絕經(jīng)后期女性血脂異常治療進(jìn)展

柳　威　付姝菲　樊官偉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津　300193)

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絕經(jīng)后期女性血脂異常治療進(jìn)展

柳威付姝菲樊官偉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津300193)

絕經(jīng)后期；血脂異常；植物雌激素

絕經(jīng)后期是指女性最終一次月經(jīng)之后的全部時期〔1〕。絕經(jīng)后期女性由于卵巢衰退，雌激素分泌減少，由此出現(xiàn)一系列病理變化，如血脂異常、骨質(zhì)疏松、泌尿系統(tǒng)感染等，其中血脂異常最常見，發(fā)病也最為隱匿。大多數(shù)患者沒有明顯的癥狀體征，多在體檢或常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)。血脂異常是絕經(jīng)后期女性罹患心腦血管系統(tǒng)疾病的重要危險因素〔2〕，同時也是乳腺癌發(fā)生的危險因素〔3〕。本文對絕經(jīng)后期女性血脂異常的預(yù)防和治療作一綜述。

1　激素療法(HT)對絕經(jīng)后期女性血脂的影響

西方國家對女性絕經(jīng)后期出現(xiàn)的相關(guān)癥狀治療多采用HT。489例絕經(jīng)后期女性參與的為期3年的雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，激素治療組女性的血清高密度脂蛋白(HDL)水平顯著升高，血清低密度脂蛋白(LDL)和LDL∶HDL比率顯著降低，與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這提示雌激素對絕經(jīng)后期女性的脂代謝異常有明顯的改善作用〔4〕。另一項大規(guī)模臨床試驗〔5〕顯示絕經(jīng)后期女性中，糖尿病患者比無糖尿病者更容易出現(xiàn)血脂異常。試驗結(jié)果提示在患糖尿病的絕經(jīng)后期女性中，HT能夠有效降低血糖血脂水平，較安慰劑組有明顯改善〔5〕。

另外，研究顯示〔6〕，HT能顯著增高雌二醇、HDL膽固醇(HDL-C)和血清亞硝酸鹽/硝酸鹽水平，同時降低循環(huán)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性。在高膽固醇血癥的患者中，HT還能降低總膽固醇(TC)和LDL膽固醇(LDL-C),并且，長期應(yīng)用HT能增強動脈內(nèi)皮功能，這一影響在高膽固醇血癥的患者更為明顯。Manson等〔7〕對女性健康倡議(WHI)的研究結(jié)果進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)子宮切除的女性(年齡在50～59歲)平均口服結(jié)合雌激素(0.625 mg/d)7.4年后，冠狀動脈鈣化評分為83.1，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于安慰劑組的評分(123.1，P=0.02)。這提示雌激素能抑制冠狀動脈鈣化斑塊。

但是，在一項雙盲、安慰劑對照試驗〔8〕中，226例絕經(jīng)后期女性(平均年齡63.5歲)都患有至少一支冠脈病變，隨機(jī)分為常規(guī)治療(對照組)、17β-雌二醇(雌激素組)、17β-雌二醇循序聯(lián)合醋酸甲孕酮(雌激素孕酮組)。在跟蹤隨訪中位數(shù)3.3年后，3組的冠脈狹窄百分比為：對照組(1.89±0.78)%、雌激素組(2.18±0.76)%、雌激素孕酮組(1.24±0.80)%，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66)。這說明在絕經(jīng)后期伴有冠狀動脈粥樣硬化的女性中，雌激素的使用并不能縮短動脈粥樣硬化的進(jìn)程〔8〕。一項臨床試驗〔9〕中，16 608例絕經(jīng)后期女性(50～79歲)隨機(jī)分配到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮組(結(jié)合雌激素0.625 mg/d，醋酸甲羥孕酮2.5 mg/d)和安慰劑組。平均隨訪5.2年(計劃持續(xù)時間8.5年)后，試驗就被迫停止，原因是雌激素加孕酮沒有提供心臟保護(hù)作用，反而有可能增加一般健康絕經(jīng)后期女性的冠心病風(fēng)險，特別是在激素開始使用后的第一年里，冠心病風(fēng)險顯著上升〔9〕。同時對改善絕經(jīng)后期女性生活質(zhì)量也沒有顯著的臨床意義〔10〕。目前，“雌激素應(yīng)用窗口”的理論逐漸形成〔1〕。雌激素只有在絕經(jīng)早期開始補充，才能對心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，即60歲以前使用雌激素對女性有好處〔11〕。

2　傳統(tǒng)降脂藥對絕經(jīng)后期女性血脂的影響

對于絕經(jīng)后期女性血脂異常，多用他汀類藥物治療，并且顯示了很好的療效。辛伐他汀(10 mg/d)聯(lián)合雷洛昔芬(60 mg/d)不僅能降低絕經(jīng)后期女性的LDL-C、載脂蛋白(Apo)B水平，同時還能升高HDL-C、ApoA1水平〔12〕；辛伐他汀還能降低由激素替代療法誘導(dǎo)的與C反應(yīng)蛋白增高相關(guān)的炎癥反應(yīng)〔13〕。阿托伐他汀能降低絕經(jīng)后期女性TC、甘油三酯(TG)、極LDL-C(VLDL-C)、LDL-C、ApoA1、ApoB水平，同時下調(diào)ApoE mRNA的表達(dá)〔14〕。普伐他汀能增加絕經(jīng)后期患有高膽固醇血癥女性的前臂血流儲備，推測也有可能增加冠脈血流儲備〔15〕。但是，他汀類藥物所帶來的副作用也不容忽視，包括頭痛、失眠、抑郁及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。有0.5%～2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，且呈劑量依賴性。他汀類藥物還可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解〔16〕。

3　中藥湯劑對絕經(jīng)后期女性血脂的影響

孫晶晶等〔17〕將90例絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者分為治療組和對照組，治療組給予滋陰清熱方(生地、山茱萸、丹皮、山藥、決明子、知母、黃芩、川牛膝)口服治療，并隨證加減，對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))，3個月后兩組患者肝臟超聲顯像、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性及TG與TC含量較治療前均有改善(P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明滋陰清熱方能有效治療絕經(jīng)后女性NAFLD，改善患者中醫(yī)癥候、血清肝功能(ALT、AST)、血脂(TC、TG)、肝臟超聲顯像及BMI。

鄧偉民等〔18〕將582例閉經(jīng)1年以上患者隨機(jī)分為中藥組和西藥組。中藥組口服補腎壯骨沖劑(鹿角膠、龜甲膠、淫羊藿、茯苓、山藥、三棱、水蛭、郁金等)，西藥組應(yīng)用結(jié)合雌激素片(倍美力)+安宮黃體酮治療。治療半年后中藥組總有效率82.87%，西藥組總有效率73.12%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。兩組治療后癥狀總評分較治療前均有明顯減少，并且中藥組優(yōu)于西藥組(P<0.01)。兩組治療前后血脂差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示補腎壯骨沖劑能糾正絕經(jīng)后期女性的血脂紊亂，且療效與雌激素替代療法相當(dāng)。

在中醫(yī)辨證論治原則的指導(dǎo)下，靳嶺等〔19〕將50例絕經(jīng)后期女性分為脾虛組(給予健脾益氣藥物，以四君子湯為主方加減，主藥為黨參、炒白術(shù)、白茯苓、炙甘草等)、肝虛組(給予養(yǎng)肝調(diào)肝藥物，以一貫煎為主方加減，主藥為當(dāng)歸、生地黃、沙參、川楝子等)、腎虛組(給予補腎填精藥物，以六味地黃丸為主方加減，主藥為山藥、熟地黃、山萸肉、澤瀉等)。治療6 w后，脾虛組的空腹血糖(FBG)、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、瘦素較治療前均降低；肝虛組的HDL較治療前升高；腎虛組患者的FBG、TC較治療前降低。這提示中藥湯劑在一定程度上能改善絕經(jīng)后期女性的糖脂代謝。

4　植物提取物對絕經(jīng)后期女性血脂的影響

植物提取物對絕經(jīng)后期女性的血脂有一定的改善作用。Sonia等〔20〕研究證實玉米油能降低絕經(jīng)后期高膽固醇女性的TC、LDL-C、VLDL-C、ApoB、脂蛋白(Lp)(a)、小而密集LDL(sdLDL)-C和殘余脂蛋白膽固醇(RemLC)水平。同時有研究提示絕經(jīng)后期女性連續(xù)12 w口服人參皂苷(60 mg/d)，血清TC、LDL-C濃度顯著降低，頸動脈內(nèi)膜厚度減小。同時，血清雌二醇水平?jīng)]有顯著變化〔21〕。

大豆異黃酮作為一種植物性雌激素，對改善絕經(jīng)后期女性癥狀有一定療效，能顯著降低血清TC水平〔22〕。最近在絕經(jīng)后期女性隊列研究中，大豆蛋白雖然在脂質(zhì)方面有一些改善作用，但對心血管沒有提供益處〔23〕；同樣絕經(jīng)后高膽固醇女性連續(xù)6 w服用大豆蛋白(25 g/d)，結(jié)果血管炎癥標(biāo)記物沒有顯著變化〔24〕；大豆異黃酮的雌激素樣作用也沒有得到生物學(xué)上的支持〔25〕；在另一項研究中，每天提供84 mg或126 mg大豆異黃酮可能改善絕經(jīng)期癥狀，但是中國早期絕經(jīng)后女性治療24 w后血脂沒有發(fā)現(xiàn)變化〔26〕。

綜上，對于絕經(jīng)后期血脂異常的治療，雌激素有一定的療效，但有嚴(yán)格的應(yīng)用時間窗的限制；傳統(tǒng)的他汀類降脂藥療效顯著，但不良反應(yīng)值得重視；中藥的降脂作用還未充分開發(fā)；植物提取物的降脂作用還有待深入研究。

1中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組.絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期激素補充治療臨床應(yīng)用指南〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志,2010;45(8):635-8.

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〔2015-02-24修回〕

(編輯馮超/王一涵)

科技部“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(2012ZX09103-201-046)

樊官偉(1977-)，男，副研究員，博士，主要從事心血管疾病研究。

柳威(1986-)，男，博士，住院醫(yī)師，主要從事老年疾病研究。

R173

A

1005-9202(2016)16-4110-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.112