多房棘球蚴病的浸潤和轉移機制研究進展

黃　紅，張淑坤

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多房棘球蚴病的浸潤和轉移機制研究進展

黃紅，張淑坤

多房棘球蚴感染宿主肝臟后，可通過多種途徑向肝周圍或肝外組織浸潤和轉移，使病情惡化。通過對多房棘球蚴病浸潤和轉移機制的研究，尋找阻斷其浸潤和轉移的方法，對多房棘球蚴病的治療和預后具有重要的意義。本文就目前在多房棘球蚴病浸潤和轉移機制研究方面的概況作一綜述。

多房棘球蚴病；浸潤；轉移

多房棘球蚴病(Alveolar Echinococcosis,AE)是一種罕見的，但較嚴重的人獸共患寄生蟲疾病，是由多房棘球絳蟲的幼蟲(泡球蚴)在中間宿主肝內不斷增值而引起的一種嚴重肝病，常被誤診為肝癌。泡球蚴在中間宿主肝內通過無性增值以及強烈的肉芽腫反應，并向周圍組織浸潤而對肝臟造成嚴重的病理損傷，其特征性的病理表現(xiàn)是：寄生蟲囊泡周圍肉芽腫病變形成、廣泛的纖維化、各種炎細胞浸潤以及壞死。泡球蚴病變類似腫瘤以浸潤式增殖的方式生長，并侵犯鄰近的組織、器官，也可通過血運、淋巴等途徑播散至肺、腦等產生繼發(fā)性或轉移性病變，從而對機體造成嚴重危害。本文就多房棘球蚴病浸潤和轉移機制的研究現(xiàn)狀進行如下綜述。

1　泡球蚴的結構特點

泡球蚴的天然結構特點決定了它易向周圍組織或其他臟器侵犯。首先，泡球蚴是一種含粘稠膠質樣液體的小囊泡，囊壁由內層的生發(fā)層和外層的角質層構成，角質層是泡球蚴與宿主發(fā)生相互關系的關鍵結構，該層由無性繁殖產生的多囊泡包裹，可向外伸出子囊泡，泡球蚴釋放的這種子囊泡會進入血液和淋巴管中，就可使該寄生蟲團塊轉移到其他組織[1-2]。另外，泡球蚴的角質層含有大量的糖原，它的主要構成成分是高分子量的多糖。DaiWJ[3]等人的研究結果顯示，富含糖原的角質層包裹整個蟲體，一方面可能抑制或阻止了寄生蟲囊壁或生發(fā)層代謝產物蛋白對宿主免疫系統(tǒng)的作用；另一方面，研究發(fā)現(xiàn)泡球蚴角質層的Em2抗原是由無效的胸腺非依賴抗原(TI-Ag)組成，使得泡球蚴避開了機體的免疫攻擊，同時，Dai WJ等也發(fā)現(xiàn)泡球蚴角質層增生的Em2抗原和低親和力的抗Em2抗體反應，也可能是導致宿主缺乏抗寄生蟲增值的許多原因之一。先前的研究也證實泡球蚴表面相關產物或者分泌的代謝產物具有免疫調節(jié)作用，并且常使免疫結果向有利于寄生蟲生長的方向發(fā)展[4-6]。

2　免疫逃逸與細胞因子

2.1免疫逃逸寄生蟲作為異物進入人體后會引起機體相應的免疫應答反應，研究發(fā)現(xiàn)在多房棘球蚴病患者體內，出現(xiàn)了針對泡球蚴抗原的特異性淋巴細胞反應。在機體感染泡球蚴的早期階段，首先會產生Th1細胞的相關免疫反應，研究認為Th1介導的細胞免疫與AE病變的保護性免疫有關,Th1細胞的激活有利于阻止泡球蚴的生長和肉芽腫反應對宿主的損害[7-10]。而隨著病程的進展和蟲荷的增加，在感染的中后期，轉變?yōu)橐訲h2為主導的體液免疫。在泡球蚴呈浸潤性生長的過程中，以分泌IL-5和IL-10為主的Th2體液免疫逐漸代替了早期的Th1細胞免疫。研究表明以Th2為主的體液免疫可以使機體的免疫處于抑制狀態(tài)[11-13]。另外，宿主感染泡球蚴后宿主外周血巨噬細胞(PBMC)的增殖功能常降低,抑制了CD4+Th1特異性記憶性細胞的增殖和分化,它與Th2細胞協(xié)同發(fā)揮作用而使宿主的免疫功能處于一種抑制狀態(tài)。宿主的免疫功能被抑制導致寄生蟲抗原避開了宿主的免疫攻擊，而得以在宿主體內快速生長。

2.2細胞因子細胞因子是機體的免疫細胞或其他細胞合成的小分子多肽類因子，在機體的免疫反應中起著至關重要的調控作用，其在分子水平的免疫調節(jié)作用往往是導致病原致病的關鍵因素所在。在泡球蚴的致病發(fā)展過程中，人們也發(fā)現(xiàn)了幾種細胞因子在其中發(fā)揮了一定的正向或負向調節(jié)作用。

2.2.1白細胞介素5(Interleukin 5,IL-5)IL-5是一種由112-113個氨基酸構成的多肽鏈弱酸性糖蛋白，其在機體的免疫調節(jié)過程中主要是促進B細胞的增長和分化。 Sturm D[14]等人運用以下意義和反義引物序列：β-actin，GTGGGGCGCCCCAGGCACCA和CTCCTTAATGTCACGCACGATTTC；IFN-γ，AGTTATATCTTGGCTTTTCA和ACCGAATAATTAGTCAGCTT；IL-2，AACTCCTGTCTTGCATTGCA和GTGTTGAGATGATGCTTTGAC；IL-3，GCCTTTGCTGGACTTCAACA 和TTGGATGTCGCGTGGGTGCG；IL-4，CAACTTTGTCCACGGACAC 和TCCAACGTACTCTGGTTGG；IL-5，AGGATGCTTCTGCATTTGAG 和CTATTATCCACTCGGTGTTC；IL-6，AACTCCTTCTCCACAAGCG 和TGGACTGCAGGAACTCCTT；IL-10，ATGCCCCAAGCTGAGAACCAAGACCCA和TCTCAAGGGGCTGGGTCAGCTATCCCA[15-16]，采用RT-PCR法檢測各細胞因子的mRNA水平，結果顯示，在感染了泡球蚴的患者體內和正常對照組中均可檢測到IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-10的表達，通過PCR法再次檢測，結果仍顯示了各種細胞因子的存在，但其中與未感染泡球蚴的正常個體比較，感染了多房棘球蚴病的患者體內IL-5mRNA水平顯示出了持續(xù)且顯著的增高。同時，該團隊還使用了酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測各細胞因子的濃度，結果顯示從正常人外周血單核細胞培養(yǎng)基上清液中幾乎檢測不到IL-5的濃度(2.8-4.0 pg/mL)，而在感染了泡球蚴抗原的培養(yǎng)基中IL-5的濃度大幅增高，達到370.5 pg/mL，具有顯著的差異(P=0.0128)。Sturm D的研究結果證明了在多房棘球蚴病發(fā)生發(fā)展的各個階段可不同程度的激活眾多的細胞因子，而IL-5在其中表現(xiàn)的更顯著一些，可能發(fā)揮著更重要的作用。

2.2.2白細胞介素10(Interleukin10,IL-10)人們普遍把IL-10看作是一個負性免疫調控因子，它可抑制腫瘤患者的免疫力，已在多種惡性腫瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)IL-10的水平是明顯升高的。Godot, V[11]等的研究結果也證實了在人體感染多房棘球蚴病后同樣促進IL-10的分泌，IL-10可抑制Th1合成分泌干擾素γ，促進Th1型細胞免疫向Th2型體液免疫偏移。因此，提示泡球蚴在宿主體內的迅速繁殖可能與IL-10表達水平的顯著升高相關，泡球蚴感染的中后期，IL-10在發(fā)揮抗炎反應的同時也促進了泡球蚴在體內的迅速生長。體內IL-10的過量表達說明T細胞的免疫功能是處于抑制狀態(tài)，IL-10改變了巨噬細胞的抗原呈遞作用，同時也制止了這些細胞因子抵抗異物抗原的作用，使得泡球蚴表面相關抗原躲避了機體的免疫攻擊，保護宿主因免疫反應而受損傷，有利于寄生蟲的存活。

2.2.3白細胞介素4(Interleukin4,IL-4)IL-4主要是以自分泌的方式促進Th2細胞的增值和分化而在機體的免疫過程中發(fā)揮作用，它同時也可抑制Th1細胞的分化與增長。體內、外實驗均證實IL-4可以抑制IL-6、IL-1和TNF的分泌。IL-4使IL-2受體表達下調并且抑制了單核細胞的活性以及他們通過減低IL-1和TNF-α而抗微生物的能力[17]。在因寄生蟲感染而引起的慢性寄生蟲疾病中，細胞免疫功能低下的同時常常伴有IgE水平的增高。 E. AUMüLLER[18]等研究顯示，泡球蚴在誘導人體嗜堿性粒細胞釋放IL-4的過程中需要IgE的輔助，IL-4的分泌增多反過來又可促進 IgE 的產生。IL-5也在IL-4誘導合成IgE的過程中表現(xiàn)出了顯著的正向調節(jié)作用。因此，說明IL-4在感染了泡球蚴的宿主體內與其它細胞因子之間相互作用，共同促進了多房棘球蚴病的發(fā)生與發(fā)展。

2.2.4轉化生長因子β(TGF-β)TGFβ是免疫反應的主要調節(jié)因子，在各種生理狀態(tài)和慢性疾病中發(fā)揮著誘導和維持調節(jié)性T細胞、降低細胞毒效應的免疫反應和平衡免疫耐受的作用，并且還參與調節(jié)組織再生和纖維化的進程。細胞表面的TGF-β受體被激活后，可將信號傳遞到細胞內發(fā)揮相應的作用。正常生理狀況下，TGF-β將信息傳遞到細胞內會將細胞周期停止在G1期而制止細胞的增殖、分化或是促進細胞的凋亡程序，一旦細胞發(fā)生癌變時，部分TGF-β途徑就會發(fā)生突變，TGF-β將無法控制正常的細胞周期，細胞就會開始進行異常的增殖。TGF-β的存在會停止活化的淋巴細胞、單核細胞等此類吞噬細胞的增殖和分化，從而對免疫系統(tǒng)產生抑制作用。Wang J[19]等采用Western blot、熒光定量PCR和免疫組化法，從感染2 d到360 d的AE小鼠模型和AE患者體內測定TGF-β、TGF-β受體、下游的Smad活性以及纖維化標志物的表達情況，結果顯示在寄生蟲病變浸潤區(qū)和周圍肝細胞中都有TGF-β、TGF-β受體、Smad、纖維化標志物的顯著高表達，在實驗鼠感染泡球蚴后180 d，纖維化表現(xiàn)最明顯。Wang J等人的實驗結果充分說明，在AE患者體內TGF-β在抵抗寄生蟲引起的免疫耐受和肝纖維化過程中發(fā)揮著重要作用。TGF-β的作用已被公認為是誘導和維持寄生蟲感染后的免疫耐受以及促進纖維化的形成。

2.2.5骨橋蛋白(osteopntin,OPN)骨橋蛋白(OPN)是一種多功能的細胞因子，影響細胞的增殖、存活、耐藥性、浸潤等行為。由于其在調節(jié)細胞方面發(fā)揮著重要的功能，其異常表達和/或剪接就會引起細胞發(fā)生病理性損傷，甚至癌變，骨橋蛋白被證實參與促進許多癌的浸潤和轉移過程。

國內學者通過人工造模建立了感染泡球蚴的實驗鼠模型，通過免疫組化的方法觀察骨橋蛋白在實驗鼠肝組織中的表達，免疫組化染色顯示，模型鼠肝泡球蚴組織中可見骨橋蛋白呈不同程度的表達，其染色呈陽性的細胞比例達70%，并且發(fā)現(xiàn)在有淋巴結轉移的病例中陽性細胞比例更高(90%)，與未轉移者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[20]。另外，相關研究顯示，抗OPN抗體在一定程度上抑制了實驗鼠肝泡球蚴病變的侵襲性，其主要通過調控TGF-β1的表達，使其表達降低而抑制侵襲性[21]，因而推測骨橋蛋白可能在多房棘球蚴病的浸潤性生長和轉移過程中發(fā)揮了一定的促進作用。

3　MAPK信號通路及細胞周期

促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)屬于絲蛋白/蘇氨酸激酶，在多種受體信號傳遞途徑中具有不可或缺的作用，主要是將細胞外信號傳遞到細胞核，以調控細胞的轉錄、增值、分化等。近年研究發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路與腫瘤的侵襲和轉移相關。然而，其在寄生蟲感染的宿主體內如何發(fā)揮調控作用目前還不清楚。Zhang C[22-23]等人用western blot、qPCR和免疫化學的方法第一次檢測了MAPKs、細胞周期蛋白、PCNA、Gadd45β、 Gadd45γ、p38和p21在AE動物模型從感染后2～360 d之內的水平變化。結果顯示，ERK、JNK、p38在泡球蚴抗原的刺激下活化且被顯著磷酸化，ERK磷酸化從感染后的第2 d(1.40倍)增值到180 d(5.69倍)達到最大值；JNK磷酸化從感染后的第180 d(1.89倍)增值到270 d(2.19倍)達到最大值，它們與正常對照組比較具有顯著的差異性(P<0.05)。同時，Gadd45β、Gadd45γ、p21的表達水平均呈不同程度的升高，它們尤其在病變周圍的淋巴細胞以及增生的纖維組織中表達顯著；該團隊也檢測了增殖細胞核抗原(PCNA)的表達水平，結果顯示在泡球蚴感染后的第8～180 d內PCNA的表達水平持續(xù)升高，第90 d到達最高值，差異顯著(P<0.05)，隨后從第270～360 d又逐漸降到基線上。PCNA是一種細胞核蛋白，主要調控細胞DNA的合成，它只在細胞增值或發(fā)生癌變時表達，尤其在細胞周期的G1晚期到S期表達顯著，G2～M期又逐漸降低，其表達水平的變化與細胞DNA的合成量一致，是用來判斷細胞增殖狀態(tài)的一個指標。

Zhang C等人的研究結果第一次顯示了在泡球蚴感染的宿主體內細胞增殖/抗凋亡和生長停滯/凋亡協(xié)同被激活的機制，在感染早期，ERK1/2和下游的CyclinD1,、A,、B1 and PCNA被激活，有利于肝細胞增生；在感染中期，ERK1/2的持續(xù)激活以及Cyclin A 和Gadd45β的表達升高可能協(xié)同增強肝細胞的存活和防止寄生蟲本身和TNF-α等細胞因子引起的組織損傷；到感染終末期，JNK的激活以及 p53、 p21、Gadd45γ表達的增高就會誘導肝細胞生長停止或凋亡。這些現(xiàn)象就可從分子層面上來解釋泡球蚴感染機體后引起的各種病理變化及對機體帶來的損傷。

4　血管新生

血管新生是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的一大特點，為腫瘤細胞的生長提供基本的營養(yǎng)供應。新生血管促進了腫瘤細胞的增生，反過來腫瘤細胞又可通過分泌刺激血管新生的物質來激活周圍的血管內皮細胞，啟動新的血管生成。腫瘤組織中的新生血管只有一層內皮細胞，缺乏外圍的平滑肌組織，因此管壁薄弱，且排列紊亂，其基底膜通常不完整，因此通透性很高，使得腫瘤細胞易穿過管壁而進入循環(huán)系統(tǒng)，有助于腫瘤向其他組織或器官轉移。

研究發(fā)現(xiàn)，泡球蚴感染的實驗中，對蟲體周圍組織的細胞外基質蛋白進行免疫組織染色顯示，在寄生蟲肉芽腫組織周圍確有血管新生的跡象，初步說明血管新生也參與了泡球蚴在宿主體內的生長過程[24-25]。目前就泡球蚴血管新生方面的研究較少，值得進行更進一步的研究。

5　展　望

由于多房棘球蚴病的生長方式與腫瘤類似，人們借助腫瘤的浸潤轉移機制來研究泡球蚴的發(fā)病機理，研究結果顯示免疫反應、細胞因子、信號通路、血管新生等同樣在泡球蚴的致病過程中發(fā)揮著一定的作用，但因各個因素之間相互影響、相互作用使得這一過程錯綜復雜。目前就棘球蚴的致病機制相關研究較少，對其更進一步的研究有待繼續(xù)。對多房棘球蚴病浸潤和轉移機制的深入認識有望能找到阻止其對宿主損傷的途徑、幫助臨床上開發(fā)新藥、尋找新的治療方法以達到治療肝包蟲病的目的。

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Research progress on mechanisms of infiltration and metastasis for the alveolar echinococcosis

HUANG Hong1, ZHANG Shu-Kun2

(1.MedicalCollegeofQinghaiUniversity,Xining810001,China;2.DepartmentofPathology,QinghaiProvincialPeople’sHospital,Xining810007,China)

The alveolar echinococcosis infiltrates and transfers to the periphery of the liver or other organs through a variety of ways, after infection of the host liver and goes worse. The study of alveolar echinococcosis invasion and metastasis mechanism finds the methods to block the infiltration and metastasis has important significance for treatment and prognosis of alveolar echinococcosis. This review summarizes the recent research progress on mechanism of alveolar echinococcosis in infiltration and metastasis.

alveolar echinococcosis; infiltration; metastasis

Zhang Shu-kun, Email: zhangshukun0475@126.com

張淑坤，Email: zhangshukun0475@126.com

1.青海大學醫(yī)學院，西寧810001；2.青海省人民醫(yī)院,西寧810007

R365

A

1002-2694(2016)07-0670-04

2016-03-24；

2016-05-11

DOI：10.3969/j.issn.1002-2694.2016.07.016