雷公藤類藥物對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17影響的研究進(jìn)展

俸一然 許東云 郭小冰 張莉梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科,云南 昆明 650032

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雷公藤類藥物對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17影響的研究進(jìn)展

俸一然 許東云*郭小冰 張莉梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科,云南 昆明 650032

雷公藤類藥物的研究與應(yīng)用一直是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的重點(diǎn)，其在臨床上療效顯著。且對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17的影響越來(lái)越受重視。通過(guò)從細(xì)胞水平探討雷公藤類藥物在抗骨破壞方面的優(yōu)勢(shì)及最新的對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞水平研究的論證，可進(jìn)一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機(jī)制，為植物藥開(kāi)發(fā)、推廣與運(yùn)用提供更可靠的依據(jù)。

雷公藤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；尪痹；IL-10；IL-17

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以累及周?chē)P(guān)節(jié)為主,多系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫性疾病。以慢性、對(duì)稱性、周?chē)远嚓P(guān)節(jié)炎性病變?yōu)橹饕卣?，以關(guān)節(jié)疼痛、酸楚、腫脹、重著、屈伸不利、變形為主要臨床表現(xiàn)[1]。國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中確定其病名為“尪痹”，歸屬于中醫(yī)“痹病”范疇，寒濕之邪侵入腎累及于肝是其特點(diǎn)，中醫(yī)基本證型為寒濕夾瘀。基本病理改變?yōu)榛ぱ譡3]，關(guān)節(jié)滑膜炎癥和增生，形成絨毛突入關(guān)節(jié)腔，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下韌帶及肌腱等組織造成侵蝕，并對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、骨和滑膜囊造成破壞；導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者勞動(dòng)力和生活質(zhì)量。

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物現(xiàn)有：改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑及植物藥等[4]。我國(guó)有豐富的植物藥資源，近來(lái)植物藥層出不窮，無(wú)論在分子實(shí)驗(yàn)還是臨床階段，都顯出明顯療效[5-6]。雷公藤類藥物的研究與應(yīng)用一直是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)治療的重點(diǎn)，其在臨床上療效顯著，且對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和IL-17的影響越來(lái)越受重視[7]。筆者就這一方面作如下綜述。

1 IL-10和IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)及意義

目前公認(rèn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由抗原驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞[8]，特別是輔助性T細(xì)胞[9]介導(dǎo)的自身免疫性疾病，在活動(dòng)期具有暴戾性、頑固性、侵蝕性[10]。研究表明[11]破骨細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，NKL-OPG系統(tǒng)的失衡，破骨細(xì)胞的增殖、活化是導(dǎo)致骨損傷和骨代謝紊亂的重要因素，也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕的關(guān)鍵。研究顯示這一系統(tǒng)受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，如IL-1、IL-17、TNF-α等，它們通過(guò)介導(dǎo)NK信號(hào)，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成而影響NKL-OPG系統(tǒng)平衡。其中IL-17[12]作為近來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種致炎因子，主要由活化的記憶性CD4+T細(xì)胞[13]分泌，可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、血管生成素-2等多種細(xì)胞因子,使血管增生、滑膜增厚、血管翳形成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥及骨破壞加重[14-15]。反之細(xì)胞因子IL-10等則阻斷NKL-OPG系統(tǒng)的信號(hào)，抑制破骨細(xì)胞形成[16]，IL-10由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌[17],通過(guò)抑制IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子產(chǎn)生和CD4、CD8協(xié)同刺激因子表達(dá)[18],減弱抗原提呈功能，下調(diào)共刺激分子和粘附分子表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞無(wú)能與凋亡，轉(zhuǎn)化效應(yīng)T細(xì)胞為調(diào)節(jié)細(xì)胞，控制T細(xì)胞對(duì)自身抗原或異體抗原的過(guò)度反應(yīng)，表現(xiàn)出其抗炎性。另有研究報(bào)道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病與Th1/Th2失衡有關(guān)[19-20],而IL-10和IL-17正是Th1/Th2平衡的關(guān)鍵點(diǎn)[21]。因此觀察藥物作用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后血清IL-10及IL-17的表達(dá)，可以為該藥從細(xì)胞因子及分子生物學(xué)角度提供抗骨破壞影響機(jī)制的理論依據(jù)。

2 雷公藤類藥物對(duì)IL-10和IL-17的影響

雷公藤[22]為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉及花。其主要成分雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿等生物堿，此外還含二萜類、三萜類、倍半萜類及衛(wèi)矛醇、衛(wèi)矛堿等[23]，具有殺蟲(chóng)、消炎、解毒作用。其單體提取物主要有[24]雷公藤多甙、雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇。研究表明[25-26]雷公藤在臨床上對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等方面療效顯著，具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗腫瘤、抗菌、止痛等活性。

2.1 雷公藤提取物對(duì)IL-10和IL-17的影響 雷公藤多甙能上調(diào)IL-10水平，抑制CD4+T細(xì)胞功能，改善CD8+T細(xì)胞功能，下調(diào)CD4/CD8比例，活化血清和關(guān)節(jié)浸液中Th2類細(xì)胞以抑制關(guān)節(jié)炎癥[27]。并通過(guò)增加IL-10含量抑制DC內(nèi)IL-12p40 mRNA的轉(zhuǎn)錄影響免疫應(yīng)答[28]。同時(shí)PK-PD模型研究表明[29]雷公藤多甙能通過(guò)抑制IL-17水平起抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用。

雷公藤多苷具有上調(diào)IL-10水平[30]，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)Th1和Th2的平衡起抗炎和抑制免疫作用。另雷公藤多苷通過(guò)降低IL-17表達(dá)[31]，使HMGB1在組織中的水平接近或者達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，起到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。

雷公藤甲素能上調(diào)IL-10以抑制NF-KB的表達(dá)[32]和恢復(fù)γδT細(xì)胞免疫功能[33]，恢復(fù)紊亂的免疫功能。另雷公藤甲素通過(guò)降低IL-17表達(dá)以抑制Th17細(xì)胞的分化[34]，保護(hù)PG490MMP和聚集蛋白聚糖酶[35]以保護(hù)軟骨、抑制免疫和抗炎。

雷公藤內(nèi)酯醇能上調(diào)外周血清和關(guān)節(jié)腔中IL-10水平，抑制炎性細(xì)胞侵潤(rùn)、滑膜組織增生和血管翳形成，減輕骨破壞[36]。且其對(duì)不同基因型PBMC分泌IL-10的抑制作用程度不同，這種不同與骨關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)[37]。另雷公藤內(nèi)酯醇通過(guò)抑制IL-17分泌和FLS增殖[38]，以抑制COX2/PGE2軸和Thl7細(xì)胞的分化[39]，調(diào)節(jié)紊亂的免疫。

2.2 雷公藤類復(fù)方藥物對(duì)IL-10和IL-17的影響 雷公藤多苷協(xié)同金雀異黃素[40]使用能顯著改善模型大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹度。其對(duì)IL-10表達(dá)的抑制作用優(yōu)于甲氨喋呤，提示雷公藤協(xié)同植物雌激素使用可顯著提高現(xiàn)有抗類風(fēng)濕藥物的療效。

雷公藤甲素協(xié)同甘草酸[41]使用能保持良好的療效，并減少雷公藤甲素用量，從而減輕其毒副作用的發(fā)生，其機(jī)制與上調(diào)IL-1O水平，減輕異常免疫反應(yīng)有關(guān)。

2.3 昆明山海棠對(duì)IL-10和IL-17的影響 昆明山海棠[42]與雷公藤同屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物,記載于蘭茂著作《滇南本草》中，又名火把花根、六方藤、金鋼藤、紫金皮等,該植物資源豐富,廣泛分布在我國(guó)西南地區(qū)。臨床上主要用作免疫抑制劑,具有散寒除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒之功效[43]。

昆明山海棠與雷公藤在化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理作用方面相似，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用[44]。研究表明[45]，昆明山海棠與雷公藤比較具有毒性小、安全范圍大、藥源豐富的優(yōu)點(diǎn)，其毒性至少較雷公藤小10倍[46]，雖然臨床報(bào)道可引起閉經(jīng)、胃腸反應(yīng)、生殖毒性等，但副作用較小，且多為暫時(shí)現(xiàn)象[47]，而薄層層析檢查認(rèn)為[48]，雷公藤(尤其是根皮)中的二萜內(nèi)酯類化合物的含量較高，毒性較大。

昆明山海棠通過(guò)下調(diào)IL-17水平以阻止破骨細(xì)胞血管翳和滑膜的增生[49]，避免骨質(zhì)和關(guān)節(jié)的破壞。機(jī)制可能為抑制CD4+T細(xì)胞在滑膜炎癥中的重要作用，降低CD4+/CD8+的比值[50]，抑制滑膜關(guān)節(jié)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[51]，從而表現(xiàn)出免疫抑制作用。

因此相較于雷公藤，昆明山海棠作為云南省的道地藥材，具有更加廣闊的發(fā)展前景。

3 雷公藤類藥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的回顧與展望

20世紀(jì)70年代起全國(guó)名老中醫(yī)舒尚義教授開(kāi)始對(duì)類風(fēng)濕疾病進(jìn)行深入探索研究，虛心向民間醫(yī)生求教，從民間治療風(fēng)濕痹病中受到啟發(fā)。對(duì)治療病例進(jìn)行逐一篩選[52]，肯定了昆明山海棠對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療作用，遂重點(diǎn)展開(kāi)了對(duì)云南特產(chǎn)中草藥衛(wèi)矛科“雷公藤”屬植物“昆明山海棠”系統(tǒng)的藥理、組化分析和臨床研究[53-54]。通過(guò)基礎(chǔ)研究，確認(rèn)該藥具有明顯的調(diào)節(jié)免疫及抗炎消腫鎮(zhèn)痛作用，且能抑制結(jié)締組織增生和抗異體移植。后率先將昆明山海棠用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病，并收到了良好的效果。此項(xiàng)研究曾獲全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)科學(xué)大會(huì)授獎(jiǎng)。

1979年舒尚義教授主持研制出“昆明山海棠片”，通過(guò)鑒定后投入批量生產(chǎn)，藥物暢銷全國(guó)，受到醫(yī)界及患者廣泛好評(píng)，并榮獲云南省科技成果二等獎(jiǎng)。此后國(guó)內(nèi)外有大批學(xué)者開(kāi)始更深入研究昆明山海棠[55-56]，有了對(duì)其單體提取物如“雷公藤多苷、雷公藤多甙、雷公藤甲素”等的研究及開(kāi)發(fā)利用。它們治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果被普遍認(rèn)可，但這些藥物對(duì)胃腸道、肝腎功能的損傷及對(duì)血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及育齡期婦女月經(jīng)的影響，限制了這些藥物的推廣和使用[57-58]。

為探討增效減毒機(jī)制，舒尚義教授認(rèn)真研習(xí)《內(nèi)經(jīng)》、《滇南本草》等古代醫(yī)家經(jīng)典，遵古而不泥古，結(jié)合多年實(shí)驗(yàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)[59-61]，得出結(jié)論：“尪痹”雖有風(fēng)痹、濕痹、著痹等分型，但病因病機(jī)總離不開(kāi)寒濕二邪[62]。風(fēng)寒濕為患，以寒為主是“尪痹”的主要病因，且以寒濕夾瘀[63]為其基本型。并依此創(chuàng)出抗風(fēng)濕靈“復(fù)方昆明山海棠片”的前身“寒濕方”。并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究[64]，證明其對(duì)“尪痹”有更確切的療效且毒副作用減輕。

舒尚義教授在“寒濕方”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研制出“復(fù)方昆明山海棠片”，并完成包括一般藥理實(shí)驗(yàn)、免疫實(shí)驗(yàn)、抗炎鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)及急性、慢性毒理實(shí)驗(yàn)等相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究[65]，及二期臨床雙盲觀察[66]。經(jīng)臨床研究及實(shí)踐證明，“復(fù)方昆明山海棠片”對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有確切療效，且副作用少，特別是能降低胃腸道反應(yīng)及婦女閉經(jīng)的發(fā)生，此項(xiàng)研究獲云南省1999年度中醫(yī)藥科技成果獎(jiǎng)?！皬?fù)方昆明山海棠片”中昆明山海棠為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠Tripteryglum hypoglaucum(Kvl．)Hutch．的全株，始載于公元1476年明朝蘭茂所著的《滇南本草》，書(shū)中稱其“味辛，性溫，有小毒。入肝脾十二經(jīng)，行十二經(jīng)絡(luò)”，具有“治筋骨疼痛，風(fēng)寒濕痹，麻木不仁，癱瘓痿軟，濕氣流痰”等的功效[67]，為拉祜族、哈尼族、彝族等常用藥，彝藥名為——妹姑班[68]，其在全方中為君藥。在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，全方共奏散寒除濕，消瘀解毒之功，與現(xiàn)代寒濕瘀毒蝕骨理論主旨一致；并依據(jù)嚴(yán)格君臣佐使配伍原則配伍了能調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽(yáng)的藥物，使全方藥物毒副作用減輕，通絡(luò)止痛壯骨作用加強(qiáng)。

總之,為進(jìn)一步探索雷公藤類藥物配方的增效減毒機(jī)制，推動(dòng)植物藥開(kāi)發(fā)、推廣與運(yùn)用。筆者認(rèn)為有必要從細(xì)胞水平探索雷公藤?gòu)?fù)方制劑在抗骨破壞方面的優(yōu)勢(shì)及機(jī)制。研究抗風(fēng)濕靈“復(fù)方昆明山海棠片”對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠血清破骨細(xì)胞抑制因子IL-10及破骨細(xì)胞分泌因子IL-17的影響，能提供最新醫(yī)學(xué)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞水平研究的論證，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

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(編輯：梁志慶)

Advances in Effects of Tripterygium Drugs about the Related Cytokine IL-10 and IL-17 on Rheumatoid Arthritis

FENG Yiran XU Dongyun*GUO Xiaobing ZHANG Limei

The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kuming 650032,China

The researches and applications of Tripterygium drugs has been the focus of the treatment on rheumatoid arthritis,its clinical curative effect is really distinct and Tripterygium drugs about the related cytokine IL-10 and IL-17 on rheumatoid arthritis receives more and more attention. The purpose of this paper is to through the discussions of Tripterygium drugs in advantages of resistances to bone destruction and the latest medical researches on rheumatoid arthritis in cellular level, so we can provide more reliable basis for further exploration of mechanism about Tripterygium drugs formula to improve effect and decrease toxicity, development,popularization and application in plant medicine.

Tripterygium;Rheumatoid Arthritis;Wang-arthralgia;IL-10;IL-17

2016-06-28

2014年云南省衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目 項(xiàng)目編號(hào)：2014NS191。

俸一然(1991-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合診治風(fēng)濕類疾病。E-mail:1169284821@qq.com

許東云(1961-),女，漢族，本科，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合診治風(fēng)濕類疾病。E-mail:xudongyun534@163.com

R285

A

1007-8517(2016)19-0097-05