阿司匹林對(duì)SD大鼠小腸黏膜生長(zhǎng)抑素受體水平的影響①

楊天飛　鄭　桐　譚慶華　車筑平

(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴陽(yáng)550004)

阿司匹林對(duì)SD大鼠小腸黏膜生長(zhǎng)抑素受體水平的影響①

楊天飛鄭桐②譚慶華③車筑平

(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴陽(yáng)550004)

①本文為貴州省科技廳基金(E2011-10)。

②廣東省潮州市潮州醫(yī)院，潮州521001。

③四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610000。

[摘要]目的：通過(guò)觀察非甾體消炎藥(Non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)阿司匹林不同給藥途徑對(duì)大鼠小腸黏膜屏障及生長(zhǎng)素抑素受體(Somatostatin receptors SSTR)水平的影響，探討阿司匹林的最佳給藥途徑。方法：32只SD大鼠隨機(jī)分為灌胃組、灌腸組、腹腔注射組及空白對(duì)照組四組，每組8只。對(duì)回腸黏膜損傷進(jìn)行評(píng)分；ELISA檢測(cè)各組回腸組織SSTR水平;免疫組化檢測(cè)各組回腸組織SSTR的分布,圖像分析軟件測(cè)定IOD值。結(jié)果：(1)阿司匹林治療組回腸黏膜損傷指數(shù)比正常對(duì)照組高(P<0.05)，但各實(shí)驗(yàn)組之間兩兩比較黏膜損傷評(píng)分無(wú)差別；(2)各亞型SSTR在大鼠小腸黏膜均有表達(dá)，以SSRT1及SSTR2為主(P<0.05)；(3)與空白對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠小腸黏膜中SSTR1-5表達(dá)均降低(P<0.05)；(4)不同的給藥方式對(duì)SSTR1-5的影響不完全一致，部分P<0.05。(5)四組間SST濃度、IOD值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：阿司匹林可以導(dǎo)致大鼠小腸黏膜的損傷。各亞型SSTR在大鼠小腸黏膜均有表達(dá)，阿司匹林可以導(dǎo)致小腸黏膜各型SSTR的表達(dá)下降，提示這種變化可能影響小腸黏膜的屏障功能。不同的給藥途徑對(duì)SSTR的影響不盡相同，提示我們使用阿司匹林時(shí)胃腸外給藥可能會(huì)減少腸道損傷的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]小腸黏膜；阿司匹林；生長(zhǎng)抑素受體1-5；給藥途徑

非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，包括阿司匹林、雙氯芬酸、對(duì)乙酰氨基酚、塞來(lái)昔布等。NSAIDs廣泛運(yùn)用于臨床，具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，但其胃腸道副作用不容忽視。NSAIDs導(dǎo)致小腸黏膜屏障的損害機(jī)制尚不完全明確，可能和多種保護(hù)因素及損害因素有關(guān)，生長(zhǎng)抑素(Somatostatin,SST)就是其中的一個(gè)重要保護(hù)因素。然而，SST發(fā)揮作用的關(guān)鍵是生長(zhǎng)抑素受體(Somatostatin receptor，SSTR)在細(xì)胞膜上的表達(dá)。 本研究通過(guò)對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)性研究，觀察阿司匹林對(duì)大鼠小腸黏膜的損傷及對(duì)生長(zhǎng)素抑制激素受體(SSTR)的影響，探討提高保護(hù)腸黏膜屏障的辦法。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1主要試劑注射用精氨酸阿司匹林，海南靈康制藥有限公司生產(chǎn)。一抗試劑：兔抗鼠SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5單克隆抗體，二抗試劑：Sp免疫組化檢測(cè)試劑盒，北京博奧森生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。96孔ELISA試劑盒：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5,上海豐翔生物有限公司生產(chǎn)。

1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組32只12周齡Sprague-Dawley大鼠，雌雄各半(重慶實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，體質(zhì)量(198.6±18.8)g。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(灌胃組、灌腸組、腹腔注射組)及空白對(duì)照組，每組8只。實(shí)驗(yàn)組分別給予精氨酸阿司匹林(100 mg/kg)灌胃、灌腸、腹腔注射(采用灌胃針進(jìn)行灌胃及灌腸，無(wú)菌注射針進(jìn)行腹腔注射)，空白對(duì)照組不予特殊處理，以相同條件喂養(yǎng)。于14 d處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后留取距回盲部5 cm回腸組織-80℃保存?zhèn)溆?，進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)的觀察和測(cè)定。在進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)前，先做了預(yù)實(shí)驗(yàn)提示：阿司匹林50 mg/kg，7 d，進(jìn)行大體觀察、檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大體標(biāo)本有損傷，檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有差異，故增加劑量及時(shí)間為100 mg/kg，14 d，進(jìn)行檢測(cè)；本實(shí)驗(yàn)主要是觀察阿司匹林對(duì)小腸的影響，由于回腸末段淋巴濾泡相對(duì)豐富，病變多發(fā)部位，而且是臨床上結(jié)腸鏡檢查易于到達(dá)的部位，故選取距離回盲部5 cm。

1.2方法

1.2.1小腸黏膜組織形態(tài)學(xué)觀察采用Chiu氏6級(jí)評(píng)分法評(píng)價(jià)腸黏膜損傷程度(評(píng)分越高，損傷程度越重)[1]：0分：腸黏膜絨毛正常；1分：絨毛頂端上皮下出現(xiàn)囊狀間隙，并伴有毛細(xì)血管充血；2分：上皮下間隙擴(kuò)大，中度固有層水腫，中央乳糜管擴(kuò)張；3分：固有層明顯水腫，腸黏膜上皮層細(xì)胞變性、壞死，少數(shù)絨毛頂端脫落；4分：上皮細(xì)胞層變性壞死、脫落，部分絨毛脫落，固有層裸露，毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血；5分：絨毛脫落，固有層崩解，出血或潰瘍形成。光鏡下每個(gè)樣本隨機(jī)計(jì)數(shù)5個(gè)視野。

1.2.2生長(zhǎng)抑素受體(SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4，SSTR5)免疫組織化學(xué)檢測(cè)及圖像分析采用免疫組織化學(xué)方法(SP法)，所有檢測(cè)項(xiàng)目均以PBS作為相應(yīng)的陰性對(duì)照。取回腸末段組織進(jìn)行石蠟包埋-切片-脫蠟-修復(fù)抗原-一抗、二抗程序作用-加入酶標(biāo)鏈酶卵白素復(fù)合物-DAB室溫顯色-蘇木素復(fù)染-脫水-封片，顯微鏡觀察。陽(yáng)性顯色為棕黃色。采用Image Pro plus圖像分析軟件進(jìn)行半定量分析，每個(gè)樣本隨機(jī)檢測(cè)5個(gè)高倍視野(×400)，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞IOD值，得出5個(gè)高倍視野的均數(shù)，即代表該樣本陽(yáng)性細(xì)胞IOD值。

1.2.3生長(zhǎng)抑素受體(SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4，SSTR5)ELISA定量分析,每個(gè)樣本均設(shè)復(fù)孔。取上述回腸組織100 mg，剪碎為3×3 mm大小，加1 ml PBS液，低溫勻漿，放入1.5 ml離心管，以1 000 r/min,4℃，5 mim 離心，取上清液分裝待用。

2結(jié)果

2.1小腸形態(tài)組織學(xué)變化本組研究中小腸黏膜大體標(biāo)本觀察可見(jiàn)黏膜散在充血點(diǎn)，未見(jiàn)明顯的黏膜出血、潰瘍等病變。光學(xué)顯微鏡下組織學(xué)變化：對(duì)照組大鼠小腸黏膜結(jié)構(gòu)完整，偶可見(jiàn)絨毛上皮缺損和少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)組大鼠可見(jiàn)腸絨毛腫脹、縮短、增粗，頂端部分破損或斷裂，部分可見(jiàn)黏膜局灶糜爛、壞死，黏膜下間隙增大，固有層水腫明顯伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),出現(xiàn)上皮細(xì)胞變性、壞死、剝脫，部分絨毛融合、縮短，甚至固有層裸露(圖1)。

灌胃組、灌腸組、腹腔注射組Chiu氏評(píng)分平均分別為2.13分、2.03分和1.82分，三組之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與空白對(duì)照組0分相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2SSTR表達(dá)變化

2.2.1空白對(duì)照組各型SSTR的表達(dá)情況通過(guò)ELISA定量分析及免疫組化觀察SSTR的陽(yáng)性表達(dá)，顯示各亞型SSTR在大鼠小腸黏膜中均有不同的表達(dá)，以SSTR1表達(dá)最高(P<0.05)、其次為SSTR2(P<0.05)，SSTR3、SSTR4、SSTR5的表達(dá)均較低(與SSTR1、SSTR2比較P<0.05)見(jiàn)表2及圖2。

Note：Compared with normal control group,1)P<0.05.

2.2.2ELISA定量分析大鼠回腸SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5灌胃組、灌腸組SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5水平與正常對(duì)照組比較降低(P<0.05)，三組阿司匹林處理組之間兩兩比較其水平無(wú)差異；腹腔注射組SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5水平與正常對(duì)照組比較也降低，但SSTR1、SSTR2、SSTR3與空白對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)，分別與灌胃組、灌腸組比較有差異(P<0.05)；腹腔注射組SSTR4、SSTR5水平與正常對(duì)照組比較有差異，分別與灌胃組、灌腸組比較無(wú)差異。見(jiàn)表3。

Note：Compared with SSTR1,1)P<0.05，compare with SSTR2,2)P<0.05.

2.3免疫組化顯示回腸黏膜SSTR分布情況(圖2)及量變情況(表4)灌胃組、灌腸組各型SSTR的IOD值與正常對(duì)照組比較降低(P<0.05)，三組阿司匹林處理組之間兩兩比較其水平無(wú)差異；腹腔注射組各型SSTR的IOD值與正常對(duì)照組比較也降低，但SSTR1、SSTR2、SSTR3與空白對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)，分別與灌胃組、灌腸組比較有差異(P<0.05)；腹腔注射組SSTR4、SSTR5的IOD值與正常對(duì)照組比較有差異，分別與灌胃組、灌腸組比較無(wú)差異。

Note：Compared with normal control group,1)P<0.05，compare with intraperitoneal injection group,2)P<0.05.

2.4SST表達(dá)變化ELISA定量分析SST水平及免疫組化觀察SST的表達(dá)情況顯示，灌胃組、灌腸組、腹腔注射組與正常對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)。三組阿司匹林處理組中，三組間兩兩比較其水平?jīng)]有差異(P>0.05)，見(jiàn)表5及圖3。

表5SST 在各組大鼠腸黏膜中表達(dá)情況

Tab.5Changes SST in local site of ileum mucosa in rat

Note：Compared with normal control group,1)P<0.05，compared with intraperitoneal injection group,2)P<0.05.

Note：Compared with normal control group,1)P>0.05.

3討論

NSDIAs相關(guān)性小腸損害主要有糜爛及潰瘍、小腸慢性失血、蛋白丟失、回腸吸收功能障礙,腸穿孔、大出血、腸腔狹窄(有環(huán)形狹窄和隔狀狹窄)導(dǎo)致的腸梗阻等[2-4]。本研究中，大鼠小腸黏膜肉眼大體觀察損傷不明顯，部分標(biāo)本可見(jiàn)少許黏膜充血及黏膜下出血點(diǎn)，但在顯微鏡下可明確的看到小腸絨毛腫脹、縮短、增粗，頂端部分破損或斷裂，黏膜局灶糜爛、壞死，黏膜下間隙增大等改變。根據(jù)Chiu氏評(píng)分結(jié)果實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組是有差異的，這說(shuō)明NSAIDs的對(duì)大鼠小腸黏膜屏障的破壞是肯定的。本組資料大體損害不明顯，與其他研究有差異[2-4]，在不同給藥途徑之間的黏膜損傷比較以灌胃組明顯，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與藥物的種類、劑型及用藥時(shí)間相關(guān)，尤其是用藥時(shí)間的影響，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NSAIDs引起小腸病變，尤其是較嚴(yán)重的病變，如潰瘍、小腸狹窄等大都見(jiàn)于是長(zhǎng)期或大量服用NSAIDs患者[4,5]。

SSTR可以表達(dá)在全身大多數(shù)器官和組織，在大腦、胃腸道、垂體、內(nèi)分泌和外分泌的胰腺、腎上腺、甲狀腺、免疫細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞都有SSTR的存在[6,7]。SSTR是生長(zhǎng)抑素(SST)發(fā)揮作用的重要介質(zhì)。SST是腸道重要的神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì),具有對(duì)包括機(jī)體免疫功能在內(nèi)的廣泛生理調(diào)節(jié)功能[8]。可以通過(guò)多種途徑減輕腸道黏膜炎癥、增強(qiáng)天然免疫和促進(jìn)上皮修復(fù)的作用，廣泛的運(yùn)用于臨床。內(nèi)源性SST對(duì)腸黏膜漿細(xì)胞的發(fā)育具有重要的正性調(diào)控作用，外源性補(bǔ)充SST可有效改善內(nèi)源性SST缺乏的狀態(tài),維護(hù)腸黏膜獲得性體液免疫[9]。眾多研究還表明，在很多人類腫瘤如類癌、嗜鉻細(xì)胞癌、胃泌素瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等中均證明有SSTR的表達(dá),這就為SST及其類似物應(yīng)用于腫瘤的治療提供了可能[10,11]。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也可以觀察到，各型生長(zhǎng)抑素受體在大鼠的小腸道黏膜均有不同程度的表達(dá)，其中以SSTR1及SSTR2為主。SSTR具有識(shí)別不同信使的能力，并能通過(guò)一些直接或間接的偶聯(lián)系統(tǒng)啟動(dòng)生物學(xué)反應(yīng)。從SSTR的生理作用上看，各型SSTR之間起到一個(gè)協(xié)同作用。在給予阿司匹林處理后，SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5的處理組的表達(dá)均低于空白對(duì)照組，灌胃組、灌腸組與空白對(duì)照組比較，差異有顯著性。而同期的研究表明，相同狀態(tài)下，內(nèi)源性SST的分泌并沒(méi)有明顯變化[12]。說(shuō)明阿司匹林導(dǎo)致SSTR1-5的表達(dá)降低，使得內(nèi)源性的SST或外源性的SST不能充分的起到黏膜保護(hù)屏障的作用，導(dǎo)致小腸黏膜屏障的破壞，引起小腸黏膜糜爛及潰瘍、慢性失血、蛋白丟失、功能障礙等臨床表現(xiàn)。提示我們，可否通過(guò)人為的干預(yù)，使SSTR的表達(dá)增加，促進(jìn)SST的生理作用，使腸黏膜屏障得以修復(fù)、炎癥反應(yīng)得以減少呢？由于各型SSTR之間的作用有協(xié)同性，并且天然的 SST 與 5 種亞型受體結(jié)合幾乎無(wú)選擇性而結(jié)合力都較強(qiáng)，是否只需要促使其中的一種或兩種亞型受體表達(dá)增加就能夠起到預(yù)防或治療作用呢？這有待我們進(jìn)一步的研究。

從本研究結(jié)果中我們了解到阿司匹林可以引起各型SSTR的表達(dá)均降低，但是，內(nèi)源性的SST并沒(méi)有明顯變化，也給我們提出了新的思考：SSTR可能受到了什么影響呢？SST廣泛的分布于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、垂體、胸腺、輸卵管、卵巢等[13]，影響其變化的因素很多。對(duì)SST表達(dá)有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)因子主要有Ca2+、cAMP、cGMP和NO。其中，cAMP對(duì)SST表達(dá)和分泌都有促進(jìn)作用,因而是調(diào)節(jié)SST功能最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在本組實(shí)驗(yàn)中SST沒(méi)有變化，提示我們這些因素可能沒(méi)有受到影響，或是各種變化的因素之間相互抵消了引起SST的變化。SSTR結(jié)構(gòu)上是完整的糖蛋白，通過(guò)G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶、鉀離子通道、鈣離子通道相偶聯(lián),作用于細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的效應(yīng)系統(tǒng)[14]。SSTR的表達(dá)下降是否是非甾體消炎藥影響了其與G蛋白的偶聯(lián)或是非甾體消炎藥對(duì)腸黏膜的損傷，破壞了其完整的蛋白結(jié)構(gòu)，有待我們進(jìn)一步研究。

NSAIDs廣泛用于臨床，可以有不同的用藥途徑，不同的用藥途徑之間有沒(méi)有差別呢？從本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還可觀察到，在不同方法處理組之間生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)不完全相同，與空白對(duì)照組比較，腹腔注射組SSTR1、SSTR2、SSTR3的表達(dá)較空白對(duì)照組降低，但沒(méi)有差異性。與灌胃組及灌腸組比較,腹腔注射組SSTR1，SSTR2及SSTR3的表達(dá)要高，有差異性。提示我們：一方面不同的給藥途徑對(duì)各型生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)的影響不盡相同；另一方面，腹腔注射阿司匹林對(duì)SSTR表達(dá)的抑制作用較低是否與此種給藥途徑的阿司匹林生物利用度較低有關(guān)。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示灌胃組、灌腸組的SSTR1、SSTR2、SSTR3的表達(dá)下降較腹腔注射組明顯，但是，在SSTR4和SSTR5的表達(dá)中卻沒(méi)有類似的結(jié)果，其原因還有待我們進(jìn)一步的思考及研究。

綜上所述，NSAIDs(阿司匹林)不同給藥途徑均可導(dǎo)致大鼠小腸黏膜損害，損傷程度可能與藥物的種類、劑型及用藥時(shí)間相關(guān)。各型SSTR在小腸黏膜重疊表達(dá)，以SSTR1、SSTR2為主。NSAIDs可以使各型SSTR的表達(dá)下降，減弱SST的作用，從而破壞腸道黏膜屏障功能，造成腸道黏膜的損傷，引起相應(yīng)的臨床癥狀。不同的給藥途徑對(duì)SSTR的影響不盡相同，提示我們可否通過(guò)提高SSTR的表達(dá)或者采用不同的給藥方式減少腸道損傷的發(fā)生。通過(guò)本研究也給我們提出了新的問(wèn)題：SSTR可能受到了什么樣的影響？是什么因素造成了不同的給藥途徑對(duì)各型SSTR的影響不一致？不同的給藥途徑的阿司匹林生物利用度是否受影響？通過(guò)人為的干預(yù)SSTR的表達(dá)是否能達(dá)到預(yù)防NSAIDs對(duì)小腸黏膜的損害預(yù)期？這些問(wèn)題都有必要進(jìn)一步深入研究。

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[收稿2015-05-15修回2015-09-15]

(編輯許四平)----------------------------------------------

Effect of aspirin on somatostatin receptors level in SD rat′s intestinal mucosa

YANGTian-Fei，ZHENTong，TANQing-Hua,CHEZhu-Ping.TheFirstAffiliatedHospitalofGuiyangMedicalUniversity,Guiyang550004,China

[Abstract]Objective:To investigate the optimal administration approach of using aspirin by observing the effects of the rats intestinal mucosal barrier and somatostatin receptors level with different administration approaches of using non-steroid anti-inflammatory drugs-aspirin.Methods: 32 SD rats were randomly divided into 4 groups:oral intake group,enema group,intraperitoneal injection group and control group.Every group had 8 rats.The ileum mucosal injury was scored.The level and distribution of SSTRs in every group was detected by ELISA and immunohistochemistry,respectively,The IOD score in each group was measured by image analysis.Results: (1) The scores of ileum mucosal injury in aspirin experimental groups were significantly higher than that in control group (P<0.05),but there were no difference among aspirin experimental groups.(2) All subtypes of SSTR were expressed in rat intestinal mucosa.However,SSRT1 and SSTR2 were expressed mainly(P<0.05).(3) The expressions of SSTR1-5 on intestinal mucosa in aspirin experimental groups were significantly less than that in control group (P<0.05).(4) There was incompletely no same effects of SSTR1-5 in intestinal mucosa by different approaches (P<0.05).(5) There were no significant difference of SST concentration and IOD score among all groups (P>0.05).Conclusion: Aspirin can damage the rat intestinal mucosa.Aspirin could lead to the decrease of SSTR1-5 expression in the intestinal mucosa.All subtypes of SSTR in rat small intestine mucosa were expressed,suggesting that aspirin could affect the barrier function of the intestine.There were different influences on SSTR1-5 expression by different administration approaches，suggesting aspirin by parenteral approach may reduce the intestinal damage.

[Key words]Intestinal Mucosa；Aspirin；SSTR1-5；Approach

通訊作者及指導(dǎo)教師：譚慶華(1968年-)，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化內(nèi)鏡研究，現(xiàn)工作于四川華西大學(xué)醫(yī)院，E-mail:tanqh2007@163.com。

作者簡(jiǎn)介：楊天飛(1975年-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡研究，現(xiàn)就職于貴州省貴陽(yáng)市貴航貴陽(yáng)醫(yī)院，E-mail:1046567047@qq.com。

中圖分類號(hào)R574.53

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)02-0178-06