免疫缺陷大、小鼠在腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)中常見問題分析

田　楓　張　闊　鄭振輝

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部，北京100191)

免疫缺陷大、小鼠在腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)中常見問題分析

田楓張闊鄭振輝

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部，北京100191)

[摘要]目的：免疫缺陷大、小鼠在腫瘤學(xué)研究中發(fā)揮著越來(lái)越重要的地位，但由于其品系較多，實(shí)驗(yàn)者往往無(wú)從選擇，本文對(duì)常用的免疫缺陷大、小鼠的特點(diǎn)及其應(yīng)用進(jìn)行分析探討。方法：從免疫缺陷動(dòng)物的分類、先天性免疫缺陷大、小鼠的特點(diǎn)及應(yīng)用比較和腫瘤學(xué)研究中常見問題分析三個(gè)層次加以論述。結(jié)果：腫瘤學(xué)研究中應(yīng)切實(shí)綜合考慮各個(gè)免疫缺陷大、小鼠的特點(diǎn)。結(jié)論：為科研工作者使用免疫缺陷大、小鼠進(jìn)行腫瘤學(xué)研究提供了有價(jià)值的參考資料。

[關(guān)鍵詞]免疫缺陷；小鼠；大鼠；腫瘤學(xué)

免疫缺陷動(dòng)物是指由于先天遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物[1]。最具代表性的動(dòng)物是1962年發(fā)現(xiàn)的裸小鼠，近年來(lái)隨著實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)和分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，一些新的免疫缺陷大、小鼠培育成功，在腫瘤學(xué)研究中發(fā)揮著越來(lái)越重要的地位，然而這些品系繁多的免疫缺陷動(dòng)物，他們有著怎樣的背景，在腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)中如何進(jìn)行選擇是令許多科研工作者迷惑的問題。本文就常用的免疫缺陷大、小鼠的特點(diǎn)及其應(yīng)用進(jìn)行比較說明，并就其在飼養(yǎng)管理中和腫瘤學(xué)研究中的一些常見問題進(jìn)行分析。

1免疫缺陷動(dòng)物的分類

免疫缺陷動(dòng)物主要分為先天性免疫缺陷和獲得性免疫缺陷動(dòng)物。本文主要闡述先天性免疫缺陷動(dòng)物，包括T淋巴細(xì)胞功能缺陷、B淋巴細(xì)胞功能缺陷、NK細(xì)胞功能缺陷、聯(lián)合免疫缺陷四大類。而獲得性的免疫缺陷動(dòng)物指AIDS動(dòng)物模型，這里不做介紹。

2先天性免疫缺陷大、小鼠的特點(diǎn)及應(yīng)用比較

2.1T淋巴細(xì)胞功能缺陷小鼠T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物是最常用的免疫缺陷動(dòng)物，這類動(dòng)物的特點(diǎn)一般為胸腺殘留一些上皮樣細(xì)胞；淋巴組織胸腺依賴區(qū)的淋巴細(xì)胞消失；外周血淋巴細(xì)胞減少。雖然有原始的T細(xì)胞，但缺乏成熟的T細(xì)胞。B細(xì)胞數(shù)量功能正?；蚬δ苡腥毕荩铣傻拿庖咔虻鞍字饕荌gM，只有少量IgG。粒細(xì)胞功能較低，NK(Natural killer cells)細(xì)胞活性正常或高。

2.1.1裸小鼠國(guó)內(nèi)通常使用的T淋巴細(xì)胞功能缺陷小鼠主要有三個(gè)品系，分別是BALB/c Nude小鼠、NU/NU小鼠和CD-1 Nude小鼠，關(guān)于三個(gè)品系小鼠的異同點(diǎn)我們從5個(gè)方面加以比較[2]。

背景不同:BALB/c Nude小鼠來(lái)源于BALB/c小鼠基因突變；NU/NU小鼠最初由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院培育成功，是一個(gè)獨(dú)立的封閉群品系；CD-1 Nude小鼠是將nu基因?qū)隒D-1小鼠獲得的品系。

遺傳學(xué)控制不同：BALB/c Nude小鼠為近交系，采用兄妹交配方式進(jìn)行繁殖，后代基因純合程度高，個(gè)體間差異?。籒U/NU、CD-1 Nude為封閉群，采用隨機(jī)交配方式進(jìn)行繁殖，后代基因純合程度低，個(gè)體間差異大。

生理學(xué)性狀的相同點(diǎn)：繁育方式均采用雄性純合子(nu/nu)與雌性雜合子(nu/+)交配，后代個(gè)體均有無(wú)毛純合體“nu/nu”和有毛雜合體“nu/+”之分，比例接近1∶1。

免疫缺陷程度：三個(gè)品系小鼠免疫缺陷相同，都沒有胸腺，不產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞；但是B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能正常。

應(yīng)用范圍：BALB/c Nude、NU/NU、CD-1 Nude小鼠均可用于腫瘤學(xué)研究和腫瘤移植；通常實(shí)驗(yàn)中使用BALB/c Nude小鼠建立異種移植瘤模型較常見。相對(duì)于BALB/c Nude而言，NU/NU、CD-1 Nude腫瘤細(xì)胞接種量相對(duì)較大，一般腫瘤細(xì)胞數(shù)量需大于107以上，而且成瘤的速度會(huì)比BALB/c Nude慢1~2周。

2.1.2裸大鼠國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)商提供的裸大鼠是含有裸基因的8個(gè)近交系大鼠(BN、MR、BUF、WN、ACI、WKY、M520、F344)在一系列交配之后育成的NIH裸大鼠。該裸大鼠雖然也無(wú)毛，但其外觀是白色，黑色，黑白相間的。部分個(gè)體在發(fā)育的不同階段，會(huì)交替出現(xiàn)有毛和無(wú)毛的現(xiàn)象。

裸大鼠沒有胸腺，缺乏T細(xì)胞，在胸腺外周淋巴器官的主要區(qū)域表現(xiàn)為細(xì)胞群體衰竭特征。與裸小鼠相比，裸大鼠可為常規(guī)血液學(xué)和血清生物化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)提供足夠的血樣，同時(shí)大鼠易于進(jìn)行外科手術(shù)，為腫瘤移植和腫瘤供血研究提供了方便。但其價(jià)格約為小鼠的3~4倍。

2.2B淋巴細(xì)胞缺陷小鼠CBA/N小鼠為X-連鎖免疫缺陷小鼠，是B淋巴細(xì)胞功能缺陷疾病模型，臨床常表現(xiàn)為免疫球蛋白缺失，但細(xì)胞免疫正常。該小鼠較少應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究中。

2.3NK細(xì)胞缺陷小鼠Beige小鼠屬于NK細(xì)胞功能缺陷疾病模型，beige基因?yàn)?3號(hào)常染色體隱性突變基因，該小鼠表現(xiàn)為明顯的黑色素體減少。Beige小鼠免疫抗腫瘤殺傷作用出現(xiàn)較晚，缺乏細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能，對(duì)同種、異種腫瘤細(xì)胞的體液免疫功能減弱，欠缺巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性、殺傷細(xì)胞活性等。此小鼠亦較少單獨(dú)在腫瘤學(xué)研究中應(yīng)用。

2.4聯(lián)合免疫缺陷小鼠

2.4.1嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠SCID(Severe combined immunodeficiency)小鼠即嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠，是先天性T和B淋巴細(xì)胞免疫缺陷動(dòng)物，是1983年在C.B-17突變小鼠中發(fā)現(xiàn)的。SCID小鼠由位于第16對(duì)染色體被稱為scid的單個(gè)隱性突變基因所導(dǎo)致，表現(xiàn)為T、B淋巴細(xì)胞免疫功能缺陷，細(xì)胞免疫和體液免疫功能缺陷，但巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞功能未受影響[3]。SCID小鼠外觀與BALB/c小鼠無(wú)差異，體表有毛呈白色，體重發(fā)育亦基本正常。

一定比例的SCID小鼠在青年時(shí)期可出現(xiàn)一定程度的免疫功能恢復(fù)，即存在滲漏現(xiàn)象。滲漏現(xiàn)象并不遺傳，但與小鼠的年齡、品系、飼養(yǎng)環(huán)境有關(guān)。某種程度上滲漏現(xiàn)象的存在影響了SCID小鼠在腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用。

2.4.2C3H SCID小鼠C3H SCID小鼠是將scid突變基因引入C3H小鼠中而育成C3H SCID重組近交系。C3H SCID小鼠與SCID小鼠相比，除背景基因不同外，發(fā)現(xiàn)在三月齡時(shí)C3H SCID小鼠僅有約15%可測(cè)到血清免疫球蛋白，而SCID小鼠免疫球蛋白有時(shí)可高達(dá)70%以上。C3H SCID小鼠并不因年齡的增長(zhǎng)而增加血清免疫球蛋白陽(yáng)性的比例，也不會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)增加血清中免疫球蛋白濃度。因此C3H SCID在腫瘤學(xué)研究中較SCID小鼠有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.4.3SCID.BG小鼠SCID.BG小鼠是利用BALB/c- beige/beige同源近交系小鼠將beige基因引入CB-17 SCID小鼠。beige基因突變小鼠降低體內(nèi)NK細(xì)胞活性，優(yōu)化了單獨(dú)使用SCID小鼠NK細(xì)胞活性較高的問題[4]。

2.4.4NOD/Lt-SCID小鼠NOD/Lt-SCID小鼠是將scid突變基因?qū)氲椒欠逝痔悄虿OD(non-obese diabetes)小鼠身上獲得的動(dòng)物，scid突變基因的純合影響了T、B淋巴細(xì)胞的正常發(fā)育。同時(shí)NOD/Lt-SCID小鼠NK細(xì)胞和結(jié)合補(bǔ)體的能力較為低下。

2.4.5SHO小鼠SCID小鼠盡管為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠，但其有毛的特點(diǎn)，對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)觀察并不有利。美國(guó)的研究人員通過將SCID小鼠和無(wú)毛研究人員將人前列腺癌細(xì)胞株(PC-3)分別接小鼠這兩個(gè)品系雜交，在2008年培育成功了在兩條染色體上均帶有SCID基因的無(wú)毛封閉群小鼠模型SHO(SCID hairless outbred)。種到SCID和SHO身上，發(fā)現(xiàn)SHO除去具有與SCID小鼠相同的腫瘤生長(zhǎng)特性之外，還優(yōu)化了NU/NU接種PC-3時(shí)出現(xiàn)的皮膚潰瘍現(xiàn)象?？梢奡HO小鼠用于腫瘤學(xué)研究較裸鼠有一定的優(yōu)越性。

2.4.6NPG、NSG、NCG或NOG小鼠NPG、NSG、NCG或NOG小鼠均指NOD-Prkdcscid IL-2rgnull小鼠，是目前國(guó)際公認(rèn)的免疫缺陷程度最高的小鼠。NOD為自發(fā)性Ⅰ型糖尿病小鼠，其巨噬細(xì)胞對(duì)人源細(xì)胞吞噬作用弱；補(bǔ)體系統(tǒng)和樹突狀細(xì)胞等先天免疫系統(tǒng)功能較低。Prkdcscid的含義是Prkdc(Protein kinase DNA-activated catalytic)基因突變，小鼠的T和B細(xì)胞缺失，表現(xiàn)為細(xì)胞免疫和體液免疫的重度聯(lián)合免疫缺陷(SCID)。IL-2rgnull的含義是Interleukin-2受體的gamma鏈(IL-2R γc，又稱CD132)是具有重要免疫功能的細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的共同受體亞基，該基因敲除后的小鼠機(jī)體免疫功能嚴(yán)重降低，尤其是NK細(xì)胞的活性幾乎喪失[5，6]。

NPG等小鼠與NOD/Lt-SCID小鼠相比壽命更長(zhǎng)，平均達(dá)1.5年，對(duì)人源細(xì)胞和組織幾乎沒有排斥反應(yīng)，少量細(xì)胞即可成瘤，而且無(wú)B淋巴細(xì)胞泄漏現(xiàn)象。 綜上所述，將幾種主要用于腫瘤學(xué)研究的免疫缺陷品系特點(diǎn)歸納如表1。

表1常用于腫瘤學(xué)研究的免疫缺陷大、小鼠特點(diǎn)及應(yīng)用比較

Tab.1Characteristic and application of immunodeficiency rats and mice in oncology research

Note：-.Deficiency;+.Normal.

3腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)中常見問題分析

3.1免疫缺陷大、小鼠的飼養(yǎng)環(huán)境免疫缺陷大、小鼠由于其免疫功能受損，易受到病原微生物的侵?jǐn)_，特別是易受到鼠肝炎病毒的攻擊，導(dǎo)致動(dòng)物感染鼠肝炎，表現(xiàn)為體重減輕，患消耗綜合征，肝臟亦受到損傷，嚴(yán)重威脅腫瘤實(shí)驗(yàn)的正常進(jìn)行。因此理論上免疫缺陷小鼠應(yīng)飼養(yǎng)于隔離環(huán)境中，但隔離的環(huán)境對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作極其不便，若是進(jìn)行腫瘤學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，免疫缺陷大、小鼠亦可飼養(yǎng)于屏障環(huán)境中，現(xiàn)在比較慣常的飼養(yǎng)方式是將其飼養(yǎng)于獨(dú)立送風(fēng)籠盒中(IVC，Isolated ventilated cages)籠具中，搭配超凈工作臺(tái)進(jìn)行腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)是比較切實(shí)可行的。

免疫缺陷大、小鼠按微生物控制程度分類，應(yīng)該屬于無(wú)特定病原體級(jí)動(dòng)物，該級(jí)別動(dòng)物可飼養(yǎng)于屏障環(huán)境和隔離環(huán)境中。

3.2關(guān)于裸鼠長(zhǎng)毛的問題首先需要明確的是裸鼠并不是真正意義上的無(wú)毛，長(zhǎng)毛是一種正常的生理現(xiàn)象。根據(jù)裸鼠的繁育方式為無(wú)毛的純合子雄性(nu/nu)和有毛的雜合子雌性(nu/+)進(jìn)行交配。這種繁育方式下，所產(chǎn)生的后代會(huì)有二種情況，一種情況是接近60%的個(gè)體表現(xiàn)為被毛正常的雜合子(nu/+)；另一種情況是40%的個(gè)體為體表無(wú)毛的純合子(nu/nu)，也就是一般概念上的裸鼠。

對(duì)上述兩種情況的后代，裸鼠毛囊與同窩出生的正常有毛仔鼠相比，從組織學(xué)切片來(lái)看，毛囊數(shù)量和功能都沒有差別，均能夠產(chǎn)生正常的毛根和毛桿。但是對(duì)于純合子裸鼠(nu/nu)來(lái)說，由于Foxn1基因功能缺失，毛桿中缺乏由Foxn1控制表達(dá)的角蛋白，變得非常纖弱，絕大部分毛桿不能正常穿透表皮，而是扭曲盤繞在膨脹的毛囊漏斗內(nèi)。因此從外觀上看皮膚是裸露的，并由此誤解認(rèn)為裸鼠就是體表無(wú)毛的。

但是實(shí)際上，裸鼠出生后大約十天左右，在頭面部、頸部可見稀疏的毛發(fā)生長(zhǎng)；隨著周齡增加，在軀干的其他部位也可見稀疏毛發(fā)的生長(zhǎng)。這些穿透了表皮的毛桿也是嚴(yán)重扭曲的，而且經(jīng)常在長(zhǎng)到應(yīng)有長(zhǎng)度前就折斷了[7]。

3.3從國(guó)內(nèi)外若干腫瘤接種實(shí)驗(yàn)和藥物研發(fā)單位使用情況來(lái)看，這部分長(zhǎng)有稀疏被毛的裸鼠對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒有影響。

關(guān)于牛棒狀桿菌感染除了裸鼠正常的長(zhǎng)毛外，裸鼠可能由于試驗(yàn)系統(tǒng)染菌而長(zhǎng)毛或感染，造成此狀況的影響因素較多，最典型的因素為牛棒狀桿菌感染。牛棒狀桿菌是一種常見的大棒狀桿菌，免疫功能正常的大、小鼠一般不長(zhǎng)期攜帶，但對(duì)免疫缺陷大、小鼠致病，一旦感染，幾乎是終身性。裸鼠的主要表現(xiàn)為身體長(zhǎng)白色鱗屑，該癥狀會(huì)在14~20 d后消失，但是病毒的感染和排毒至少要持續(xù)30d以上，此時(shí)動(dòng)物表現(xiàn)為體重減輕，攝水量增加，異種移植腫瘤生長(zhǎng)緩慢，對(duì)化療的敏感性增加等[8]。

裸鼠一旦感染牛棒狀桿菌，對(duì)腫瘤學(xué)研究的危害非常大，但是目前根據(jù)我國(guó)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，該菌并不在SPF級(jí)小鼠應(yīng)排除的病原菌之內(nèi)。

3.4皮下包埋雌激素藥片后小鼠死亡目前乳腺癌的研究在腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)中占有比較大的比重。在給動(dòng)物接種乳腺癌細(xì)胞時(shí)由于大、小鼠體內(nèi)自身分泌的雌激素不能夠滿足某些雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)中常常選擇17-β雌二醇緩釋藥片來(lái)支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。但該緩釋藥片放置皮下一段時(shí)間后個(gè)別動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的泌尿生殖系統(tǒng)感染，導(dǎo)致排尿困難，最終造成動(dòng)物死亡。因此，在包埋雌激素藥片后若發(fā)現(xiàn)個(gè)別大、小鼠出現(xiàn)膀胱腫脹、排尿困難后，需要每天人為幫助其進(jìn)行排尿，保持墊料清潔并用含有無(wú)菌生理鹽水的棉簽擦拭會(huì)陰部以減少死亡情況的發(fā)生。此外，根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞系及動(dòng)物品種、品系選擇合適規(guī)格的17-β雌二醇緩釋藥片也至關(guān)重要。

3.5性別選擇大、鼠性別的選擇對(duì)腫瘤細(xì)胞異種移植成功率也有至關(guān)重要的影響。若腫瘤細(xì)胞的獲得是從女性患者身上分離得到的，試驗(yàn)中盡可能選擇雌性動(dòng)物；反之盡可能選擇雄性動(dòng)物。

3.6實(shí)驗(yàn)終結(jié)時(shí)間受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利政策保護(hù)，當(dāng)個(gè)別實(shí)驗(yàn)組小鼠皮下移植瘤平均腫瘤體積達(dá)到2 000 mm3(大鼠8 000 mm3)，或單個(gè)小鼠腫瘤體積達(dá)到3 000 mm3(大鼠12 000 mm3)時(shí)應(yīng)將該組(或該只)動(dòng)物實(shí)施安樂死。在給藥過程，當(dāng)動(dòng)物體重下降超過初始體重的20%時(shí)應(yīng)停止給藥，直到體重恢復(fù)至初始體重的80%以上時(shí)再繼續(xù)給藥。

4結(jié)語(yǔ)

總之免疫缺陷大、小鼠種類較多，各不同品系具有不同特點(diǎn)，影響腫瘤學(xué)研究的因素也很多，研究人員必須根據(jù)實(shí)際需要，熟悉各個(gè)品系動(dòng)物的特征，結(jié)合自身科研情況和經(jīng)濟(jì)情況，選擇恰當(dāng)?shù)钠废岛托詣e，并在實(shí)驗(yàn)中注意飼養(yǎng)條件等因素對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的影響，這樣才能確保腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，以獲得預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

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[收稿2015-07-10修回2015-08-11]

(編輯許四平)

Application of immunodeficiency rats and mice and analysis of common problems in oncology research

TIANFeng,ZHANGKuo,ZHENGZhen-Hui.DepartmentofLaboratoryAnimalScience,PekingUniversityHealthCenter，Beijing100191,China

[Abstract]Objective:The immunodeficiency animals play more and more important role in oncology research.But researchers usually do not how to choose kinds of immunodeficiency rats and mice during experiments.In this paper, applications and characteristics of immunodeficiency animals were compared as well as some of the common problems were discussed in oncology study.Methods: Classification of the immunodeficiency animals, the characteristics and application of congenital immunodeficiency rats and mice, and common problem analysis in the study of oncology were explored.Results: The feature of various immunodeficiency rats and mice should be considered in the oncology experiments.Conclusion: The paper provide valuable reference for scientific researcher.

[Key words]Immunodeficiency;Mice;Rats;Oncology

通訊作者及指導(dǎo)教師：張闊(1979年-)，男，碩士，主管技師，主要從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理與研究，E-mail:zhangkuo@bjmu.edu.cn。

作者簡(jiǎn)介：田楓(1973年-)， 女，博士，副主任技師，主要從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究與管理方面研究，E-mail:fengtian_38@163. com。

中圖分類號(hào)R73-35 Q95-331
①本文受北京高等學(xué)校青年英才計(jì)劃項(xiàng)目(YETP0057)資助。

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)02-0214-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.015 10.3969/j.issn.1000-484X.2016.02.016