K通路下傳，從而減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導引起IR。( 2)炎癥也可間接通過不同的代謝途徑，產(chǎn)生第二信使來影響胰島素作用，如TNF－α可以刺激脂肪細胞脂肪分解，提高血清游離脂肪酸的濃度，從而降低胰島素敏感性產(chǎn)生IR〔17〕。再如炎癥信號通過誘導基因的表達參與脂質(zhì)的生成，包括神經(jīng)酰胺酶、神經(jīng)鞘脂，從而抑制胰島素信號;研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺抑制劑多球殼菌素可以改善IR和葡萄糖耐受性。

2針灸的調(diào)節(jié)作用

2. 1針灸減肥作用針灸減肥具有安全、簡便、高效的優(yōu)點，其臨床和實驗研究也證實了針灸減肥的獨特優(yōu)勢和顯著效果。研究顯示針灸減肥機制可能是通過多個系統(tǒng)和多個器官靶點同時作用的結(jié)果，如針刺肥胖大鼠后肥胖大鼠下丘腦基因瘦素的表達明顯降低，而在有些針刺實驗研究中發(fā)現(xiàn)針刺組對下丘腦活性物質(zhì)的影響更大，通過改善下丘腦ATP酶的活性來促進機體能量的消耗。此外亦有研究顯示針灸可以通過脂肪代謝、神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)、激素調(diào)節(jié)等途徑的雙向良性調(diào)節(jié)起到減肥的目的，如蔡旭〔18〕在臨床治療肥胖患者時發(fā)現(xiàn)針刺可以促進新陳代謝、脂肪代謝從而起到顯著的減肥效果，并且肥胖越重針刺減肥效果越明顯。劉志誠等〔19，20〕研究組通過對肥胖大鼠的多年針刺研究觀察發(fā)現(xiàn)，針灸對肥胖的調(diào)節(jié)不只是局限在神經(jīng)遞質(zhì)和受體上，而是通過各個腦區(qū)、多個核團、神經(jīng)元和內(nèi)分泌激素等共同作用的結(jié)果，肥胖大鼠針刺后下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)細胞電活動顯著降低，即增加交感神經(jīng)而抑制副交感神經(jīng)的興奮性，從而有效抑制胃部機能活動降低食欲減少攝食量，針刺后測定瘦素和胰島素含量也發(fā)現(xiàn)顯著增高。此外，對肥胖大鼠的針刺研究中還發(fā)現(xiàn)針刺可以影響肥胖大鼠棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，這也是針刺減肥的可能機制之一〔21〕。以上研究均證實針灸可以通過多種途徑同時發(fā)揮作用產(chǎn)生顯著的減肥效果，可以有效地控制體重和體脂率，并能促進白色脂肪向棕色脂肪的轉(zhuǎn)化，從而從根本上有效減肥，控制體重的增長。

2. 2針灸抗感染作用針灸抗感染具有良好的效應。隨著對疾病認識的深入，以及實驗針灸學對針刺效應途徑的揭示，針灸抗感染的效應途徑也主要可歸結(jié)為膽堿能抗感染途徑和下丘腦－垂體－腎上腺軸途徑，其主要通過調(diào)節(jié)全身或者相關部位炎性因子的含量來達到治療目的。

2. 2. 1針灸對膽堿能抗感染通路的作用抗感染作用是通過抗感染通路來發(fā)揮效應，與傳統(tǒng)相比，膽堿能抗感染通路是近年研究最新發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有更迅速、高效的特點。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間由迷走神經(jīng)、乙酰膽堿及受體所構成的具有拮抗感染反應作用的稱為膽堿能抗感染通路。研究人員發(fā)現(xiàn)，在迷走神經(jīng)的參與下，神經(jīng)系統(tǒng)能顯著、迅速的抑制巨噬細胞釋放炎性因子，減輕全身性炎癥反應。迷走神經(jīng)的傳出沖動在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織中的巨噬細胞附近釋放乙酰膽堿，膽堿能抗感染通路通過乙酰膽堿特異性與免疫細胞上乙酰膽堿受體或巨噬細胞相結(jié)合，從而抑制炎癥細胞因子釋放。針刺作為一種安全、有效、簡便的治療手段，其抗感染作用已取得非常顯著的效果，其可以通過激活抗炎通路有效降低炎性細胞因子或提高抗感染細胞因子的水平，減輕和改善炎癥狀態(tài)，對各種炎癥相關性疾病都有著明顯的抗炎作用。

迷走神經(jīng)是膽堿能抗感染效應發(fā)生的基礎，近年研究顯示〔22〕，針刺可以增加迷走神經(jīng)活性，其調(diào)節(jié)免疫反應的功能與迷走神經(jīng)的興奮度和膽堿能抗感染通路的激活有一定的關系，比如刺激耳部某些特定部位可以激活迷走神經(jīng)，產(chǎn)生一系列副交感神經(jīng)效應，臨床與基礎實驗研究也顯示針刺可通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的功能起到改善內(nèi)分泌及抗感染作用。如研究者〔23〕發(fā)現(xiàn)電針足三里穴能降低抑制膿毒癥大鼠心肌促炎因子水平，切斷迷走神經(jīng)則降低或消除針刺的作用，提示其在針刺抗感染過程中傳遞膽堿能信號控制免疫反應具有至關重要的作用。

2. 2. 2針灸調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺軸( HPA)作用HPA軸是人體重要的內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)一起發(fā)揮作用維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。正常情況下，機體炎性狀態(tài)時內(nèi)分泌發(fā)生紊亂，機體通過負反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)傳遞信號到下丘腦中樞，則下丘腦區(qū)域釋放的促性腺激素釋放激素增加并通過整個調(diào)節(jié)系統(tǒng)使機體處于平衡狀態(tài)。但如果機體長期處于慢性炎癥性狀態(tài)下，HPA軸就處于嚴重紊亂的狀態(tài)，無法通過自身調(diào)節(jié)來修復機體，而針刺可以彌補機體的這一不足。研究發(fā)現(xiàn)〔24〕，針刺可以通過刺激機體的下丘腦、垂體、腎上腺等分泌激素的不同水平調(diào)整HPA軸的穩(wěn)定，來促進整個HPA軸性腺的正常分泌，使免疫功能漸趨穩(wěn)定。另有研究也顯示，針灸可以通過炎性細胞因子IL－6等對HPA軸進行負反饋調(diào)節(jié)，如對長期應激狀態(tài)下的抑郁癥模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，其HPA軸長期處于亢進狀態(tài)，各階段的激素水平出現(xiàn)不同程度的升高，通過電針干預治療后測定發(fā)現(xiàn)HPA的亢進狀態(tài)有所調(diào)整，激素水平出現(xiàn)下調(diào)并慢慢恢復正?！?5〕。

2. 3針刺對IR的調(diào)節(jié)IR時機體對胰島素的敏感性降低，機體代償性分泌過多胰島素導致高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。該過程的發(fā)生是由于胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的異常即胰島素受體表達降低和磷酸化減弱，使葡萄糖的轉(zhuǎn)運功能也受到限制。大量臨床研究證實，不論是T2DM的IR還是其他病癥伴發(fā)的IR，針灸都具有良好的降低血糖、改善血脂、調(diào)節(jié)胰島素分泌，從而改善IR狀態(tài)。但是臨床及實驗研究大多局限于針灸對胰島素受體前及受體水平的影響，對胰島素受體后水平的研究甚少。如有研究發(fā)現(xiàn)〔25，26〕針刺在降低高血糖提高胰島素敏感性的同時，還可以提高胰島素受體基因和蛋白的表達，使受體磷酸化水平升高，從而逆轉(zhuǎn)IR狀態(tài)。此外針刺還可以提高GLTU4的基因表達，促進機體外周組織骨骼肌等對葡萄糖的利用，改善IR狀態(tài)下的高血糖表現(xiàn)。以上研究均說明，針灸對IR狀態(tài)的調(diào)節(jié)主要是通過胰島素信號轉(zhuǎn)導通路中受體的親和力或者激酶含量改變來實現(xiàn)的。

3小結(jié)與展望

慢性炎癥是導致IR的一部分機制，也參與了IR相關疾病的發(fā)生發(fā)展，如代謝綜合征、T2DM、動脈粥樣硬化等都是炎癥和IR的不同發(fā)展結(jié)果〔27，28〕。隨著研究的不斷深入，越來越發(fā)現(xiàn)肥胖與IR關系密切，如最新研究表明〔29〕，干擾素調(diào)節(jié)因子( IRF) 5與肥胖及胰島素敏感性改變具有相關性，其能有效調(diào)控巨噬細胞向促炎癥方向極化?？刂坡匝装Y過程的發(fā)生發(fā)展也已成為預防和治療糖尿病、動脈粥樣硬化等慢性炎癥相關疾病的新趨勢，故從干預炎癥過程的角度來研究針刺對IR的臨床作用有著重要的發(fā)展意義。但今后需進一步闡明炎癥在IR發(fā)生發(fā)展中起到多少作用，肥胖患者IR發(fā)生的具體機制及與炎癥的關系，這些炎性因子是如何進行調(diào)控以及在肝臟、肌肉、脂肪組織中如何影響胰島素信號轉(zhuǎn)導，還是這些物質(zhì)僅僅是IR狀態(tài)下機體中的循環(huán)性炎性標志物。

針刺作用具有整體性，多層次和多靶點性特點，其既可以通過抗感染途徑改善全身的慢性炎癥狀態(tài)，亦可以通過胰島素信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)機體的IR狀態(tài)，而炎癥可以通過胰島素信號轉(zhuǎn)導通路和間接代謝物質(zhì)引發(fā)IR，針刺能否通過糾正肥胖或膽堿能抗感染通路來影響炎性因子從而逆轉(zhuǎn)胰島素信號轉(zhuǎn)導通路改善IR的炎性狀態(tài)，膽堿能抗感染通路和HPA軸在IR的發(fā)生發(fā)展中有沒有發(fā)生改變，胰島素信號轉(zhuǎn)導通路的受體后水平及下游信號分子又是如何變化的。針刺對IR調(diào)控作用究竟是通過胰島素信號轉(zhuǎn)導中受體水平的改變，抑或?qū)ρ装Y、體重等相關的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌因子的影響，還是多方面共同作用的結(jié)果，這中間針刺對胰島素信號轉(zhuǎn)導通路中受體后水平及中樞胰島素信號是否有影響，都值得進一步研究和探討。

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〔2015－07－26修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者:于美玲( 1986－)，女，碩士，講師，主要從事針灸治療代謝性疾病的臨床與基礎研究。

基金項目:國家自然科學基金( 81303019，81202743) ;南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥學術傳承項目資助( 2013)

〔中圖分類號〕R246. 1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0472-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 107