補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素及服用藥物對(duì)骨代謝的影響

劉渝波沈超鄒軍張玲莉

(重慶市中醫(yī)院，重慶　400020)

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補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素及服用藥物對(duì)骨代謝的影響

劉渝波沈超1鄒軍張玲莉1

(重慶市中醫(yī)院，重慶400020)

骨骼；鈣；vitamin D；vitamin K；藥物

在生命過程中，骨不斷地形成、吸收、塑形和重塑。骨骼的存在和結(jié)構(gòu)完全取決于骨專有細(xì)胞的形成、數(shù)量、壽命和活性，這些細(xì)胞是由于許多相互影響的因子共同調(diào)控的。這些因素中，遺傳、力學(xué)、營(yíng)養(yǎng)和內(nèi)分泌對(duì)骨骼細(xì)胞活性有著非常重要的影響。胎兒出生前及出生后早期事件對(duì)骨骼發(fā)育(及后續(xù)骨折危險(xiǎn))有著重要的影響。運(yùn)動(dòng)可以改善骨代謝、提高骨密度(BMD)和預(yù)防骨質(zhì)疏松(OP)，幾乎所有研究都提示運(yùn)動(dòng)與骨量的變化有著明確關(guān)系。母源性營(yíng)養(yǎng)是這些因素中最重要的。很多激素可以影響骨骼，譬如甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)肽、維生素(V)D和降鈣素等，這些激素的缺乏和過量對(duì)骨骼系統(tǒng)都有影響。

在前期的文章中已闡述過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)骨生長(zhǎng)代謝的影響〔1,2〕以及運(yùn)動(dòng)預(yù)防OP〔3,4〕，從生物化學(xué)和生物力學(xué)的角度詳細(xì)地闡述力與骨骼之間的關(guān)系。下面本文具體闡述補(bǔ)充鈣、維生素和服用藥物對(duì)骨骼的影響。

1　補(bǔ)　鈣

鈣是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)一種重要的礦物質(zhì)，影響著骨骼的發(fā)育和形成。含鈣的物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，先由腸吸收；再次是骨，鈣從骨向細(xì)胞外液移動(dòng)；最后是腎，經(jīng)過重吸收，經(jīng)尿排出體外。

大量研究發(fā)現(xiàn)鈣的攝入可維持BMD，減緩或阻止骨丟失〔5,6〕。Winzenberg等〔7〕指出鈣的攝入可以增加BMD，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)度，預(yù)防OP。Reza等〔8〕認(rèn)為通過增加鈣的攝入量和負(fù)重體育鍛煉可以增加唐氏綜合征兒童的BMD。

許多生理功能的正常表達(dá)都需要鈣的參與，鈣離子作為信使的最主要功能仍然在不斷研究中，生長(zhǎng)早期補(bǔ)充鈣可以促進(jìn)骨量的增加。黃碧茵等〔9〕通過對(duì)低出生體質(zhì)量?jī)哼M(jìn)行鈣的補(bǔ)充發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合補(bǔ)鈣、磷可能改善早產(chǎn)兒的骨代謝生化水平且在早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量?jī)褐行Ч?。?duì)1～4歲小兒的BMD情況和影響因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣情況越好則兒童BMD越高〔10〕。宋紅云等〔11〕對(duì)1 268例小學(xué)生進(jìn)行鈣質(zhì)的補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)飲用牛奶進(jìn)行鈣質(zhì)的補(bǔ)充有助于兒童BMD的增長(zhǎng)。Iwamoto等〔12〕研究輕度缺鈣對(duì)年輕生長(zhǎng)期雌性大鼠骨骼的影響，6周齡雌性SD大鼠隨機(jī)分為0.5%(正常)鈣膳食組和0.1%(低)鈣膳食組。喂養(yǎng)后10 w，缺鈣增加侵蝕表面(ES)和破骨細(xì)胞數(shù)目(N.Oc/BS)、成骨細(xì)胞表面(Ob.S/BS)增加，但是髓質(zhì)骨的骨形成速率(BFR/BS)下降。

Bischoff-Ferrari等〔13〕對(duì)930例健康男性老年人進(jìn)行干預(yù)，每天服用3 g碳酸鈣(其中含鈣元素1 200 mg)或安慰劑，平均隨訪10.8年，發(fā)現(xiàn)鈣的補(bǔ)充可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明鈣的補(bǔ)充可以增加生長(zhǎng)期的BMD，進(jìn)而提高峰值骨量(PBM)，預(yù)防OP。需要注意的是補(bǔ)鈣時(shí)要注意曬太陽(yáng)，因?yàn)殁}的吸收需要VD3的輔助，陽(yáng)光中的紫外線能促進(jìn)皮膚中的7-脫氫膽固醇生成前VD3，再依靠皮膚溫度轉(zhuǎn)為VD3，由淋巴等轉(zhuǎn)運(yùn)吸收入血，再經(jīng)肝和腎中羥化酶的作用生成活性VD。鈣的吸收有限，VD經(jīng)過轉(zhuǎn)化可以幫助鈣的吸收。

2　補(bǔ)充活性V

2.1VDVD作為一種重要的類固醇激素在骨骼發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮著重要作用〔14,15〕，是體內(nèi)可以合成且可以長(zhǎng)期貯存的物質(zhì)，是礦物質(zhì)代謝和骨正常鈣化所必需的。VD能顯著促進(jìn)體外培養(yǎng)的大鼠胎兒骨塊釋放鈣。1α,25-二羥VD3是VD中最具有生理活性的代謝產(chǎn)物，通過與VD受體(VDR，一種核轉(zhuǎn)錄因子)特異性結(jié)合發(fā)揮作用，能調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡〔16〕，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的敏感基因的表達(dá)，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)VDR的表達(dá)與骨代謝顯著相關(guān)，然而高劑量的鈣制劑能夠完全改善VDR缺失引起的骨代謝紊亂，這表明VD促進(jìn)鈣的吸收，可能是VD調(diào)節(jié)骨代謝的關(guān)鍵因素。臨床研究顯示VD可以增加BMD，VD的功能與劑量有關(guān)：生理濃度的VD抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收活性，而藥學(xué)濃度或毒物濃度的VD促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和骨吸收活性〔17～20〕。

Iwamoto等〔21〕研究補(bǔ)充VD對(duì)不同膳食喂養(yǎng)的大鼠骨生長(zhǎng)的影響，將6周齡雌性SD大鼠分為對(duì)照組、0.5%(正常)鈣膳食組、0.1%(低)鈣膳食組、0.5%鈣膳食+VD組(25 μg/100 g，食物攝入)、0.1%鈣膳食+VD組，持續(xù)喂養(yǎng)10 w。結(jié)果表明，VD補(bǔ)充減少了成熟髓質(zhì)骨，抑制骨膜下降，擴(kuò)大骨髓腔；正常鈣膳食喂養(yǎng)的大鼠，成熟髓質(zhì)骨和皮質(zhì)骨并伴有骨膜都有所增加。

Aloia等〔22〕研究補(bǔ)充鈣和VD對(duì)骨轉(zhuǎn)換的影響，將159例絕經(jīng)后健康白人女性隨機(jī)分為四組：雙安慰劑組、鈣(1 200 mg/d)+安慰劑組、VD3(100 μg/d)+安慰劑組、VD3+鈣組，分別于3個(gè)月和6個(gè)月禁食后即刻和2 h后收集血清和尿液。發(fā)現(xiàn)禁食后鈣攝入組、補(bǔ)充VD組的PTH均下降；補(bǔ)鈣組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物減少，但補(bǔ)充VD3組卻沒有減少。

Aloia等〔23〕對(duì)208例絕經(jīng)后美國(guó)黑人女性補(bǔ)充鈣和VD，鈣或鈣+20 μg(800 IU)VD3。結(jié)果表明，BMD的改變是因?yàn)閮山M鈣攝入增加，VD并沒有產(chǎn)生影響。

Pekkinen等〔24〕調(diào)查了芬蘭兒童和青少年VD的攝入情況和骨骼健康狀態(tài)，結(jié)果顯示生長(zhǎng)期兒童和青少年的VD缺乏，迫切需要增加VD的攝入來(lái)優(yōu)化兒童的骨骼健康。

總結(jié)近幾年研究成果，VD代謝物可以作為骨基質(zhì)蛋白基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)成骨細(xì)胞合成；另一方面，可以直接促進(jìn)破骨細(xì)胞前體向成熟的破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)骨吸收。從上述看，補(bǔ)充何種劑量的VD是否能夠促進(jìn)鈣的吸收，使骨量增加有待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究；同時(shí)，在不缺鈣的情況下，VD的攝入是否會(huì)對(duì)機(jī)體造成不良的影響持不同意見，有待觀察。

2.2VK2動(dòng)物體內(nèi)具有生物活性的是VK2，VK1和VK3都要轉(zhuǎn)化為VK2才能起作用。VK2是動(dòng)物機(jī)體中一種重要的脂溶性維生素，VK1和K3在肝中轉(zhuǎn)化成VK2，并和胃腸微生物合成的VK2一起被吸收利用〔25〕。

Iwamoto等〔26,27〕將6周齡雄性SD大鼠分為控制組、年齡配對(duì)控制組、手術(shù)組、手術(shù)+VK2組(30mg/kg，每周2次)，8 w實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)高劑量VK2的補(bǔ)充能夠阻止髓質(zhì)骨的下降。

Iwamoto等〔28〕研究在糖皮質(zhì)激素(GC)治療的情況下VK2是否可以提高股骨截骨術(shù)模型大鼠骨愈合。將6周齡雌性SD大鼠進(jìn)行單側(cè)的股骨干截骨術(shù)，后隨機(jī)被分為對(duì)照組、VK2組、GC組、GC+VK2組。8 w治療結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)沒有GC治療的大鼠VK2抑制了骨轉(zhuǎn)化，降低骨吸收。

Iwamoto等〔29〕發(fā)現(xiàn)胃切除術(shù)(GX)會(huì)誘發(fā)大鼠骨量減少，VK2的補(bǔ)充可以改善大鼠GX引起的股骨強(qiáng)度下降，但是并沒有改變BMD和骨礦含量(BMC)，表明VK2可以提高皮質(zhì)骨質(zhì)量。

因此，補(bǔ)充VK2可以提高內(nèi)分泌紊亂和骨折情況下的大鼠髓質(zhì)骨。Hamidi等〔30〕研究表明補(bǔ)充VK1和K2可以預(yù)防骨折；Jun〔31〕也證明VK2可以預(yù)防絕經(jīng)后女性的骨折。

2.3VD 和VK對(duì)骨骼的差異影響Iwamoto等〔32～34〕比較補(bǔ)充VK和VD對(duì)正?；虻外}膳食喂養(yǎng)的生長(zhǎng)期大鼠骨量的影響，經(jīng)過10 w喂養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VK和VD對(duì)大鼠骨量的影響有所不同，補(bǔ)充VK可以增加低鈣膳食喂養(yǎng)的大鼠成熟髓質(zhì)骨，增加正常鈣膳食喂養(yǎng)的大鼠成熟皮質(zhì)骨；VD的補(bǔ)充減少了成熟髓質(zhì)骨，擴(kuò)大骨髓腔；同時(shí)在鈣補(bǔ)充的情況下對(duì)于皮質(zhì)骨的增加存在疊加作用。

補(bǔ)充VK可以刺激腎鈣的重吸收，增加成熟髓質(zhì)骨，并減少成熟皮質(zhì)骨；而補(bǔ)充VD能夠促進(jìn)腸內(nèi)鈣的吸收，防止成熟骨膜的減少〔35〕。各種類型的VD缺乏病和許多軟骨發(fā)育不全，骺板的有序發(fā)育會(huì)受到嚴(yán)重干擾。目前，VK對(duì)骨健康的研究受試者僅存于女性兒童中，缺乏男性成人和兒童。雖然日本大量干預(yù)性研究認(rèn)為VK可以預(yù)防女性絕經(jīng)后骨折，但我國(guó)研究資料缺乏，北美歐洲研究結(jié)果不一致，導(dǎo)致VK對(duì)骨骼的影響仍需進(jìn)一步研究〔25〕。

3　服用藥物或活性因子

3.1服用西藥或活性因子Iwamoto等〔36～39〕比較利塞膦酸(RIS)和骨化醇(ALF)對(duì)去卵巢大鼠骨量和機(jī)械性能的影響，將7周齡雌性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組和5組去卵巢大鼠：安慰劑組、RIS 0.1(mg·kg-1·d-1)組、RIS 1.0 mg·kg-1·d-1組、RIS 2.5 mg·kg-1·d-1組和ALF 0.5 μg·kg-1·d-1組。8 w實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，RIS增加了髓質(zhì)骨體積/總骨組織體積(BV/TV)，ALF增加了股骨遠(yuǎn)端干骺端(FDM)或股骨骨干(FD)的髓質(zhì)骨的BV/TV、皮質(zhì)骨面積(Ct Ar)和最大載荷。又比較阿倫膦酸鈉和ALF對(duì)其的影響，分為假手術(shù)組和3組去卵巢大鼠：安慰劑組、阿倫膦酸鈉 2.5 mg·kg-1·d-1治療組和ALF 0.5 μg·kg-1·d-1治療組。8 w后，阿倫膦酸鈉通過抑制骨轉(zhuǎn)換防止髓質(zhì)骨丟失，ALF提高了骨量、骨強(qiáng)度。

Shen等〔40,41〕通過在飲用水中補(bǔ)充綠茶多元酚(GTP)從而提高高脂膳食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖雌性大鼠的骨微建構(gòu)，通過抑制骨轉(zhuǎn)換，增加骨髓質(zhì)體積；通過抑制骨侵蝕，促進(jìn)骨形成，調(diào)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)骨和髓質(zhì)骨的間隔，起到緩解中年雌性大鼠骨微體系結(jié)構(gòu)惡化的作用。Shen等〔42～44〕進(jìn)一步研究顯示，GTP補(bǔ)充和太極運(yùn)動(dòng)增加了絕經(jīng)后并伴有骨量減少的女性的BAP，提高BAP/TRAP；太極運(yùn)動(dòng)則增加血清中PTH；GTP補(bǔ)充、兩者聯(lián)合共同提高了肌肉力量。

活性因子是一類通過與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的多肽類物質(zhì)，且對(duì)不同種類細(xì)胞具有一定的專一性〔14〕。Chen等〔45〕研究活性生長(zhǎng)因子(GH)是否對(duì)骨生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)換同時(shí)具有作用，雌性SD大鼠被分為對(duì)照組、年齡配對(duì)組、垂體切除(HX)組、HX+低劑量GH(1.5 mg·kg-1·d-1，皮下注射)組、HX+高劑量GH(4.5 mg·kg-1·d-1)組。對(duì)照組兩個(gè)月處死，剩下的6 w治療后處死。結(jié)果表明，4.5 mg·kg-1·d-1GH防止HX誘導(dǎo)的脛骨干骺端皮質(zhì)骨骨量減少。Yeh等〔46,47〕研究跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和GH對(duì)成年大鼠長(zhǎng)骨形成的影響，發(fā)現(xiàn)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和GH可以促進(jìn)大鼠骨量增加，但是出現(xiàn)差異的時(shí)間點(diǎn)卻不同。GH+跑臺(tái)組大鼠的脛骨骨量卻沒有進(jìn)一步增加。低劑量的GH可以加強(qiáng)長(zhǎng)骨對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)。

3.2服用中藥研究表明，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，采用中醫(yī)藥治療OP療效顯著〔48〕。一方面中醫(yī)藥針對(duì)OP的病因病機(jī)，從腎論治、肝腎同治、脾腎同治和從瘀論治等方面采取治療，效果滿意〔48〕；另一方面，從OP的易感基因包括VDR、雌激素受體(ER)基因、Ⅰ型膠原基因(COLIA 1和COLIA 2)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β基因(TGF-β)等方面發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)OP治療有效〔49〕。譬如補(bǔ)腎壯骨湯聯(lián)合中藥熏藥治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折可以有效改善患者的臨床癥狀〔50〕。謝文等〔51〕將48只大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組、造模組、造模雌激素治療組和造模中藥治療組，發(fā)現(xiàn)雌激素和中藥可以明顯地抑制切除卵巢引起的骨小梁減少；雌激素和中藥可以抑制切除卵巢引起的大鼠骨吸收增高。

同時(shí)，中藥其他藥味可能對(duì)鈣劑起到協(xié)同作用。周鵬等〔52〕研究表明，中藥復(fù)方可顯著改善；單純補(bǔ)充鈣劑不足以對(duì)抗模擬失重所致骨丟失。補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合補(bǔ)鈣劑就可以有效治療老年OP〔53〕。

探討補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素及服用藥物促進(jìn)骨代謝的機(jī)制，如近年來(lái)發(fā)現(xiàn)高鈣血癥和低鈣血癥通過補(bǔ)充鈣和活性VD進(jìn)行調(diào)節(jié)；對(duì)鈣受體的研究更新了對(duì)控制礦物質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的認(rèn)識(shí)，以前是在其公認(rèn)的第二信使的角色之上，現(xiàn)在應(yīng)該考慮到將鈣離子視為第一信使；營(yíng)養(yǎng)素及藥物參與功能性成骨細(xì)胞分化并表達(dá)以及調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化與活化等等?？梢栽O(shè)計(jì)對(duì)照、雙盲、安慰劑、多劑量的實(shí)驗(yàn)，研究補(bǔ)劑和藥物對(duì)骨轉(zhuǎn)換中的哪個(gè)過程起主要作用，更好地改善骨健康，預(yù)防OP。

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〔2016-05-20修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81572242)；教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助課題(20133156110002)；上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海體育學(xué)院，11DZ2261100)資助

張玲莉(1989-)，女，博士，主要從事骨代謝研究。

劉渝波(1969-)，男，主任中醫(yī)師，主要從事針灸治療老年性骨質(zhì)疏松研究。

R68

A

1005-9202(2016)17-4361-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.114

1上海體育學(xué)院