參松養(yǎng)心膠囊整合調(diào)節(jié)心律失常的研究進(jìn)展*

張軍芳，魏 聰，王宏濤，常麗萍

(1．河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院，石家莊 050091;2．河北以嶺醫(yī)藥研究院，石家莊 050035; 3．國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病)，石家莊 050035; 4．河北省絡(luò)病重點實驗室，石家莊 050035)

參松養(yǎng)心膠囊整合調(diào)節(jié)心律失常的研究進(jìn)展*

張軍芳1，魏 聰2，3△，王宏濤2，4，常麗萍2

(1．河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院，石家莊 050091;2．河北以嶺醫(yī)藥研究院，石家莊 050035; 3．國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病)，石家莊 050035; 4．河北省絡(luò)病重點實驗室，石家莊 050035)

中醫(yī)絡(luò)病理論在探討心律失常的病機與治療方面提出了“整合調(diào)節(jié)心律失常藥物干預(yù)新策略”，實現(xiàn)從“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變。在此理論指導(dǎo)下研發(fā)出的參松養(yǎng)心膠囊，其多種中藥成分對心臟功能和電生理影響具有綜合效應(yīng)，可作用于多離子通道、非離子通道，進(jìn)而改善心功能，抑制心房、心室電重構(gòu)，發(fā)揮抗心律失常作用。故綜述絡(luò)病理論及其指導(dǎo)下研發(fā)的參松養(yǎng)心膠囊組方及其作用機制與臨床應(yīng)用，以期為臨床更好地防治心律失常提供依據(jù)。

參松養(yǎng)心膠囊;心律失常;絡(luò)病理論;整合調(diào)節(jié)

心律失常的發(fā)生是由于心肌供血不足或代謝紊亂、自主神經(jīng)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂等多種因素使心肌細(xì)胞自律性異常、沖動的形成或折返異常的臨床常見病及并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著患者身心健康及生存質(zhì)量，越來越受到臨床工作者的重視。鑒于許多非藥物療法臨床應(yīng)用的局限性，絕大多數(shù)患者仍依賴于藥物治療，研發(fā)抗心律失常的新藥成為探討心律失常防治的重要內(nèi)容。參松養(yǎng)心膠囊是基于中醫(yī)絡(luò)病理論的指導(dǎo)，通過“溫清通補、整合調(diào)節(jié)”治療心律失常的中成藥，現(xiàn)就其組方、作用機制與臨床應(yīng)用作一綜述。

1 絡(luò)病理論指導(dǎo)心律失常之病機與治療

心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇。脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為，心之氣絡(luò)與脈絡(luò)相互協(xié)調(diào)，維持心臟正常搏動的頻率和節(jié)律，以推動血液循行發(fā)揮濡養(yǎng)周身及心肌自身供血的作用，并提出心律失?！敖j(luò)虛不榮”的病機特點，指出氣陰兩虛為其發(fā)病之本，絡(luò)虛不榮為基本病理環(huán)節(jié)，脈絡(luò)瘀阻為重要影響因素［1］。

吳以嶺院士以絡(luò)病理論和脈絡(luò)學(xué)說的核心理論“營衛(wèi)承制調(diào)平”理論為指導(dǎo)，依據(jù)“益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，清心安神”的治法方針，研制出參松養(yǎng)心膠囊，實現(xiàn)從“抗律”到“調(diào)律”的思維轉(zhuǎn)變，開辟了“整合調(diào)節(jié)”心律失常藥物干預(yù)的新策略。全方以人參、麥冬為君藥，桑寄生、山茱萸、丹參、黃連為臣藥，酸棗仁、赤芍、土鱉蟲、五味子、龍骨為佐藥，甘松入心、脾經(jīng)為使藥，既補絡(luò)中氣血又通絡(luò)脈瘀滯，使心之氣血充盛，脈絡(luò)通利，心神斂藏，從而恢復(fù)正常心律。

2 參松養(yǎng)心膠囊“快慢兼治、整合調(diào)節(jié)”的作用基礎(chǔ)

心律失?？煞譃榫徛秃涂焖傩?，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)生機制不外乎心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損害、退行性變以及心肌細(xì)胞自律性、觸發(fā)活動和折返異常。隨著心律失常機制研究的深入，心電生理學(xué)成為心律失常領(lǐng)域關(guān)注的重要方向。實驗及臨床藥效的多項研究證實，參松養(yǎng)心膠囊可均衡降低心臟電生理并縮短心肌動作電位時間，提高心率并增強傳導(dǎo)能力，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)［2］。同時在延遲室性心律失常出現(xiàn)時間、縮短室性心律失常持續(xù)時間和恢復(fù)時間都優(yōu)于美西律［3］，可提高心臟室顫閾值，抑制冠狀動脈結(jié)扎后容積負(fù)荷，增加導(dǎo)致的心室重構(gòu)［4］，因此對快速型及緩慢型心律失常均有治療作用。

2.1 心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機制

心臟功能的正常發(fā)揮離不開心肌細(xì)胞周期性的有序收縮，心肌細(xì)胞的動作電位是心肌細(xì)胞收縮產(chǎn)生的，心臟電活動源于心肌細(xì)胞膜的除極與復(fù)極，離子通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運產(chǎn)生離子電流，使心肌細(xì)胞膜內(nèi)外保持一定的跨膜電位。心肌細(xì)胞跨膜電位的周期性變化及順序傳導(dǎo)引起細(xì)胞有序收縮以發(fā)生沖動泵血。

目前研究較為成熟的離子通道有內(nèi)向離子流和外向電子流。內(nèi)向電離子流包括引起細(xì)胞除極的快速Na+流(INa)和與 Ca2+流有關(guān)的緩慢內(nèi)向電流(ISi)、決定自律起搏活動的超極化激活的非特異性內(nèi)向離子流(If);外向離子流包括起2、3期復(fù)極作用的內(nèi)向整流通道(Iki)、4期復(fù)極鉀延遲整流電子流(Ik)、1期復(fù)極的瞬間外向離子流(Ito)以及氯通道［5］。

2.2 參松養(yǎng)心膠囊的作用機制研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心律失常的研究已經(jīng)從單一離子通道到多離子通道以及非離子通道進(jìn)行深入研究。其中非離子通道是當(dāng)前提出的新觀點，即通過改善病因和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)來抑制心律失常，這提示我們糾正心律失常最理想的是同時具備多離子通道作用和非離子通道作用的藥物。

2.2.1 對多離子通道的阻滯作用 參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用是通過鈉、鉀、鈣多離子通道的阻滯作用來實現(xiàn)的。運用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測心室肌細(xì)胞Na+電流和L型鈣通道電流，Li N等［6］實驗證實，參松養(yǎng)心劑量依賴性降低Na+電流和L型鈣通道電流的峰值，并延長動作電位持續(xù)時間(APD)，是參松養(yǎng)心發(fā)揮抗心律失常的可能作用機制之一，并對 Ica－L、IK1、Ito多離子通道具有阻滯作用，使肺靜脈肌袖心肌細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期適當(dāng)延長，抑制早期后除極和2相折返，對陣發(fā)性房顫起到有效治療作用［7］。這種阻滯心臟多離子通道作用類似胺碘酮，使參松養(yǎng)心膠囊具有廣譜的抗心律失常療效，其阻滯Na+電流(INa)具有I類抗心律失常藥作用，阻滯Ca-L電流(Ica－L)具有IV類抗心律失常藥作用，阻滯膜延遲整流鉀電流(IK)具有III類抗心律失常藥作用，阻滯瞬時外向鉀電流(Ito)具有奎尼丁樣調(diào)節(jié)作用，阻滯內(nèi)向整流鉀電流(IK1)具有抑制心肌細(xì)胞自動除極作用，因此參松養(yǎng)心能夠作用于多離子通道而延長動作電位復(fù)極時間，減少致心律失常的副作用，并具有獨特的抑制2相折返的作用［8-9］。

2.2.2 對非離子通道的調(diào)節(jié)作用 臨床與基礎(chǔ)研究提示，參松養(yǎng)心膠囊增加竇房結(jié)P細(xì)胞興奮性，縮短竇房結(jié)傳導(dǎo)時間，改善竇房結(jié)恢復(fù)時間和傳導(dǎo)功能［10-11］。通過抑制竇性心動過緩患者的迷走神經(jīng)張力和相對提高交感神經(jīng)張力以調(diào)節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng)的平衡［12］，縮短心房、房室結(jié)、心室絕對不應(yīng)期，改善心臟傳導(dǎo)，加快基礎(chǔ)心率［13］;可縮短心肌細(xì)胞動作電位時間但不改變其形態(tài)，為提高心率而不導(dǎo)致心律失常提供實驗依據(jù)［14］。另外研究發(fā)現(xiàn)，該藥可減輕垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血損傷［15］，并通過調(diào)節(jié)C-myc和Bcl-2抑制心肌細(xì)胞凋亡［16］。心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)可影響心臟的電生理功能，柴松波等［17］研究結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心可提高室顫閾值除與作用于心肌細(xì)胞膜的多種離子通道有關(guān)外，還可能通過抑制心室重構(gòu)而改善其電生理的基質(zhì)。

諸項研究證實，復(fù)方中藥參松養(yǎng)心膠囊具有多靶點整合調(diào)節(jié)心律失常的特點。本藥經(jīng)過處方的優(yōu)化組合與純化工藝的提高［18］，更好地發(fā)揮阻抑多離子通道、糾正快速型心律失常(室早、房顫)和改善竇房結(jié)功能、治療緩慢型心律失常這一快慢兼治的獨特優(yōu)勢。

3 參松養(yǎng)心膠囊的臨床研究

3.1 循證醫(yī)學(xué)研究證實參松養(yǎng)心膠囊“快慢兼治”的確切療效

3.1.1 治療室性早搏 Zou J G等［19］研究者采用隨機雙盲、多中心的研究方法觀察了非器質(zhì)性室早188例，器質(zhì)性室早671例，分別以安慰劑及美西律為對照，結(jié)果顯示非器質(zhì)性室性早搏參松養(yǎng)心組總有效率達(dá)74.2%，參松養(yǎng)心組室早次數(shù)與治療前比較顯著降低;對于器質(zhì)性室性早搏，參松組總有效率亦明顯優(yōu)于美西律組。參松養(yǎng)心膠囊治療組室性早搏療效、心電圖療效和中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，明顯減少冠心病室性早搏，改善心肌缺血程度［20］。

3.1.2 治療陣發(fā)性房顫 Wang A H等對349例陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行隨機雙盲臨床研究試驗，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心組有效率達(dá)62.3%，與普羅帕酮組、參松養(yǎng)心加普羅帕酮比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且參松養(yǎng)心組中醫(yī)癥狀優(yōu)于普羅帕酮組［21］。參松養(yǎng)心可改善永久性房顫患者生活質(zhì)量和運動耐量［22］，抑制MMP-9水平可能是其顯著降低房顫發(fā)作頻度、治療陣發(fā)性房顫的機制之一［23］。參松養(yǎng)心膠囊對陣發(fā)性房顫患者房顫復(fù)發(fā)亦有一定的防治作用，可使房顫P波離散度減小，顯著降低hsCRP和IL-6水平［24］。

3.1.3 治療緩慢性心律失常 金振一等［25］的一項隨機雙盲臨床研究結(jié)果表明參松養(yǎng)心膠囊治療竇性心動過緩有明顯療效，總有效率顯著優(yōu)于安慰劑組。對于伴有緩慢心律的室早患者，參松養(yǎng)心膠囊可顯著改善臨床癥狀、減少早搏發(fā)生，但不減慢心率［26］。

3.2 其他

參松養(yǎng)心膠囊通過榮養(yǎng)心之氣絡(luò)達(dá)到調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)功能，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)功能治療急性腦卒中所導(dǎo)致的腦心綜合征［27］，能夠改善慢性心力衰竭患者心功能，降低再住院率［28］。譚劼等［29］觀察到其治療心臟神經(jīng)官能癥療效優(yōu)于傳統(tǒng)的倍他樂克或安定。通過降低血小板聚集率、纖維蛋白原含量及心律失常發(fā)生率，改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀［30］，并對更年期綜合征、失眠［31-32］以及低血壓性眩暈亦有療效［33］。

何穗智等［34］從MEDLINE、PubMed、CNKI等電子資料數(shù)據(jù)庫(2005～2007)以 ShensongYangxin、Shensongyangxin、SSYX、Mexiletine、Coronaryheartdisease、VPB以及參松養(yǎng)心膠囊、慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克、室性早搏、心律失常等檢索詞進(jìn)行檢索，符合條件的參松養(yǎng)心研究論文102篇，其中英文文獻(xiàn)2篇中篩選與慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克等隨機對照研究31篇，涉及參松養(yǎng)心組1609例，西藥對照組1404例。共有3013例進(jìn)行系統(tǒng)評價Meta分析，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊臨床療效和心電圖療效優(yōu)于西藥，且無心臟不良反應(yīng)。療效方面，參松養(yǎng)心膠囊優(yōu)于美西律、心律平，但與胺碘酮比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

4 安全性評價

參松養(yǎng)心膠囊作為新藥進(jìn)行臨床安全性研究，接受治療的403例冠心病室性早搏患者未見明顯不良反應(yīng)。循證醫(yī)學(xué)Meta分析安全性評價顯示，參松養(yǎng)心膠囊組致心律失常發(fā)生率明顯低于心律平和胺碘酮，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與西藥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［35］。小鼠口服最大給藥量為臨床用量524倍的急毒實驗以及大鼠以臨床人用量20、40、80倍灌胃給藥進(jìn)行長毒實驗均未見毒副反應(yīng)。

綜上所述，參松養(yǎng)心膠囊含有多種中藥成分，對心臟功能和電生理的影響具有綜合效應(yīng)，可作用于多離子通道、非離子通道來改善心功能，抑制心房、心室電重構(gòu)，發(fā)揮抗心律失常作用。“快慢兼治、整合調(diào)節(jié)”為中醫(yī)藥防治心律失常提供了一種有效的治療途徑。

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R541．7

A

1006-3250(2016) 01-0144-03

2015-04-26

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2012CB518606)

張軍芳(1982-)，女，河北人，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病的臨床與研究。

△通訊作者:魏 聰，E-mail:weitcm@163．com。