調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略選擇

王欣越

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·專(zhuān)題研究·

調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略選擇

王欣越

調(diào)脂治療是心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的基本措施，他汀類(lèi)藥物仍是目前調(diào)脂治療的基石。但他汀類(lèi)藥物不適用于治療所有血脂異常類(lèi)型。本文通過(guò)分析聯(lián)合藥物治療的適用人群，歸納了臨床上用于降低低密度脂蛋白膽固醇的聯(lián)合方案及用于改善混合型血脂異常的聯(lián)合方案，進(jìn)一步探討了聯(lián)合使用降脂藥物的疑慮與前景，旨在為臨床工作提供可供選擇的聯(lián)合方案以及相關(guān)的注意事項(xiàng)。

調(diào)脂藥；多種藥物療法；臨床方案

王欣越.調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略選擇[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(36)：4413-4416.[www.chinagp.net]

WANG X Y.Clinical selection of combined lipid-regulating drug therapies[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4413-4416.

調(diào)脂治療是心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的基本措施，雖然近年來(lái)不斷有新的調(diào)脂藥物問(wèn)世，但基于強(qiáng)有力的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，他汀類(lèi)藥物仍是現(xiàn)代調(diào)脂治療的基石[1-2]。有研究結(jié)果顯示,我國(guó)接受藥物治療的血脂異常患者中超過(guò)七成者為高?；驑O高危，全部患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達(dá)標(biāo)率為61.5%，其中極高危、高危、中危和低?；颊哌_(dá)標(biāo)率分別為39.7%、54.8%、73.4%和91.2%；危險(xiǎn)程度越高，達(dá)標(biāo)率越低[3]。面對(duì)單用他汀類(lèi)藥物常不能使血脂達(dá)標(biāo)的事實(shí)，以及對(duì)大劑量他汀類(lèi)藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)的擔(dān)心，討論聯(lián)合調(diào)脂治療成為臨床必要。另外，第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素的多中心協(xié)作研究顯示，膽固醇和三酰甘油同時(shí)升高的混合型高脂血癥在血脂異常的患者中占37%，然而所有患者中聯(lián)合使用調(diào)脂藥物者僅占3%[4]，顯著升高的三酰甘油使患者面臨胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)和較高的心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)。

世界范圍內(nèi)，對(duì)血脂異常的聯(lián)合治療也是研究熱點(diǎn)。許多國(guó)家和地區(qū)相繼推出或更新針對(duì)本區(qū)域患者特點(diǎn)的臨床指南。本文將多項(xiàng)臨床指南進(jìn)行分析，歸納了部分臨床常見(jiàn)的血脂異常情況，提供可供選擇的聯(lián)合用藥方案以及相關(guān)的注意事項(xiàng)。

1 聯(lián)合方案的適用人群

1.1 他汀類(lèi)藥物治療不達(dá)標(biāo)或不耐受患者 從動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生機(jī)制考慮，LDL-C是最重要的致病因素。通常的治療方式是通過(guò)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系區(qū)分出不同危險(xiǎn)分層的人群，并給予相應(yīng)的藥物以使LDL-C達(dá)到“靶目標(biāo)”。如：2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》要求高?；颊週DL-C目標(biāo)值<2.59mmol/L(100mg/dl)，極高危患者LDL-C目標(biāo)值<2.08mmol/L(80mg/dl)[1]；2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)最新血脂異常管理指南要求極高?；颊週DL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L(70mg/dl)，或達(dá)到1.8～3.5mmol/L(80～135mg/dl)時(shí)較基線下降50%[2]。臨床治療中越來(lái)越多的患者即使應(yīng)用較大劑量的強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物也很難達(dá)到降低LDL-C的目的，這可能是殘余風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)主要原因。大劑量的他汀類(lèi)藥物治療可使部分患者易發(fā)生肝酶升高或肌病等不良反應(yīng)，雖然他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重肝功能損害或橫紋肌溶解發(fā)生率不高，但臨床中經(jīng)常出現(xiàn)持續(xù)性肝酶輕度升高或肌酸激酶輕度升高患者，甚至有患者長(zhǎng)期受到肌肉乏力或肌肉酸痛等癥狀的困擾，從提高患者長(zhǎng)期耐受性的角度考慮，聯(lián)合其他藥物(如依折麥布、膽酸螯合劑)可以增加LDL-C的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)減少大劑量他汀類(lèi)藥物治療的相關(guān)不良反應(yīng)[5-6]。

1.2 混合性高脂血癥患者 除了降低LDL-C以外，降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)也是聯(lián)合降脂治療的重要適應(yīng)證。高三酰甘油或低HDL-C均是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前觀點(diǎn)認(rèn)為在強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療的條件下LDL-C已經(jīng)達(dá)標(biāo)者，新發(fā)的心血管病殘余風(fēng)險(xiǎn)可能主要來(lái)自以上兩個(gè)方面，他汀類(lèi)藥物降低三酰甘油和升高HDL-C的能力有限，而貝特類(lèi)藥物和煙酸類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用則可以有效彌補(bǔ)這些不足。

2 用于降低LDL-C的聯(lián)合方案

2.1 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布 依折麥布是一種特異性的膽固醇吸收抑制劑，通過(guò)抑制膽固醇跨腸壁的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)減少食物中和膽源性膽固醇的吸收，而對(duì)三酰甘油、脂肪酸、膽酸或脂溶性維生素的吸收沒(méi)有影響。目前已經(jīng)上市的辛伐他汀/依折麥布固定劑量復(fù)方制劑(依折麥布10mg/辛伐他汀20mg)在與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀單獨(dú)治療的對(duì)照研究顯示，其降低LDL-C的能力達(dá)到甚至超過(guò)了傳統(tǒng)的強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物[7]。尤其在純合子家族性高膽固醇血癥的患者中，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布降低LDL-C的作用較單純?cè)黾铀☆?lèi)藥物劑量強(qiáng)4倍[8]。這些有效性目前在依折麥布和普伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的聯(lián)合治療中均已得到證實(shí)[9-10]。

在安全性方面，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布與單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物相比具有相似的耐受性和安全性，沒(méi)有增加肌病的發(fā)生率[8]。由于依折麥布不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，在藥代動(dòng)力學(xué)方面其對(duì)他汀類(lèi)藥物、地高辛或華法林均沒(méi)有影響[11]。

2.2 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合普羅布考 普羅布考能降低膽固醇合成，促進(jìn)膽固醇分解，使LDL-C降低，同時(shí)也降低HDL-C。普羅布考具有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沫細(xì)胞形成，延緩甚至消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。常用劑量2次/d，0.5g/次。單獨(dú)應(yīng)用普羅布考常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉，罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括心電圖Q-T間期延長(zhǎng)和室性心動(dòng)過(guò)速。他汀類(lèi)藥物聯(lián)合普羅布考的安全性目前缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

3 用于改善混合型血脂異常的聯(lián)合方案

3.1 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合貝特類(lèi)藥物 貝特類(lèi)藥物是目前最強(qiáng)的降低三酰甘油的藥物。對(duì)于三酰甘油>500mg/dl的患者，貝特類(lèi)藥物常作為首選治療以緩解急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。除了強(qiáng)效降低三酰甘油以外，貝特類(lèi)藥物還能降低LDL-C和升高HDL-C[12]。

對(duì)于三酰甘油為200～500mg/dl的高危心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)患者，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合貝特類(lèi)藥物是最常見(jiàn)的聯(lián)合方案。目前非諾貝特類(lèi)藥物(常用量200mg/d)是臨床使用最普遍的降低三酰甘油的藥物，其安全性較好。由于非諾貝特類(lèi)藥物主要經(jīng)腎臟代謝，所以建議開(kāi)始他汀類(lèi)藥物聯(lián)合非諾貝特類(lèi)藥物治療之前檢查血清肌酐、肌酸激酶水平。當(dāng)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)不推薦使用非諾貝特類(lèi)藥物。小劑量他汀類(lèi)藥物聯(lián)合非諾貝特類(lèi)藥物時(shí)患者的總體耐受性良好，ACCORD血脂研究在糖尿病患者中有選擇地聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特類(lèi)藥物與辛伐他汀未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)增加[13]，但在臨床實(shí)際操作中仍建議留心患者新出現(xiàn)的肌痛、乏力癥狀，并定期對(duì)肌酸激酶水平進(jìn)行復(fù)查。

3.2 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合煙酸類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合煙酸類(lèi)藥物常用于治療混合性高脂血癥，尤其是在HDL-C偏低的患者中，可以升高HDL-C的21%。雖然貝特類(lèi)藥物也可以升高HDL-C，但其升高能力與基線三酰甘油水平呈正相關(guān)。對(duì)于未合并高三酰甘油血癥患者，他汀類(lèi)藥物聯(lián)用煙酸類(lèi)藥物是升高HDL-C最有效的手段[14]。煙酸類(lèi)藥物對(duì)LDL-C和三酰甘油的降低作用也比較明顯，不過(guò)并不強(qiáng)于他汀類(lèi)藥物，所以聯(lián)合使用較單獨(dú)使用煙酸類(lèi)藥物在臨床上有更廣闊的前景。

目前制約臨床應(yīng)用煙酸類(lèi)藥物或煙酸緩釋劑的主要阻力來(lái)自其不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮膚潮紅(如感覺(jué)溫?zé)?、皮膚發(fā)紅、瘙癢或麻刺感)，可伴有頭暈、心動(dòng)過(guò)速、心悸、氣促、出汗、寒顫和/或水腫，在極少數(shù)患者可導(dǎo)致暈厥。其他不良反應(yīng)有腹痛、腹瀉、消化不良和皮疹，偶見(jiàn)惡心、嘔吐及鼻炎等。女性患者不良反應(yīng)的發(fā)生率普遍高于男性。禁忌證包括對(duì)本品中任何其他成分過(guò)敏，出現(xiàn)嚴(yán)重或原因未明的肝功能障礙、活動(dòng)性消化性潰瘍或動(dòng)脈出血。他汀類(lèi)藥物聯(lián)合煙酸類(lèi)藥物使用并未發(fā)現(xiàn)增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。

阿昔莫司是一類(lèi)煙酸衍生物，可抑制游離脂肪酸從脂肪組織中釋放，從而降低三酰甘油和總膽固醇(TC)，升高HDL-C。國(guó)內(nèi)臨床將其與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療混合型血脂異常，常用劑量2～3次/d，250mg/次。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，多數(shù)患者耐受良好。

3.3 他汀類(lèi)藥物聯(lián)合魚(yú)油制劑 他汀類(lèi)藥物與魚(yú)油制劑聯(lián)合應(yīng)用是治療混合型高脂血癥有效而安全的選擇，不但可以大幅度降低三酰甘油，對(duì)LDL-C的降低作用和對(duì)HDL-C的升高作用也十分顯著。有研究顯示辛伐他汀40mg/d與ω-3酸乙酯4g/d聯(lián)合治療后非HDL-C下降比例顯著高于安慰劑聯(lián)合辛伐他汀(9.0%比2.2%，P<0.000 1)[15]。國(guó)內(nèi)上市的多烯酸乙酯膠囊常用劑量為2～3次/d，500mg/次。

他汀類(lèi)藥物聯(lián)合魚(yú)油制劑不會(huì)增加各自的不良反應(yīng)。但是服用較大劑量的魚(yú)油制劑有增加出血的危險(xiǎn)，應(yīng)注意慎用于有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，并定期檢測(cè)凝血功能。另外對(duì)于糖尿病和肥胖患者，因能增加熱量的攝入而不利于長(zhǎng)期應(yīng)用。

4 聯(lián)合降脂治療的疑問(wèn)與前景

上文所涉及的聯(lián)合方案可以進(jìn)一步改善血脂譜，極大地彌補(bǔ)他汀類(lèi)藥物單藥治療的不足，在降低LDL-C、三酰甘油或提高HDL-C的有效性方面效果卓越，并且改善了降脂治療的安全性，降低了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。大部分藥物與他汀類(lèi)藥物之間沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響，因此在臨床實(shí)踐中具有非?，F(xiàn)實(shí)的實(shí)用價(jià)值。目前尚存疑問(wèn)的是這些方案能否有效降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。ENHANCE研究(他汀類(lèi)藥物與依折麥布)[8]、ACCORD血脂研究(他汀類(lèi)藥物與非諾貝特類(lèi)藥物)[13]以及2011年的AIM-HIGH研究(他汀類(lèi)藥物與煙酸緩釋片)[16]顯示，雖然試驗(yàn)組較他汀類(lèi)藥物單藥治療的對(duì)照組分別取得了更低的LDL-C、三酰甘油或更高的HDL-C，但均未能證實(shí)這些聯(lián)合方案較他汀類(lèi)藥物單藥治療更能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。顯然臨床獲益較單純的血脂譜改善具有更高的價(jià)值，所以現(xiàn)階段應(yīng)當(dāng)首先確保他汀類(lèi)藥物治療在各個(gè)適應(yīng)人群中優(yōu)先開(kāi)展，而不是一開(kāi)始就給予聯(lián)合降脂治療。只有在他汀類(lèi)藥物單藥治療有效性或安全性上遇到問(wèn)題時(shí)，選擇聯(lián)合方案才有可能使臨床獲益最大化。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)尚未完全理清血脂各組分在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的生物學(xué)角色，所以今后的降脂治療方案仍有極大的改進(jìn)空間，針對(duì)不同人群進(jìn)行聯(lián)合降脂治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在今后還會(huì)陸續(xù)開(kāi)展，進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合方案對(duì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床獲益才能讓臨床醫(yī)生更好地使用這些方案。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Selection of Combined Lipid-regulating Drug Therapies

WANG Xin-yue.

Department of Cardiovascular，Beijing Hospital，Beijing 100730，China

Bloodlipidregulating-therapyisanessentialmanagementinprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease.Statinsremainthecornerstoneofmodernlipid-regulatingtherapy.Butstatinshardlysolvealltypesofdyslipidemia.Inordertoofferavailablecombineddrugtherapiesandrelatedconsiderationsforclinicalpractice,thispapersummarizedthecombinedtherapiesoflowingLDL-Candthoseofimprovingmixeddyslipidemia,answeredthequestionsaboutwhetherapplicationofthesetherapiescouldeffectivelyreducethecardiovascularrisksandexploredtheapplicationprospectofthesetherapiesbasedonanalyzingthepopulationsuitableforcombinedlipid-regulatingdrugtherapies.

Lipidregulatingagents；Polypharmacy；Clinicalprotocols

100730北京市，北京醫(yī)院心血管內(nèi)科

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.001

2016-10-25；

2016-11-05)

【編者按】 調(diào)脂治療是心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防的重要措施，世界范圍內(nèi)，血脂異常的聯(lián)合治療是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，許多國(guó)家和地區(qū)相繼推出或更新了針對(duì)本區(qū)域患者特點(diǎn)的臨床指南。本期“專(zhuān)題研究”結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的血脂管理指南，針對(duì)調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略、調(diào)脂藥物不良反應(yīng)及其處理措施、糖尿病患者血脂管理理念等問(wèn)題進(jìn)行了深入分析，旨在降低調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)，提高治療心血管疾病的臨床獲益。