基于認(rèn)知功能探討維生素 D與“腎生髓養(yǎng)腦”的關(guān)系*

陳 偉 王煥珍 柴藝匯 陳 功 高 潔 陳云志

貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002

基于認(rèn)知功能探討維生素 D與“腎生髓養(yǎng)腦”的關(guān)系*

陳 偉 王煥珍 柴藝匯 陳 功 高 潔 陳云志*

貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002

“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)可能為海馬體與下丘腦 -垂體 -腎上腺軸，維生素D與海馬體以及下丘腦 -垂體 -腎上腺軸的關(guān)系已被證實(shí)，通過文獻(xiàn)整理分析，本文認(rèn)為維生素 D可以通過海馬體與下丘腦 -垂體 -腎上腺軸來對 “腎生髓養(yǎng)腦”導(dǎo)致的認(rèn)知障礙產(chǎn)生影響。

腎生髓養(yǎng)腦；維生素D；海馬體；認(rèn)知功能

藏象學(xué)說指出腎藏精為先天之本，是臟腑生理功能與人體發(fā)育的先天動(dòng)力。《內(nèi)經(jīng)》云 “腎主骨生髓”、“腦為髓之?！?，提示人體腎精充足化為髓并上充于腦，是人體神智正常精神明健的必要條件。若腎精不足導(dǎo)致髓海不充，腦失去髓的充養(yǎng)則可以導(dǎo)致精神衰敗，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看則是發(fā)生了認(rèn)知功能障礙。本文擬從文獻(xiàn)角度探討“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)，論述維生素D與“腎生髓養(yǎng)腦”之間的關(guān)系。

1 認(rèn)知能力與維生素 D

認(rèn)知是一個(gè)心理學(xué)概念，同時(shí)也是神經(jīng)精神科學(xué)的研究內(nèi)容之一。人類從外界環(huán)境識(shí)別攝取信息并且對信息進(jìn)行加工處理最后進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶的這一過程就稱為認(rèn)知，因而，認(rèn)知能力就是形容人類識(shí)別處理信息并且記憶信息的能力的一個(gè)概念，具體來說認(rèn)知能力是一個(gè)綜合性概念向下又可以細(xì)分為多個(gè)不同的能力，比如記憶、識(shí)別、推理、計(jì)算等［1］。記憶力是判斷人類認(rèn)知能力的重要概念之一，海馬體 （Hippocampus）是人類大腦中負(fù)責(zé)主管學(xué)習(xí)與處理記憶的主要結(jié)構(gòu)之一。人類記憶與學(xué)習(xí)的一般過程是先由各種感覺器官接受外界環(huán)境的各種信息，經(jīng)過處理后短期記憶會(huì)被送到海馬體進(jìn)行轉(zhuǎn)換與儲(chǔ)存，而短期記憶不斷強(qiáng)化后則會(huì)被海馬體進(jìn)行加工處理并傳遞到大腦皮層儲(chǔ)存并最終形成長期記憶［2］。而目前研究表明，記憶能力的微觀分子學(xué)基礎(chǔ)可能與大腦神經(jīng)元尤其是海馬神經(jīng)的突觸可塑性（synaptic plasticity）有關(guān)系［3］。

維生素 D是作為一種脂溶性維生素，通過近年的研究逐漸作為一種類固醇激素被大眾所認(rèn)識(shí)。人體內(nèi)的維生素D來源主要通過紫外線作用在皮下以膽固醇為原料合成以及食物提供。維生素D在人體內(nèi)需要轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥基維生素D3［1，25（OH）2D3］并且通過維生素 D受體 （Vitamin D Receptor，VDR）的中介作用才可以發(fā)揮其生理作用，而在這一轉(zhuǎn)變過程中由 CYP27基因編碼產(chǎn)生的1α-羥化酶（1α-OHase）的催化作用是必不可少的，同時(shí)活性維生素D的失活反應(yīng)則主要由CYP24編碼的24-羥化酶 （24-OHase）來催化［4］。

維生素 D在人體內(nèi)的作用十分廣泛，涵蓋了眾多系統(tǒng)與器官如心臟、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，而這是以VDR在人體眾多系統(tǒng)與器官中廣泛表達(dá)為基礎(chǔ)的，有研究證實(shí)，VDR基因以及 CYP27b基因在包括大腦各個(gè)區(qū)域如海馬、杏仁核、垂體等在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有大量的表達(dá)［5-7］。同時(shí)多種神經(jīng)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)與維生素D相關(guān)，有研究顯示在大鼠處于胚胎階段時(shí)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)就有 VDR存在，維生素 D可以在多個(gè)方面如促進(jìn)神經(jīng)元分化與成熟、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞并減輕毒性反應(yīng)等對大鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞的生理功能產(chǎn)生影響［8］，并且有學(xué)者通過體外培養(yǎng)小鼠神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括少突與星型膠質(zhì)細(xì)胞其標(biāo)志物出現(xiàn)與維生素 D呈一定的濃度依賴性，另外，還發(fā)現(xiàn)在小鼠神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)也有 VDR表達(dá)［9］。大腦海馬體已被證明有VDR表達(dá)，同時(shí)大鼠補(bǔ)充維生素D還可以通過調(diào)節(jié)大鼠海馬體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA來對海馬體產(chǎn)生影響［10］，以上證據(jù)提示維生素D可以通過多種途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。

2 腎生髓養(yǎng)腦與維生素 D

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精為先天之本?！端貑枴份d：“腎者……封藏之本，精之處也”，而人體腎精的充盈可以充養(yǎng)髓海，清代唐容川有云： “益腎生精，化為髓，而藏之于腦中”，并且中醫(yī)治法治則也有 “益精填髓”一說，充分說明了腎可以生髓以養(yǎng)腦。中醫(yī) “腎”的范疇相對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說，對應(yīng)十分廣泛，涵蓋神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等多個(gè)人體的系統(tǒng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋中醫(yī)腎概念的本質(zhì)也是研究熱點(diǎn)，近年來有較多的研究顯示中醫(yī)腎概念的本質(zhì)與下丘腦-垂體 -腎上腺軸 （hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）有 較 大 關(guān)聯(lián)［11-12］，同時(shí)有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)腎的一系列生理功能變化與HPA軸功能的波動(dòng)有關(guān)［13］，且該課題組的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)部分中醫(yī)補(bǔ)腎藥物可以通過 HPA軸發(fā)揮其補(bǔ)腎作用［14］。下丘腦-垂體 -腎上腺軸 （HPA）是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，而大腦海馬體已被證實(shí)是可以直接作用于下丘腦對HPA產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的更上一層神經(jīng)中樞［15］，大腦海馬體直接掌控人體的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能，而海馬體可以向下調(diào)控HPA，因此，中醫(yī)“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)很可能與海馬體調(diào)控HPA有關(guān)。并且有研究證實(shí)中醫(yī)補(bǔ)腎方劑復(fù)方二仙湯的有效成分可以通過作用于大腦海馬體以及前額皮質(zhì)，上調(diào)海馬體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF）表達(dá)，來改善學(xué)習(xí)記憶以及大腦認(rèn)知功能的減退［16］，另外，補(bǔ)腎方六味地黃丸也已被證實(shí)可以調(diào)節(jié)海馬體神經(jīng)元凋亡蛋白的表達(dá)［17］，從方藥的角度提示海馬體調(diào)控HPA可能是 “腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)。

維生素D已被證實(shí)可以營養(yǎng)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 ，并且與大腦海馬體有關(guān)聯(lián)，還可以通過GABA海馬體細(xì)胞產(chǎn)生影響。同時(shí)，維生素D與HPA之間也存在較大關(guān)聯(lián)，有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)體內(nèi)維生素 D水平可以影響 HPA部分激素的分泌功能［18］。另外，在雌性大鼠的腎上腺皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)CYP27B與CYP2R1基因具有高表達(dá)，這兩個(gè)基因表達(dá)產(chǎn)物是維生素 D激活代謝的關(guān)鍵酶［19］?！澳I生髓通于腦”的生物學(xué)本質(zhì)指向海馬體與HPA的調(diào)控軸，而維生素D可以對海馬體與 HPA產(chǎn)生影響。

據(jù)此提出假設(shè)：維生素 D可以對腎虛髓海不足導(dǎo)致認(rèn)知能力下降產(chǎn)生影響，其機(jī)制可能與維生素 D作用于海馬體以及 HPA有關(guān)。而通過文獻(xiàn)研究所提出的這一假設(shè)可以為后續(xù)從實(shí)驗(yàn)角度來探討維生素 D與 “腎生髓養(yǎng)腦”這一概念之間的關(guān)系提供進(jìn)一步研究的思路。

［1］李舜偉.認(rèn)知功能障礙的診斷與治療 ［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2006，32（2）：189-191.

［2］Squire L R.Memory and the hippocampus：a synthesis from findings with rats，monkeys，and humans.［J］.Psychological Review，1992，99（2）：195-231.

［3］Martin S J，Grimwood P D，Morris R G.Synaptic plasticity and memory：an evaluation of the hypothesis. ［J］.Annual Review of Neuroscience，2000，23（1）：649-711.

［4］Cheng J B，Levine M A，Bell N H，et al.Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase.［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（20）：7711-7715.

［5］Zehnder D，Bland R，Williams MC，et al.Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d（3）-1 alpha-hydroxylase. ［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2001，86（2）：888-94.

［6］Eyles D，Mcgrath J，Mackay-Sim A，et al.Vitamin D and brain development［J］.Annual Australian Neuroscience Society Meeting，2003，118 （3）：641-653.

［7］Mcgrath J J，F(xiàn)éron F P，Burne TH J，et al.Vitamin D3-implications for brain development.［J］.Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology，2004，89-90（1-5）：557-560.

［8］Hideo T，Minoru I，Noriko S，et al.Chronic vitamin D3 treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptormRNA expression in cultured rat cortical neurons［J］.Journal of Neuroscience Research，2006，83（7）：1179-89.

［9］Shirazi H A，Rasouli J，Ciric B，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D 3 enhances neural stem cell proliferation and oligodendrocyte differentiation［J］. Experimental&Molecular Pathology，2015，98（2）：240-5.

［10］Pei J，Li-Hong Z，Hua-Lin C，et al.Neurochemical effects of chronic administration of calcitriol in rats. ［J］.Nutrients，2014，6（6）：6048 -59.

［11］王秀鳳，張磊，伍慶華，等.基于支持向量回歸機(jī)的腎陽虛大鼠垂體-腎上腺軸與垂體 -性腺軸功能動(dòng)態(tài)分析 ［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（11）：1487-1489.

［12］閔建新，王建紅，伍慶華，等.腎陽虛大鼠垂體 -腎上腺皮質(zhì)軸與垂體 -性腺軸相關(guān)性研究 ［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2008，19（11）：2576 -2577.

［13］沈自尹，張麗麗，查良倫，等.腎陽虛病人的垂體 -腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的改變 ［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1979，13（2）：34-37

［14］沈自尹，陳瑜，黃建華，等.以藥測證繪制腎虛證兩大基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控路線圖譜 ［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（6）：521-525.

［15］De Kloet E R，Vreugdenhil E，Oitzl M S，et al.Brain corticosteroid receptor balance in health and disease.［J］.Endocrine Reviews，1998，19 （3）：269-301.

［16］葉俊偉，張浩斌，張艷波，等.中藥復(fù)方二仙湯提取物改善更年期認(rèn)知功能：CN，CN 102641411 A［P］.2012.

［17］丘婷，李天河，吳思，等.六味地黃生物制劑對衰老模型小鼠腦海馬區(qū)神經(jīng)元Bcl-2和 Bax mRNA表達(dá)的影響 ［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（21）：196-199.

［18］毛志遠(yuǎn)，賈堅(jiān)，丁炯，等.活性維生素 D缺乏導(dǎo)致腦內(nèi)加壓素表達(dá)上調(diào)和腦血管功能損傷 ［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2015，35（12）：1680-1683.

［19］Andrzej T，Slominski，Tae-Kang Kim，et al.In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D3 metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1［J］.Faseb Journal，2012，26（9）：3901-15.

Discussion the potential correlation between Kidney produce marrow and vitamin D based on cognitive function

CHEN Wei1WANG Huanzhen1CHAI Yihui2CHEN Gong1GAO Jie3CHEN Yunzhi3
1.Graduate School of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；
2.Experimental center of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；
3.Basic Medical School of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China

Modern mechanisms of Kidney produce marrow may hypothalamic-pituitary-adrenal axis and hippocampus function changes，and vitamin D has been proved has a larger association with the hypothalamus-pituitary-adrenal axis，and the steroids vitamin D possibly through the HPA and hippocampus to produce an effect on cognitive function.

Kidney produce marrow，Vitamin D，Hippocampus，Cognitive Function.

R2-03

A

1007-8517（2016）13-0054-02

2016.05.12）

國家自然科學(xué)基金 （NO：81260586，81373517）貴州省科技廳科技基金 （黔科合 J字 ［2012］2064）。

陳偉 （1988-），男，貴陽中醫(yī)學(xué)院研究生院碩士研究生，學(xué)士學(xué)位，主要從事中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究工作。

陳云志（1968-），男，土家族，貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授，碩士學(xué)位，主要從事中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究工作。