ICAM-1與支氣管哮喘關(guān)系及中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

董盈妹劉亞南林麗麗趙 霞△

［1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)兒科學(xué)研究所，江蘇 南京 210023；2.江蘇省兒童呼吸疾病（中醫(yī)藥）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023］

ICAM-1與支氣管哮喘關(guān)系及中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

董盈妹1，2劉亞南1，2林麗麗1，2趙 霞1，2△

［1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)兒科學(xué)研究所，江蘇 南京 210023；2.江蘇省兒童呼吸疾?。ㄖ嗅t(yī)藥）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023］

本文從細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的生物學(xué)特性、相關(guān)信號(hào)通路、與支氣管哮喘發(fā)病的關(guān)系以及中醫(yī)藥調(diào)控ICAM-1的研究等方面，綜述了ICAM-1與支氣管哮喘的關(guān)系及近10年中醫(yī)藥通過調(diào)控ICAM-1防治哮喘的研究進(jìn)展。

哮喘 細(xì)胞間黏附因子-1 中醫(yī)藥 研究進(jìn)展

支氣管哮喘［1］是以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，過敏原接觸、運(yùn)動(dòng)、氣溫變化及呼吸道病毒感染等均可引起哮喘發(fā)作，在全球范圍內(nèi)，給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。炎癥細(xì)胞的黏附和移行是哮喘氣道炎癥形成的早期階段，細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）不僅是病毒的主要受體，同時(shí)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與炎癥細(xì)胞的黏附移行重要相關(guān)，為哮喘防治的重要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過下調(diào)ICAM-1的表達(dá)，改善哮喘炎癥狀態(tài)。本文就ICAM-1與支氣管哮喘的關(guān)系及近10年中醫(yī)藥研究進(jìn)展做一綜述。

1 黏附分子簡介

黏附分子是白細(xì)胞分化抗原家族之一，可刺激細(xì)胞活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖及分化，是免疫應(yīng)答、炎癥細(xì)胞黏附和滲出等過程的分子基礎(chǔ)。按其功能特性和基本結(jié)構(gòu)可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣血管地址素家族、軟骨連接蛋白家族、鈣黏素家族、涎黏蛋白家族等。

2 ICAM-1簡介

2.1 ICAM-1的結(jié)構(gòu) ICAM-1又名CD54，是免疫球蛋白超家族成員之一，細(xì)胞外部分由453個(gè)主要疏水氨基酸形成5個(gè)免疫球蛋白 （Ig）樣位點(diǎn)，從末端至最鄰近細(xì)胞膜的分別為D1～D5結(jié)構(gòu)域。其中人鼻病毒（HRV）與D1結(jié)構(gòu)域重要相關(guān)［2］，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1，CDllα/CD18）及巨噬細(xì)胞抗原（Mac-1）與D1及D3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。ICAM-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域還附著有1個(gè)單獨(dú)的疏水氨基酸構(gòu)成跨膜區(qū)和1個(gè)簡短的胞質(zhì)尾結(jié)構(gòu)構(gòu)成胞漿區(qū)域。

2.2 ICAM-1的生物學(xué)特性 生理情況下，ICAM-1少量表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、副交感神經(jīng)元、白細(xì)胞等，當(dāng)細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)如TNF-α、IFN-γ、IL-1、LPS等刺激時(shí)［3］，ICAM-1表達(dá)迅速增加，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞牢固黏附，并跨內(nèi)皮移行趨化、浸潤至炎癥區(qū)，釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，與多種疾病，如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化等有關(guān)。LFA-1是ICAM-1的主要受體，主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞，同時(shí)也存在于組織中的巨噬細(xì)胞和扁桃體的樹突狀細(xì)胞等。LFA-1/ICAM-1的相互作用與體內(nèi)抗原呈遞、T淋巴細(xì)胞激活及淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附等免疫反應(yīng)過程有關(guān)。

2.3 ICAM-1的信號(hào)通路 MAPK信號(hào)通路:絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括ERK1/2、p38、JNK等，細(xì)胞因子等刺激時(shí)，MAPK被MKK及MKKK激活，表現(xiàn)為逐級(jí)磷酸化。大量研究表明，MAPK參與ICAM-1的調(diào)控。如丹皮酚［4］可通過阻斷ERK及p38磷酸化，抑制TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1過表達(dá)。運(yùn)用p38 MAPK的抑制劑SB202190可顯著降低高糖所致ICAM-1高表達(dá)水平，Watanabe N等［5］認(rèn)為p38 MAPK信號(hào)通路與高糖所致ICAM-1的表達(dá)密切相關(guān)。

NF-κB信號(hào)通路:靜息狀態(tài)下，NF-κB以非活性狀態(tài)（p50/p65異源二聚體）與IκBα結(jié)合，TNF-α、IL-1等刺激時(shí)，可激活I(lǐng)KK，進(jìn)而使IκBα的Ser磷酸化及Lys泛素化，然后被26S蛋白酶體降解，使原與IκBα結(jié)合的NF-κB的核定位信號(hào)域暴露，NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)［6］。ICAM-1基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游約200bP處有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB被激活后，通過與ICAM-1基因啟動(dòng)子區(qū)域的NF-κB位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)IC-MA-1基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。如環(huán)格列酮［7］可通過配體依賴的PPARγ活化及NF-κB信號(hào)通道抑制TNF-α所致人氣道平滑肌ICAM-1的基因表達(dá)。

3 ICAM-1與哮喘的關(guān)系

研究表明，ICAM-1與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。ICAM-1基因敲除的小鼠與正常哮喘模型小鼠比較，肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子數(shù)量及氣道高反應(yīng)性均明顯減少及減輕，提示ICAM-1在哮喘氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性中起至關(guān)重要作用［8］。

病毒受體:ICAM-1是呼吸道病毒的主要受體，有研究表明，高達(dá)92.2%的哮喘急性發(fā)作與病毒感染相關(guān)，HRV為最常見病因［9］。ICAM-1作為鼻病毒感染的細(xì)胞受體，通過與LFA-1相互作用參與宿主防御。鼠抗人ICAM-1 D1結(jié)構(gòu)域特異性抗體14C11可有效減輕HRV誘發(fā)哮喘模型小鼠的細(xì)胞炎癥、降低Th2細(xì)胞因子水平，Ste phanie Traub［2］認(rèn)為ICAM-1在HRV感染性疾病的治療研究中有廣泛前景。Othumpangat S等［10］研究證明，流感病毒感染可顯著上調(diào)氣道上皮細(xì)胞ICAM-1及NF-κB表達(dá)從而抑制病毒的傳播，同時(shí)NF-kB可發(fā)揮凋亡和炎癥效應(yīng)，誘發(fā)清除感染細(xì)胞，減少流感病毒存活數(shù)量。

參與白細(xì)胞的募集和活化:目前認(rèn)為炎癥細(xì)胞黏附、遷移是哮喘氣道炎癥初期階段，是引發(fā)氣道高反應(yīng)性的第一步，ICAM-1在此過程中發(fā)揮不可替代的作用。ICAM-1可識(shí)別多種炎癥細(xì)胞，與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性哮喘關(guān)系最為密切。Nie Z等［11］認(rèn)為TNF-α通過NF-κB信號(hào)通路可引起ICAM-1表達(dá)上調(diào)，活性異構(gòu)體（R-）沙丁胺醇改善氣道阻塞的可能機(jī)制與減輕ICAM-1所致的嗜酸粒細(xì)胞向氣道神經(jīng)募集有關(guān)。Konrad Pazdrak等［12］證實(shí)ICAM-1與GMRβ（GM-CSF受體）是GM-CSF所致嗜酸粒細(xì)胞活化的重要影響因子，通過阻斷ICAM-1表達(dá)可抑制GM-CSF活化嗜酸粒細(xì)胞中嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶釋放。

參與氣道黏液高分泌:氣道黏液高分泌可導(dǎo)致氣道堵塞、氣道重塑，是哮喘氣道炎癥的重要特征之一。SO2加重哮喘病情的可能機(jī)制為SO2可從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增加黏蛋白5AC及ICAM-1的表達(dá)。Kim S等［13］體外實(shí)驗(yàn)證明，ICAM-1可通過激活EGFR及ERK1/2磷酸化促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞分泌黏蛋白。

4 中醫(yī)藥拮抗ICAM-1表達(dá)治療哮喘的研究進(jìn)展

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明中藥復(fù)方、中成藥、單味藥有效成分及針灸外治等可通過拮抗ICAM-1的表達(dá)減輕哮喘氣道炎癥，控制哮喘發(fā)作。通過測定哮喘模型動(dòng)物體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)，有助確定中藥配伍最佳比例及復(fù)方最佳藥量。然而，中藥復(fù)方及中成藥拮抗ICAM-1的具體機(jī)制尚不明確，亦缺乏中醫(yī)藥調(diào)控ICAM-1的臨床研究。此外，中醫(yī)藥對(duì)ICAM-1的研究主要從其抑制炎癥細(xì)胞的趨化募集，減輕氣道炎癥，尚缺乏針對(duì)其抗病毒作用及其機(jī)制的研究報(bào)道。

中藥復(fù)方:蘇奎國等［14-15］比較高、中、低劑量組桑蘇飲及五紫三黃方在哮喘模型中的作用，研究發(fā)現(xiàn)，二者均可降低哮喘模型肺組織ICAM-1表達(dá)，以桑蘇飲低劑量組、五紫三黃方高劑量組對(duì)ICAM-1調(diào)節(jié)作用更為顯著。李寅超等［16］研究表明，桔梗、苦杏仁∶桔梗= 1∶1、1∶2、1∶3及3∶1均可顯著降低豚鼠哮喘模型血清中ICAM-1含量，其中以苦杏仁∶桔梗=1∶2、1∶3組降低的趨勢(shì)最明顯，提示復(fù)方中不同劑量及配伍比例對(duì)ICAM-1的調(diào)控作用有所不同。清肺滲濕湯能抑制ICAM-1及NF-κB p65蛋白的表達(dá)，減輕氣道炎癥，降低氣道反應(yīng)性。蘇子降氣湯、加味麻杏石甘湯、清肝寧肺湯等亦可降低哮喘模型動(dòng)物組織及肺泡灌洗液中ICAM-1的含量［17］，然而目前尚缺乏對(duì)中藥復(fù)方降低ICAM-1表達(dá)的具體機(jī)制的研究。

中成藥:中成藥平哮合劑［18］可顯著降低哮喘模型豚鼠ICAM-1含量，顯示平哮合劑通過抑制細(xì)胞黏附而發(fā)揮其抗炎平喘效應(yīng)?？丝绕M方是在張仲景 “麻杏甘石湯”基礎(chǔ)上加入桔梗、罌粟殼、萊菔子，研究顯示，克咳片可降低大鼠細(xì)小支氣管周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度，其作用機(jī)制可能與減少肺部組織中ICAM-1、VCAM-1水平有關(guān)［19］。

單味藥有效成分:中藥單體可通過NF-κB、JNK、ERK或P38-MAPK信號(hào)途徑抑制ICAM-1表達(dá)，如桔梗多糖［20］可抑制肺泡灌洗液中Eotaxin 1和ICAM-1的含量，其中以高劑量組的作用尤為明顯。鹿角草醇提取物及其有效成分［21］通過阻斷NF-κB的活化及轉(zhuǎn)移，抑制ICAM-1及VCAM-1的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞向活化的內(nèi)皮細(xì)胞黏附。Sung Y等［22］運(yùn)用Western blot、PCR等實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)，八角提取物通過阻斷JAK/STAT信號(hào)通路抑制IFN-γ誘導(dǎo)的 ICAM-1表達(dá)。心葉青牛膽提取物［23］可調(diào)節(jié)IκBα，iNOS，COX-2，iCAM-1，pJNK MAPKs，改善氧化應(yīng)激水平。姜黃素［24］抑制肺組織中ICAM-1表達(dá)的可能機(jī)制是阻斷ERK及P38-MAPK通路。而芹黃素［25］則可能通過JNK信號(hào)通路，而非IκBα/NF-κB或ERK/MAPK信號(hào)通路抑制IL-6，IL-8及ICAM-1的表達(dá)。Chunlian W等［26］研究表明，厚樸酚通過抑制 NF-κB，p38，（ERK）1/2及SAPK/c-JNK的磷酸化下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1過度表達(dá)，減輕氣道炎癥。其他單體，如雷公藤多苷、椒目油A2、氧化苦參堿、銀杏葉提取物等中藥亦可降低ICAM-1的過度表達(dá)，但缺乏具體作用機(jī)制的研究。

針灸外治:肺俞、膻中、腎俞為臨床簡易埋線法治療哮喘的常用穴位。Cui J等［27］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明此三穴簡易埋線可有效抑制支氣管及肺組織中ICAM-1、NF-κB的表達(dá)，減輕氣道炎癥，有效控制哮喘發(fā)作。大行、肺俞、風(fēng)門［28］穴位埋線可降低ICAM-1及VCAM-1的表達(dá)水平，明顯緩解過敏性哮喘模型豚鼠肺組織中以Eos為主的炎癥細(xì)胞浸潤狀態(tài)。在定喘、肺俞、足三里及豐隆穴位［29］埋線亦可顯著降低豚鼠哮喘模型氣管組織中ET-1、TGF-β1、MMP-9、NF-κB、ICAM-1表達(dá)水平。

5 結(jié)語及展望

哮喘早期階段，ICAM-1通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨附及黏蛋白分泌，誘發(fā)氣道炎癥、加重氣道堵塞。同時(shí)作為呼吸道病毒的主要受體，ICAM-1與病毒感染引起的哮喘急性發(fā)作重要相關(guān)，是哮喘生理病理進(jìn)程中重要的炎癥因子。在哮喘早期階段，調(diào)控ICAM-1過度表達(dá)是哮喘防治有效方法之一。文獻(xiàn)研究表明，通過探索中醫(yī)藥配伍對(duì)ICAM-1的調(diào)控作用，改善中藥配伍比例及復(fù)方最佳藥量，可發(fā)揮最佳臨床療效。但中醫(yī)藥研究對(duì)ICAM-1調(diào)控的研究僅限于通過拮抗哮喘模型動(dòng)物體內(nèi)ICAM-1表達(dá)，在哮喘初期抑制炎癥細(xì)胞募集控制哮喘發(fā)作，尚缺乏臨床研究及中醫(yī)藥抗病毒作用及其具體機(jī)制的深入探討。

哮喘被認(rèn)為是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用的疾病。Caliskan M等［30］研究認(rèn)為，染色體17q21位點(diǎn)ORMDL3基因?qū)ο赘行缘挠绊懼饕w現(xiàn)于兒童時(shí)期HRV感染性喘息。本課題組致力于探索固本防哮飲與哮喘易感基因ORMDL3關(guān)系的研究，前期的研究表明固本防哮飲可調(diào)控ORMDL3基因表達(dá)，但尚未研究其是否具有抗病毒作用。HRV是哮喘發(fā)作的重要感染因素，ICAM-1是其主要受體，我們假設(shè)固本防哮飲具有抗病毒作用，通過探索固本防哮飲等中藥復(fù)方對(duì)ICAM-1的作用，對(duì)于揭示中醫(yī)藥防治哮喘具體機(jī)制的研究有重要意義。

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R562.2+5

A

1004-745X（2016）10-1911-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.025

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81173299）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81473723）

△（電子郵箱：zhaoxiahy@126.com）

（2016-03-05）