幽門螺桿菌根除方案及選擇

呂志發(fā)　謝　勇

(無錫市人民醫(yī)院，江蘇　無錫　214023)

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幽門螺桿菌根除方案及選擇

呂志發(fā)謝勇1

(無錫市人民醫(yī)院，江蘇無錫214023)

幽門螺桿菌；三聯(lián)治療；四聯(lián)治療；序貫治療；耐藥率

幽門螺桿菌(H.pylori)由澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren于1982年首次發(fā)現(xiàn)〔1〕，其與多種胃腸道疾病密切相關(guān)，如消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤等〔2,3〕。我國最新的H.pylori感染共識(shí)報(bào)告和歐洲Maastricht Ⅳ共識(shí)報(bào)告等對(duì)H.pylori根除的適應(yīng)證及根除方案的選擇都有明確說明〔4,5〕；這些共識(shí)對(duì)指導(dǎo)H.pylori根除治療有重要意義，但H.pylori的根除治療仍面臨一些問題，如方案的選擇、耐藥率的監(jiān)測(cè)等。本文就如何合理選擇H.pylori的根除方案做簡(jiǎn)要綜述。

1　根除方案

對(duì)于H.pylori根除方案的選擇，各指南報(bào)道不同。我國指南推薦以質(zhì)子泵(PPI)加鉍劑聯(lián)合兩種抗生素組成的四聯(lián)方案，作為抗H.pylori的首選一線方案，并指出三聯(lián)方案由于根除率低，不再推薦作為一線治療方法〔4〕。而歐洲的指南則對(duì)克拉霉素低耐藥的地區(qū)，仍以PPI+克拉霉素+阿莫西林作為首選一線根除方案，而對(duì)于高耐藥的地區(qū)則避免使用含克拉霉素的方案，首選四聯(lián)治療或序貫治療〔5〕。

1.1三聯(lián)根除方案

1.1.1標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(主要由PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)，各地的研究大多顯示其根除正在下降，許多根除率〔按意向性分析(ITT)〕都在80%以下〔6～8〕，很難達(dá)到MasstrichtⅢ共識(shí)提出的可接受水平(高于80%)〔9〕。 因此標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案可能不再適用于一線的抗H.pylori治療〔10〕，主要是由于該方案的長(zhǎng)期使用，H.pylori對(duì)克拉霉素或甲硝唑的耐藥率明顯增加，導(dǎo)致根除效果下降。H.pylori對(duì)于克拉霉素耐藥率在許多地區(qū)都超過20%〔11～15〕，這直接導(dǎo)致含克拉霉素根除方案的失敗，而對(duì)于克拉霉素耐藥，很難通過延長(zhǎng)療程或增加劑量來提高含克拉霉素方案對(duì)H.pylori的根除率〔16〕。我國許多地區(qū)，由于甲硝唑被廣泛用于其他疾病的治療，使得H.pylori對(duì)甲硝唑的耐藥率超過60%〔13,14〕，這也使得含甲硝唑方案的根除效益下降，一般認(rèn)為當(dāng)對(duì)甲硝唑耐藥率超過40%～45%時(shí)，含甲硝唑方案的根除很難達(dá)到滿意的效果〔16〕。但是對(duì)于含甲硝唑方案，延長(zhǎng)療程或增加劑量可部分克服耐藥對(duì)根除效果的影響。此外，在H.pylori對(duì)克拉霉素耐藥較低的地區(qū)，仍可達(dá)到較好的根除效果〔17〕。

1.1.2含左氧氟沙星三聯(lián)方案含左氧氟沙星方案主要是PPI+左氧氟沙星+阿莫西林，MasstrichtⅢ共識(shí)將其作為克拉霉素高耐藥地區(qū)的替代治療。一般認(rèn)為當(dāng)?shù)貐^(qū)H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥率超過13%，則提示含左氧沙星三聯(lián)方案不能獲得90%以上的根除率〔16〕。由于我國氟喹諾酮被廣泛地用于胃腸道、泌尿系、呼吸道等感染的治療，而且氟喹諾酮類藥物之間可能存在交叉耐藥，導(dǎo)致H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥率較高〔13,14〕，這可能是影響該方案使用的主要原因。因此，對(duì)于耐藥率高的地區(qū)含左氧氟沙星三聯(lián)方案可能并不是很好的選擇〔10,18〕。此外，對(duì)H.pylori的耐藥的檢測(cè)對(duì)該方案運(yùn)用具有較好的指導(dǎo)作用。一些研究顯示含左氧氟沙星的三聯(lián)方案(阿莫西林+左氧氟沙星+PPI)被用于補(bǔ)救治療時(shí)可獲得較好療效〔19,20〕。PPI+左氧氟沙星+呋喃唑酮，一些研究顯示該方案可獲得較好根除率〔21〕，多用補(bǔ)救治療，但是也有研究顯示其并沒有獲得較好的根除率〔22〕。其他用于抗H.pylori 氟喹諾酮類藥物還有莫西沙星、環(huán)丙沙星等，因費(fèi)用問題影響莫西沙星在我國的運(yùn)用。

1.1.3含呋喃唑酮三聯(lián)H.pylori對(duì)呋喃唑酮或阿莫西林的耐藥率較低，理論上含呋喃唑酮、阿莫西林方案應(yīng)該獲得理想的根除效果，但一些數(shù)據(jù)則表明含呋喃唑酮的三聯(lián)方案并不能獲得好的根除效果〔23,24〕，數(shù)據(jù)顯示含呋喃唑酮三聯(lián)7 d、10 d療程的根除率分別是73.8%、79.3%，我國的指南指出其不再被推薦作為一線治療〔4〕。PPI+四環(huán)素+呋喃唑酮三聯(lián)也可獲得超過85%根除率〔25,26〕。這些方案可以作為抗H.pylori的治療方案之一。

1.1.4其他利福布丁也是較受關(guān)注的二線或三線抗H.pylori治療藥物之一，H.pylori對(duì)其耐藥率極低〔11,14〕。較常見組合是PPI+利福布丁+阿莫西林，一些數(shù)據(jù)顯示該方案在作為補(bǔ)救治療可獲得優(yōu)秀的根除率〔27〕。但利福布丁副作用，如橫紋肌溶解、對(duì)視覺的影響等，同時(shí)導(dǎo)致結(jié)核分支桿菌的耐藥率增加，限制利福布丁的運(yùn)用，一般作為補(bǔ)救治療方案〔16〕。

1.2含鉍劑四聯(lián)治療含鉍鉀的四聯(lián)(PPI+鉍劑+兩種抗生素組合)治療被我國指南推薦為一線的抗H.pylori治療方案〔4〕。因?yàn)殂G劑可發(fā)揮抗H.pylori的作用，而且細(xì)菌幾乎不對(duì)其產(chǎn)生耐藥，這可以增加抗H.pylori治療的根除率。最近研究結(jié)果顯示含鉍劑的四聯(lián)療法可以獲得滿意的根除率，我國的數(shù)據(jù)亦顯示其能夠獲得較好根除效果〔28,29〕。這也提示含鉍劑的四聯(lián)方案可以作為抗H.pylori感染的一線治療的首選方案〔10,28〕，也可作為二線的補(bǔ)救治療。含鉍劑的四聯(lián)方案主要有以下幾種抗生素組合：甲硝唑+四環(huán)素，阿莫西林+呋喃唑酮，阿莫西林+左氧氟沙星，四環(huán)素+呋喃唑酮，阿莫西林+甲硝唑，阿莫西林+克拉霉素，左氧氟沙星+呋喃唑酮等。

1.2.1甲硝唑、四環(huán)素組合甲硝唑+四環(huán)素鉍劑四聯(lián)方案是較經(jīng)典的四聯(lián)方案，但隨著H.pylori對(duì)甲硝唑耐藥率的升高，導(dǎo)致該方案根除效率下降。該方案的7、10 d療法會(huì)比較明顯地受H.pylori對(duì)甲硝唑耐藥率影響;特別是當(dāng)H.pylori對(duì)甲硝唑的耐藥達(dá)30%以上，導(dǎo)致根除率低于90%〔16〕。而14 d方案可能獲得較滿意的根除效果。研究〔4,5〕顯示使用阿莫西林或多西環(huán)素替代四環(huán)素并不能獲得更好的療效。

1.2.2阿莫西林、呋喃唑酮組合阿莫西林+呋喃唑酮組合，在伊朗、巴西等地區(qū)研究比較多，大多研究顯示，該方案可能獲得較優(yōu)秀的根除率，我國的數(shù)據(jù)表明阿莫西林+呋喃唑酮的四聯(lián)方案，不管是按ITT或符合方案集分析(PP)，都可取得較高根除率，這主要和H.pylori對(duì)阿莫西林和呋喃唑酮耐藥率比較低有關(guān)〔28〕。但是呋喃唑酮的不良反應(yīng)可能是該方案主要擔(dān)心的問題，如潛在的致突變、致癌作用，大劑量使用可引起多發(fā)性神經(jīng)炎等〔30〕。我國推薦的劑量為100 mg/次，2次/d，而伊朗等地區(qū)推薦的劑量相對(duì)較大，為200 mg/次。但該劑量一般是比較安全的，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

1.2.3阿莫西林、左氧氟沙星組合左氧氟沙星+阿莫西林組合方案主要用于根除失敗患者的治療，但是根除效果不盡相同，這個(gè)方案同三聯(lián)一樣，也受到H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥影響〔16〕。該方案也主要被用于二線或三線的補(bǔ)救治療〔7〕。

1.2.4呋喃唑酮、四環(huán)素組合 關(guān)于呋喃唑酮、四環(huán)素組合的四聯(lián)方案的相關(guān)數(shù)據(jù)仍比較少。最近的一項(xiàng)研究顯示，呋喃唑酮+四環(huán)素聯(lián)合鉍劑、PPI組成的四聯(lián)可以獲得91.7%的根除率(根據(jù)ITT分析)〔29〕，幽門螺桿對(duì)呋喃唑酮、四環(huán)素耐藥率都很低，因此四環(huán)素與呋喃唑酮的聯(lián)合應(yīng)該是較好的組合〔4,31〕。

1.2.5其他 其他比較常見的組合包括阿莫西林+甲硝唑，阿莫西林+克拉霉素，呋喃唑酮+左氧氟沙星。因?yàn)槲覈蠖鄶?shù)地區(qū)H.pylori對(duì)克拉霉素耐藥率超過20%，對(duì)甲硝唑的耐藥率超過60%，這能導(dǎo)致阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑的方案在我國不能獲得一個(gè)滿意的根除率。呋喃唑酮+左氧氟沙星可能是一較好的組合，呋喃唑酮的不良反應(yīng)可能影響其使用。

1.3伴同治療伴同治療指PPI+甲硝唑+阿莫西林+克拉霉素組成的四聯(lián)治療，該方案相當(dāng)于將兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案進(jìn)行合并，可克服H.pylori對(duì)甲硝唑或克拉霉素耐藥問題，該方案在國外研究顯示可獲得理想的根除率〔32,33〕。但該方案也存在一些問題，當(dāng)H.pylori對(duì)甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥時(shí)，其效果可能就相當(dāng)于早期的二聯(lián)方案(阿莫西林+PPI)〔16〕。該方案在對(duì)克拉霉素耐藥比較低的地區(qū)能獲得較好的根除效果。在我國H .pylori對(duì)克拉霉素的耐藥在大多數(shù)地區(qū)已經(jīng)超過15%～20%，而且甲硝唑的耐藥率也高達(dá)60%以上，這將嚴(yán)重影響伴同治療療效〔13,14〕，因此，我國最新共識(shí)并不推薦該方案作為抗H.pylori的一線治療。

1.4序貫治療序貫治療主要是指先給予PPI聯(lián)合阿莫西林治療5或7 d，再給予PPI+克拉霉素、甲硝唑繼續(xù)治療5或7 d。這種根除方案的主要優(yōu)勢(shì)是先給予阿莫西林抑制H.pylori細(xì)胞壁的合成，抑制H.pylori外排系統(tǒng)對(duì)克拉霉素的外排作用，從而提高克拉霉素在細(xì)胞中的濃度，提高根除率〔34〕。但該方案同樣遇到細(xì)菌對(duì)克拉霉素或甲硝唑的耐藥問題。一般認(rèn)為當(dāng)H.pylori對(duì)克拉霉素出現(xiàn)超過40%耐藥率時(shí)，該方案的根除效果可能會(huì)受到明顯的影響〔16〕。我國多中心的研究顯示該方案在我國并不能獲得優(yōu)秀的根除率，這可能和我國H.pylori對(duì)克拉霉素和甲硝唑的耐藥都比較高有關(guān)〔13,18,35〕。

1.5混合療法混合治療主要是將序貫治療與四聯(lián)治療聯(lián)合起來，前7 d給予PPI+阿莫西林，后7 d繼續(xù)給予PPI+阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或替硝唑，該方案是新的治療H.pylori方案，數(shù)據(jù)顯示其根除效果比較優(yōu)秀〔34〕。但該方案可能和伴同方案、序貫治療一樣，面臨著H.pylori對(duì)克拉霉素及甲硝唑的耐藥對(duì)療效的影響。一般認(rèn)為當(dāng)H.pylori對(duì)克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥達(dá)到9%時(shí)，該方案的根除率可能會(huì)低于90%〔16〕。

1.6根據(jù)藥敏指導(dǎo)治療H.pylori感染同其他感染性疾病一樣，如果有藥敏結(jié)果指導(dǎo)治療，那將可以獲得最佳根除效果〔36〕。我國的指南和歐洲指南對(duì)于2次根除失敗的應(yīng)該行H.pylori培養(yǎng)，并根據(jù)藥敏結(jié)果指導(dǎo)治療〔4,5〕。但許多地方并不能完成H.pylori培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)。

1.7其他已有許多關(guān)于益生菌輔助治療H.pylori的研究，這些數(shù)據(jù)顯示輔助使用益生菌可減少不良反應(yīng)，提高患者依從性，但對(duì)于能否提高根除率，還存在爭(zhēng)議〔31〕。同時(shí)涉及菌株選擇、使用時(shí)機(jī)等問題需要進(jìn)一步研究。數(shù)據(jù)〔37〕顯示輔助使用中藥可以提高H.pylori根除率，且被用來抗H.pylori的中藥或中成藥種類較多。其他如依卡倍特鈉輔助三聯(lián)根除H.pylori，數(shù)據(jù)〔38〕顯示其能夠代替鉍劑作為四聯(lián)方案之一，聚普瑞鋅顆粒輔助三聯(lián)根除H.pylori等，目前相關(guān)研究仍不是很多。

2　療程選擇問題〔4,5,16〕

根除H.pylori療程文獻(xiàn)報(bào)道不一，從1～14 d不等，主要有7、10、14 d，一般認(rèn)為7 d根除率小于10 d，10 d小于14 d， 14 d療程可較7 d療程提高5%的根除率。7 d療程已經(jīng)不能滿足根除H.pylori的需要，這主要與H.pylori耐藥率日益升高有關(guān)〔4,5〕。我國最近的指南推薦的療程為10或14 d。但是存在的問題是延長(zhǎng)療程不可避免的增加費(fèi)用，降低患者依從性，同時(shí)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。

3　H.pylori根除過程中的倫理問題〔39～42〕

對(duì)于H.pylori治療方案的選擇的另外問題可能是倫理問題，Graham等〔36〕認(rèn)為在臨床研究中使用根除效果明顯低下的根除方案作為對(duì)照組，是不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的，同樣在臨床實(shí)踐過程，如果使用根除效果明顯低于其他方案作為治療措施，可能明顯違背倫理學(xué)。因此在選擇H.pylori根除方案時(shí)，應(yīng)該對(duì)所處地區(qū)的各種方案的根除效果盡可能地了解，對(duì)各種方案的根除率應(yīng)該具有預(yù)測(cè)值，盡量避免使用根除率低的方案。

4　H.pylori根除方案的選擇〔41,42〕

Maastricht Ⅲ共識(shí)對(duì)H.pylori根除方案的根除率按ITT計(jì)算大于80%作為可接受的根除效果〔9〕；更傾向于把H.pylori根除治療看作同其他可治愈的細(xì)菌感染疾病一樣，目標(biāo)是獲得100%的根除成功率。Graham等〔41〕則根據(jù)PP將H.pylori根除方案的根除率分為四級(jí)：大于95%為優(yōu)秀的根除方案，90%～95%為較好的根除方案，85%～90%為可接受的根除方案，如果低于85%則認(rèn)為該方案的根除效果不能被接受〔16,43〕。我國對(duì)于根除方案所獲得效果未做明確分級(jí)，但是在臨床工作中，可以將以上標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)某個(gè)根除方案的參考。

H.pylori根除方案的選擇〔16〕：①必須清楚所在地區(qū)抗生素的使用情況，同時(shí)了解細(xì)菌對(duì)各種抗生素的大致耐藥情況。②應(yīng)該知道至少2種在該地區(qū)可能具有較好根除效果的根除方案。③應(yīng)該注意了解患者既往抗生素的使用情況及H.pylori的根除情況。④要考慮患者的個(gè)體情況及方案可能出現(xiàn)的副作用，提高患者依從性。⑤注意抗生素的相互作用，目前抗生素組合的選擇主要是根據(jù)H.pylori耐藥情況，而對(duì)抗生素之間的相互作用考慮較少。⑥應(yīng)該注意在H.pylori根除過程中的倫理問題，因?yàn)镠.pylori感染是不能自愈的，所以選擇根除方案時(shí)，應(yīng)該是當(dāng)?shù)貐^(qū)最佳方案，以期達(dá)到最好的根除效果。

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〔2015-05-16修回〕

(編輯王一涵)

謝勇(1959-)，女，博士,博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，主要從事幽門螺桿菌及炎性腸病的研究。

呂志發(fā)(1976-),男，在讀博士，主要從事幽門螺桿菌的基礎(chǔ)研究及臨床研究。

R573.3

A

1005-9202(2016)17-4385-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.123

1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科