中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

景海卿　付　義　楊春艷

昆明市中醫(yī)醫(yī)院肺病脾胃病科,云南　昆明　650011

文獻(xiàn)綜述

中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

景海卿付義*楊春艷

昆明市中醫(yī)醫(yī)院肺病脾胃病科,云南昆明650011

【摘要】特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是呼吸系統(tǒng)疑難疾病，發(fā)病率逐年上升，被稱為“慢性肺癌”。目前，其治療仍處于困境，除肺移植以外，西醫(yī)尚無有效的治療措施。以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等為主的治療在臨床應(yīng)用中作用不理想、且副作用大。大量臨床及基礎(chǔ)研究均表明中醫(yī)藥在該病治療中多方面發(fā)揮作用，使機體陰平陽秘，在改善患者臨床癥狀、提高肺功能和生存質(zhì)量方面具有優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；文獻(xiàn)綜述；研究進(jìn)展

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的，主要出現(xiàn)于成年人，局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式，其組織學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)[1]。從1991～2003年間，IPF 的發(fā)病率估計每年增長11%，中位生存期3～5年[1]，被稱為“慢性肺癌”。在臟器纖維化中，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化有明確的診療標(biāo)準(zhǔn)，因其進(jìn)展快、病死率高被稱為肺系難治疾病，列為肺移植的首選疾病之一[2]。目前，IPF的治療仍處于困境，除肺移植以外，西醫(yī)尚無有效的治療措施，以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等為主的治療在臨床應(yīng)用中作用不理想、且副作用大。大量文獻(xiàn)報道，中醫(yī)藥治療該病有著獨特的優(yōu)勢。

1IPF之中醫(yī)病名

在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中沒有與IPF相對應(yīng)的病名，現(xiàn)代醫(yī)家有的根據(jù)其癥狀表現(xiàn)將之歸于“咳嗽”、“喘證”、“短氣”、“痰飲”、“肺脹”等病名中，然而隨著對本病深入認(rèn)識，目前大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為從病因病機角度考慮，將IPF歸于“肺痿”、“肺痹”的范疇是比較恰當(dāng)?shù)摹?/p>

張仲景在《金匱要略》中首次提出“肺痿”之病名，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治第七》曰:“熱在上焦者，因咳為肺痿，肺痿之病，從何得之？師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數(shù)，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。”“肺痹”之名首次見于《素問·痹論》：“肺痹者煩滿喘而嘔。淫氣喘息，痹聚在肺……痹……其入臟者死?！苯Y(jié)合IPF自身的特點及各代醫(yī)家對本病的認(rèn)識，大多學(xué)者們認(rèn)為其初始為六淫之邪侵犯肺臟，痰瘀毒邪閉阻肺絡(luò)，以“肺痹”為主。日久氣陰漸被耗傷，肺脾腎三臟虧虛加重，肺葉攣縮，痿弱不用，同時痰瘀等標(biāo)邪愈加膠結(jié)，以“肺痿”為主。在其發(fā)生發(fā)展過程中，肺痹、肺痿相互影響，存在著肺痹一肺痿的臨床演變過程。

2IPF之中醫(yī)病因病機

本病病因病機錯綜復(fù)雜，醫(yī)家對其有不同的認(rèn)識。崔云等[3]認(rèn)為在本病的初中期當(dāng)屬肺痹為主，肺絡(luò)痹阻、氣陰兩虛是病機關(guān)鍵；在疾病的中晚期以肺痿為主，痰瘀阻滯、絡(luò)虛不榮是病機關(guān)鍵；在疾病的慢性遷延期，存在著肺痹與肺痿的相互轉(zhuǎn)化。蘇鑫等[4]把該病分為早中晚三期，“正虛邪襲，肺失宣肅”是肺間質(zhì)纖維化發(fā)生的起始病機。“正氣虛虧，痰瘀阻肺”是肺間質(zhì)纖維化發(fā)展期的病理關(guān)鍵?！袄奂八K，肺不主氣”是肺間質(zhì)纖維化轉(zhuǎn)危難愈的重要原因。陳云鳳等[5]認(rèn)為正虛邪賊，徑入肺腎；肺絡(luò)痹阻，元氣內(nèi)竭；肺痿精竭，終至出入廢而神機化滅是IPF總的病機特點。張云松等[6]認(rèn)為IPF患者，尤其是重癥病人，往往由于毒邪熾盛、瘀毒互結(jié)，內(nèi)外合邪，相互為患，使得該病發(fā)病急、傳變快、病情危重。毒邪蘊肺、瘀毒互結(jié)、正氣虧虛是重癥IPF的基本病機。毒邪蘊肺是主要病因，瘀毒互結(jié)是重要病機，正氣虧虛是病理基礎(chǔ)。鄭煒東、趙仲雪等[7]另辟蹊徑，從絡(luò)病角度闡述IPF的病因病機。認(rèn)為IPF以“肺虛絡(luò)瘀”為基本病機，以肺腎氣陰兩虛、血瘀阻滯為主要病理變化，以易滯易瘀、痰瘀互結(jié)、肺絡(luò)不榮為特點。綜上，醫(yī)家普遍認(rèn)為，正氣虧虛，痰、瘀、毒互結(jié)，痹阻脈絡(luò)，肺葉痿弱不用為本病的基本病因病機。然我團(tuán)隊在臨床工作中觀察大量患者，“陽氣虧虛”亦十分多見，本病應(yīng)分為早、晚兩期，早期以“肺痹”為主，宗氣虧虛為其主要病機；晚期以“肺痿”為主，肺腎陽虛為其根本病機。

3IPF之中醫(yī)治療

3.1中藥組方近年來，越來越多的學(xué)者致力于中藥組方對IPF臨床治療的研究。季坤等[8]認(rèn)為IPF的主要病機為肺腎虧虛、氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻；采用自身前后對照的方法，給予“肺痿沖劑”治療肺腎不足、氣虛血瘀型IPF患者20例，證明其在改善患者臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量等方面，具有顯著療效。楊露梅[9]將IPF患者隨機分為治療組和對照組各30例，結(jié)果顯示采用保元膠囊合常規(guī)西藥治療的治療組較單純常規(guī)西藥治療的對照組相比，臨床癥狀減輕明顯，動脈血氧提高，肺臟CT表現(xiàn)為磨玻璃狀、網(wǎng)狀或蜂窩狀陰影消失、縮小或密度減低。陳云鳳等[10]采用補肺益腎、化瘀通絡(luò)之抗肺纖膠囊治療的治療組，與口服強的松的對照組相比，有一定改善IPF患者臨床癥狀、呼吸困難評分、肺功能中的DLCO和提高PaO2的作用。周明萍等[11]研究表明，與采取針對性的常規(guī)治療措施的對照組相比，在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用具有補肺益腎功效的中藥進(jìn)行聯(lián)合治療IPF所致慢性呼吸衰竭患者，研究組患者的總有效率(90.32%) 明顯高于對照組(67.74%) (P<0.05) 。在治療后動脈血氧飽和度(SaO2)、血氧分壓(PaO2)、血二氧化碳分壓(PaCO2)碳酸氫根(HCO3)、pH等血氣主要指標(biāo)均較治療前明顯改善，且研究組的改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。徐艷玲等[12]使用隨機平行對照方法，將77例門診患者按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組38例強的松、抗氧化劑。治療組39例補益肺腎活血方(太子參、麥冬各15g，黃芪40g，山萸肉、浙貝、當(dāng)歸、川芎、赤芍、鱉甲各15g，等)，1劑/d，水煎300ml，口服100ml/次，3次/d；西藥治療同對照組。結(jié)果顯示，治療組總有效率71.42%；對照組總有效率37.14%；治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療組FVC、DLCO、 PaO2均明顯改善(P<0.05)； FVC、DLCO改善治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。表明補益肺腎活血方對于治療IPF有一定作用。方洵等[13]將20例IPF患者隨機分為參附湯組和強的松組，分別給予口服健脾補肺，化痰止咳，化瘀散結(jié)之參附湯和強的松治療，分別測定支氣管肺泡灌洗液( BALF)中TGF-β1和TNF-α的濃度，并觀察中性粒細(xì)胞的比例和臨床指標(biāo)。結(jié)果顯示參附湯組與強的松組在患者 BALF中TGF-β1和TNF-α的濃度以及中性粒細(xì)胞的比例均有下降。表明參附湯同樣可以抑制肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，且副作用較少。張雪[14]認(rèn)為IPF的本質(zhì)為本虛標(biāo)實，基本病機為正虛邪滯，肺絡(luò)痹阻。采用益氣、活血、化痰之達(dá)絡(luò)肺仙飲聯(lián)合強的松與單獨口服強的松相比，臨床癥狀、體征、肺功能的改善均優(yōu)于單獨口服強的松。于龍[15]采用加味麥門冬湯(麥冬35g，清半夏5g，人參15g，炙甘草15g，粳米20g，大棗3枚、黃芪30g，五味子15g，山萸肉15g，蛤蚧15g，川芎15g，地龍10g)協(xié)同西醫(yī)常規(guī)治療可有效緩解IPF患者的癥狀及肺功能，且優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。

3.2單味中藥及其提取物冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)的名貴中藥，含有核苷、多糖、甾醇、氨基酸等多種活性成分，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為有補益功效，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖、抗氧化等多種藥理作用。熊智等[16]在臨床工作中采用冬蟲夏草治療1例 IPF 患者，發(fā)現(xiàn)可使病情逆轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部 CT明顯好轉(zhuǎn)，血氣分析及肺功能恢復(fù)正常?？鄥A、氧化苦參堿和苦參素是苦參生物堿和黃酮類的主要藥理成分?？鄥A對常氧及低氧下人肺成纖維細(xì)胞 MRC-5 細(xì)胞有增殖抑制作用，且濃度依賴性抑制 CTGF、缺氧誘導(dǎo)因子 -1α表達(dá)起抗纖維化作用。賈莉[17]應(yīng)用苦參聯(lián)合強的松治療肺纖維化患者，結(jié)果表明苦參可明顯改善患者臨床癥狀及肺功能，但對高分辨率 CT 改善無影響。甘草酸二銨是甘草分離篩選出的α 體甘草酸二銨鹽，具有較強的抗生物氧化、抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜的作用。甘草酸二銨化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，從而發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。王磊[18]采用甘草酸二胺治療IPF，與口服潑尼松相比較，治療 IPF 有效，能降低血清 HA、PCⅢ濃度，具有抗肺間質(zhì)纖維化作用，且副作用較小。銀杏葉提取物是一種作用廣泛、副作用較少的天然藥物，銀杏的主要成分有黃酮類、萜類等，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為其具有抑制血小板聚集，改善血液流變狀態(tài)，抑制炎癥，抗過敏和免疫調(diào)節(jié)等作用，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有活血止痛，斂肺平喘的作用。管月帆[19]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服銀杏葉片。結(jié)果顯示銀杏葉片治療IPF具有良好的療效，其作用機理可能與下調(diào) TGF-β1、TNF-α 和 MMP-9 表達(dá)水平有關(guān)。

3.3中醫(yī)外治法對于IPF中醫(yī)外治方面研究甚少。曾正英等[20]進(jìn)行臨床研究表明，采用中藥浴足合并中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理的方法護(hù)理IPF患者，能夠有效地緩解IPF患者焦慮抑郁情緒，提高肺功能，從而促進(jìn)患者生活水平的提高。

4IPF之名家經(jīng)驗

周平安教授[21]認(rèn)為IPF屬肺痹，瘀血與痰濕為痹阻于肺絡(luò)的基本病理產(chǎn)物，氣虛無力推動肺絡(luò)的血瘀痰濕為其基本病機。辨證治療以益氣活血、通絡(luò)開痹為主，并常選擇現(xiàn)代藥理中具有明確的逆轉(zhuǎn)纖維化的藥物及具有調(diào)節(jié)免疫功能的藥物，其主要代表方為民間驗方“三兩三”(生黃芪 30g,金銀花30g,當(dāng)歸30g,生甘草9g)加減。晁恩祥教授[22]認(rèn)為IPF總由肺虛，津氣大傷，失于濡養(yǎng)。其病位在肺，久病肺虛及腎，金不生水，腎氣不足，氣不生津，肺失濡養(yǎng)，本病日久，累及血分，氣陰虧虛，瘀血阻滯。肺虛血瘀存在于整個病程各個時期。并制定了調(diào)理肺腎、益氣活血、宣肺平喘的治療總則。李國勤教授[23]認(rèn)為IPF的主要病機為宗氣虧虛、肺絡(luò)痹阻。通達(dá)其痹阻的肺絡(luò)是 IPF 治療的根本目的?；谝陨?，李教授用藥獨樹一幟，仿效東垣補氣升陽之法，重用黃芪、紅景天之品培補宗氣以扶正。吸收葉天士、張仲景治療絡(luò)病的經(jīng)驗，以辛味藥物和蟲類藥物相配伍，剔除瘀滯，通達(dá)經(jīng)脈。劉建秋教授[24]認(rèn)為其主要病機為本虛標(biāo)實，肺腎兩虛為病之本，痰、瘀為病之標(biāo)，并以此提出了“益氣養(yǎng)陰、補肺健脾益腎、化痰祛瘀通絡(luò)”的治則。在治療上亦有自己的獨到之處：益氣養(yǎng)陰以固其本，祛痰平喘以清其源，祛瘀通絡(luò)以通其滯，補腎納氣以培其元，培土生金以助其運。

5小結(jié)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是呼吸系統(tǒng)疑難病，發(fā)病率逐年上升，臨床及基礎(chǔ)研究均表明，中醫(yī)藥在該病治療中多方面發(fā)揮作用，使機體陰平陽秘，在改善患者臨床、提高肺功能和生存質(zhì)量方面具有優(yōu)勢。我團(tuán)隊近年來根據(jù)地區(qū)優(yōu)勢發(fā)掘民族特色中藥對該病的治療進(jìn)行研究，望對該病的治療提供一些新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS / ERS / JRS / ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183:788-824.

[2]侯顯明,于潤江.間質(zhì)性肺病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:6.

[3]崔云,王書臣,苗青.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的病因病機思路與探討[J].北京中醫(yī)藥,2012,2,31(2):112-113.

[4]蘇鑫,潘浩.中醫(yī)對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化三期病因病機及治療原則的探究[J]. 中醫(yī)藥信息,2014,9,31(5):119-121.

[5]陳云鳳.補肺益腎、化瘀通絡(luò)法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)理論探討[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2013,9,11(18):1-2.

[6]張云松,朱曉林.從解毒化瘀扶正法論治重癥特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2013,40(1):61-62.

[7]鄭煒東,龐立建,劉創(chuàng),等.從絡(luò)論治特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化探析[J].山東中醫(yī)雜志,2015,7,34(7):493-494,518.

[8]季坤,馬建嶺,史利卿.“肺痿沖劑”治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化20例臨床療效觀察[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,4,15(4):65-68.

[9]楊露梅.保元膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,12,21(35):3880-3881.

[10]陳云鳳,劉洪,李群英,等.補肺益腎、化瘀通絡(luò)法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2014,9,29(9):3030-3032.

[11]周明萍,趙艷,林文燕.補肺益腎法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化所致慢性呼吸衰竭[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志,2014,2,20(4):192-195.

[12]徐艷玲,趙克明,鄭忻,等.補益肺腎活血方聯(lián)合西藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)隨機平行對照研究[J]. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(10):43-46.

[13]方洵,周寧,王俊明,等.參附湯加味治療特發(fā)性肺纖維化臨床研究[J]. 四川中醫(yī), 2015,33(5):72-73.

[14]張雪.自擬達(dá)絡(luò)肺仙飲治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床觀察[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志,2014,35(7)28-29.

[15]于龍.麥門冬湯治療特發(fā)性肺纖維化30例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2015,13(6):55-56.

[16]熊智,胡章良,金龍.冬蟲夏草治療特發(fā)性肺纖維化 1 例[J]，中華肺部疾病雜志(電子版) 2015,8(1):110-112.

[17]賈莉．苦參堿聯(lián)合強的松治療特發(fā)性肺纖維化臨床觀察[J]． 醫(yī)學(xué)信息,2011,24 (3):1067-1068．

[18]王磊.甘草酸二胺對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化血清透明質(zhì)酸及Ⅲ型前膠原的影響[J]. 實用心腦肺血管病雜志,2012,20(4):641-642.

[19]管月帆.銀杏葉片治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床研究和作用機制初探[J]. 新中醫(yī) 2015,47(4 ):78-80.

[20]曾正英.中藥浴足結(jié)合中西醫(yī)護(hù)理對特發(fā)性肺纖維化的近期研究[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2015,31(14):143-146.

[21]楊效華,張春艷,孫海燕,等.周平安教授治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗[J].中國臨床醫(yī)生,2012,40(4):60-62.

[22]屈毓敏,王辛秋,王雪京,等.晁恩祥教授辨治特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗探析[J].天津中醫(yī)藥,2014,31(9):515-517.

[23]李新,屈毓敏,李玄.李國勤教授運用補氣通絡(luò)法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗[J]. 中醫(yī)藥信息, 2013,30(5):80-82.

[24]毛文麗,李竹英.劉建秋教授治療特發(fā)性肺纖維化經(jīng)驗[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(9):3182-3184.

Chinese Medicine Research Progress of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

JING HaiqingFU YiYANG Chunyan

Kunming Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Kunming 650011,China

Abstract:The mortality rate of Idiopathic pulmonary fibrosis increase obviously,which is one of refractory diseases, called “chronic lung cancer”. Western medicine have no effective method except lung transplantion.The treatment methed of glucocorticoids and immunosuppression is less useful and more sid effect.Many documents have recorded that traditional Chinese medicine has unique advantage for treating it.

Key words:Idiopathic Pulmonary Fibrosis;Literature Review;Research Progress

基金項目：2014年云南省科技計劃項目滇龍血竭對肺纖維化大鼠免疫調(diào)節(jié)因子IL-2/IL-5的影響(2014FD100)。

通信作者：付義,博士,主任醫(yī)師,E-mail:13708797909@163.com

【中圖分類號】R259

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)08-0023-03

(收稿日期：2016.03.01)