動(dòng)態(tài)靜息態(tài)腦功能連接在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用

施若洋　周　滟

?

動(dòng)態(tài)靜息態(tài)腦功能連接在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用

施若洋周滟

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥；應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后；阿爾茨海默??；磁共振成像；靜息態(tài)；腦功能網(wǎng)絡(luò)；綜述

【作者單位】 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科 上海200025

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）采用血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）法測(cè)量腦活動(dòng)變化時(shí)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)和代謝改變來(lái)間接反映神經(jīng)元活動(dòng)，這項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性的成像方法已經(jīng)在神經(jīng)精神疾病的研究中得到了廣泛應(yīng)用。1995年，Biswal等[1]首次證實(shí)了在靜息態(tài)狀態(tài)下，雙側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層間的BOLD信號(hào)存在較強(qiáng)的功能連接。自此，靜息態(tài)腦功能連接（resting state functional connectivity，RSFC）分析方法已被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥[2]、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征[3]、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）[4]、癲癇[5]等神經(jīng)精神疾病的研究。靜息態(tài)腦功能成像假設(shè)在成像期間所收集信號(hào)處于恒定狀態(tài)，RSFC的運(yùn)算方法也更類似于模糊地平均化了受檢者掃描期間的動(dòng)態(tài)腦功能活動(dòng)[6-7]。近年研究發(fā)現(xiàn)RSFC存在周期性的強(qiáng)度和方向的變化[7-10]。本研究限定檢索年限為1980年至2015年5月，以“dynamic resting state functional connectivity”、“dynamic”AND“RSFC”為關(guān)鍵詞和“Mental Disorders”、“Substance-Related Disorders”、“Mental Disorders Diagnosed in Childhood”、“Delirium, Dementia, Amnestic, Cognitive Disorders”、“Nervous System Diseases”為Mesh主題詞在PubMed檢索，得到35篇文獻(xiàn)。本文對(duì)動(dòng)態(tài)RSFC涉及的基本概念及其在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1　動(dòng)態(tài)RSFC的發(fā)展和常用分析策略

1.1動(dòng)態(tài)RSFC的發(fā)展 腦功能連接的靜止性假設(shè)為所得結(jié)果的分析和闡釋提供了便利。而基于腦活動(dòng)自身的動(dòng)態(tài)性[11]，在分析fMRI數(shù)據(jù)時(shí)，可設(shè)想腦功能連接的度量值可隨時(shí)間改變。腦功能連接在任務(wù)態(tài)[12]、學(xué)習(xí)[13]、睡眠[14]和麻醉[15]狀態(tài)下隨時(shí)間的變化而變化。因此，對(duì)于靜息態(tài)腦功能成像靜止性的假設(shè)可能忽略了重要的動(dòng)態(tài)信息，而越來(lái)越多的研究表明RSFC的內(nèi)在活動(dòng)模式隨時(shí)間呈動(dòng)態(tài)變化[7-9, 16-17]。

經(jīng)典的功能連接分析測(cè)量較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)信號(hào)的相互關(guān)聯(lián)，這樣提供了一個(gè)靜止的腦活動(dòng)模式[1]。然而，新興理論技術(shù)和既往實(shí)驗(yàn)觀察都認(rèn)為人腦連接更接近于隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，并與正在進(jìn)行的有節(jié)奏的活動(dòng)有關(guān)[18]。近年來(lái)在人、獼猴和大鼠[17]的實(shí)驗(yàn)研究中均觀察到腦功能連接存在非靜止的活動(dòng)，且變化時(shí)間很短。因此，動(dòng)態(tài)功能連接技術(shù)最近被提出以探索腦網(wǎng)絡(luò)的重建，且被證實(shí)在研究大范圍腦功能連接且在不同狀態(tài)下的變化更有價(jià)值。Chang等[8]的研究表明后扣帶回和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）其他節(jié)點(diǎn)的相關(guān)性與功能連接時(shí)相會(huì)隨時(shí)間而改變，揭示了RSFC的非靜止性，聚類分析人腦功能網(wǎng)絡(luò)顯示出其動(dòng)態(tài)性[9]；并且即時(shí)電生理學(xué)和fMRI記錄也表明隨時(shí)間變化的RSFC具有其神經(jīng)生理學(xué)依據(jù)[16]。要解釋基于fMRI時(shí)間序列所計(jì)算出的功能連接隨時(shí)間變化的度量指標(biāo)并不容易。低信噪比、非神經(jīng)變化所引起的噪聲（如心跳、呼吸帶來(lái)的生理噪聲和機(jī)器不穩(wěn)定性）會(huì)引起B(yǎng)OLD信號(hào)隨時(shí)間改變，從而導(dǎo)致功能連接度量指標(biāo)的改變[19-20]。此外，由于功能連接在空間上有重疊（即單個(gè)節(jié)點(diǎn)的時(shí)間序列可在多個(gè)網(wǎng)絡(luò)中部分相關(guān)），某一特定網(wǎng)絡(luò)中涉及的2個(gè)區(qū)域之間的功能連接可能會(huì)因?yàn)榫W(wǎng)絡(luò)重疊的時(shí)間序列而不能適度分離[20]。

1.2動(dòng)態(tài)RSFC的常用分析方法 態(tài)動(dòng)RSFC的常用分析方法有滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)和時(shí)間-頻率相干分析，用于獲得區(qū)域間成對(duì)的同步變化，常與聚類法結(jié)合運(yùn)用；而單容積共激活模式（在基于種子區(qū)域的相關(guān)性分析和獨(dú)立成分分析的原則上，觀察到在一個(gè)種子區(qū)域內(nèi)部分的信號(hào)強(qiáng)度升高時(shí)也可顯示其余體素的一系列共同激活模式）、BOLD重復(fù)序列活動(dòng)和獨(dú)立成分分析法則用于識(shí)別多變量水平的同步變化模式。目前還不能確定哪種技術(shù)最能顯示動(dòng)態(tài)相關(guān)特性，但滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)在動(dòng)態(tài)功能連接中最為常用[7]，該方法選定窗寬固定的時(shí)間窗，并以時(shí)間窗內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)計(jì)算感興趣區(qū)域的功能連接度量指標(biāo)。該方法可以定量測(cè)量選定指標(biāo)在掃描期間隨時(shí)間的變化。

2　動(dòng)態(tài)RSFC在正常人中的研究

動(dòng)態(tài)RSFC目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[21]和正常人[9]中均有相關(guān)研究。雖然目前對(duì)于其生物學(xué)機(jī)制尚缺乏直接實(shí)驗(yàn)證明，分析方法也仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但這些研究仍可充分證明動(dòng)態(tài)腦功能連接可顯著深化人們對(duì)腦功能的認(rèn)識(shí)。Leonardi等[22]對(duì)24名正常青年成人分別進(jìn)行了模擬動(dòng)態(tài)、動(dòng)態(tài)任務(wù)態(tài)和動(dòng)態(tài)靜息態(tài)的功能連接分析，得出重疊的功能連接模式為最佳的分析方法，其顯著呈現(xiàn)了對(duì)于工作記憶至關(guān)重要的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)成組的內(nèi)外交替轉(zhuǎn)變。既往研究[9,19,22]以空間獨(dú)立成分分析、滑動(dòng)時(shí)間窗相關(guān)性和窗口相關(guān)矩陣的k均值聚類為基礎(chǔ)評(píng)估了大樣本青年成人（n=405）的靜息態(tài)數(shù)據(jù)的全腦動(dòng)態(tài)功能連接，發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)功能連接與靜息態(tài)功能連接模式中數(shù)據(jù)有部分不同，并對(duì)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)存在交互性提出了質(zhì)疑?？傊?，對(duì)功能連接隨時(shí)間變化的研究可揭示不同神經(jīng)系統(tǒng)間的功能和靈活性，而對(duì)這些動(dòng)態(tài)的進(jìn)一步研究能深化人們對(duì)于行為轉(zhuǎn)變和自身適應(yīng)過(guò)程的理解。

3　動(dòng)態(tài)RSFC在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用

3.1精神分裂癥 精神分裂癥相關(guān)的RSFC研究已有很多，Karbasforoushan等[2]對(duì)14篇有關(guān)精神分裂癥靜息態(tài)DMN的改變總結(jié)后發(fā)現(xiàn)各研究結(jié)果并不一致：其中9篇報(bào)道DMN功能連接增強(qiáng)，包括扣帶回皮層后部和額前皮質(zhì)中部連接；額葉中部/眶部和基底節(jié)，腦島及額前皮質(zhì)的連接；扣帶回皮層后部和后顳葉皮層連接等；7篇報(bào)道功能連接減低，包括額前皮層中部和扣帶回皮層前部，扣帶回皮層后部和海馬等；而初步研究發(fā)現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)/語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)和基底核的功能連接改變與聽(tīng)覺(jué)-語(yǔ)言幻覺(jué)和妄想等特定的臨床癥狀相關(guān)。Sako?lu等[23]和Damaraju等[6]評(píng)估了精神分裂癥患者的動(dòng)態(tài)功能連接變化。Damaraju等[6]采用滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)和k均值聚類以測(cè)量5個(gè)分離的功能連接態(tài)。靜態(tài)連接分析顯示出與正常對(duì)照相比，患者丘腦和感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)間連接增強(qiáng)，而聽(tīng)覺(jué)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)間連接減低。動(dòng)態(tài)分析則發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較健康對(duì)照在大范圍強(qiáng)連接上所需時(shí)間更短，異常連接模式在這些連接區(qū)域間更明顯，尤其表現(xiàn)在皮層-皮層下拮抗和感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，上述發(fā)現(xiàn)在其他功能連接中表現(xiàn)并不顯著。

3.2創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorders，PTSD）Peterson等[3]對(duì)11篇PTSD的靜息態(tài)腦功能成像研究作了綜述，發(fā)現(xiàn)其中5篇報(bào)道了DMN中的右側(cè)舌回和右側(cè)顳中回及左側(cè)舌回/扣帶回皮層后部連接減弱，而左側(cè)顳下回、右側(cè)顳中回、左側(cè)顳中回/腦島、左額葉內(nèi)側(cè)/扣帶回皮層前部和右額中回連接增強(qiáng)，且報(bào)道了DMN中扣帶回皮層后部和雙側(cè)杏仁核之間的連接強(qiáng)度，甚至雙側(cè)杏仁核之間的連接強(qiáng)度，可以預(yù)測(cè)PTSD癥狀的嚴(yán)重程度。而Sripada等[24]則指出DMN和突顯網(wǎng)絡(luò)間功能連接增強(qiáng)，提出可能有大規(guī)模腦連接的改變。大量證據(jù)表明PTSD患者邊緣系統(tǒng)主要結(jié)構(gòu)包括杏仁核和腦島等對(duì)情緒（尤其與創(chuàng)傷相關(guān)）的反應(yīng)發(fā)生異常，有研究者開(kāi)始著手靜息態(tài)邊緣突顯網(wǎng)絡(luò)功能連接的研究，發(fā)現(xiàn)PTSD患者左側(cè)腦島前部與左側(cè)顳上回、右側(cè)海馬和右側(cè)杏仁核的功能連接較正常對(duì)照顯著增強(qiáng)[25]。Li等[26]與Ou等[27]用滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)對(duì)PTSD患者行動(dòng)態(tài)腦功能連接分析，其結(jié)果與既往研究基本一致[8,20]，Li等[26]以有限狀態(tài)機(jī)建模分析，得出PTSD患者中常見(jiàn)的兩個(gè)簽名功能連接體在正常對(duì)照中罕見(jiàn)，據(jù)此可從正常對(duì)照中區(qū)分80%的PTSD患者，而假陽(yáng)性率僅為2%。Ou等[27]對(duì)Li等[26]的數(shù)據(jù)采用了隱馬爾科夫模型[隱馬爾科夫模型是一種統(tǒng)計(jì)分析模型，可以認(rèn)為是一個(gè)概括的混合模型中的隱藏變量（或變量），它控制的混合成分被選擇為每個(gè)觀察，通過(guò)馬爾可夫過(guò)程而不是相互獨(dú)立相關(guān)。其中通常包含5個(gè)基本元素：隱含狀態(tài)S，可觀測(cè)狀態(tài)O，初始狀態(tài)概率矩陣π，隱含狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣A，觀測(cè)狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣B]建模分析，發(fā)現(xiàn)84%的PTSD患者和86%的正常對(duì)照被隱馬爾科夫模型成功歸類，較Li等[26]的研究結(jié)果更為精確。動(dòng)態(tài)RSFC在區(qū)分PTSD患者與正常對(duì)照上優(yōu)于RSFC，而隨著建模方式的深入研究，其在PTSD的研究中將發(fā)揮更大作用。

3.3AD 近年多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)AD患者DMN有變化，Zhang等[28]以后扣帶回皮質(zhì)為種子區(qū)域，發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉和枕葉皮層功能連接降低，而雙側(cè)后扣帶回皮質(zhì)、額葉、顳葉和皮層下區(qū)域的功能連接呈代償性增強(qiáng)改變。Sheline等[29]以楔前葉為種子區(qū)域發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)額葉、頂葉、視覺(jué)皮層和海馬的功能連接降低。Jones等[30]采用了基于滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)的功能連接圖論法，通過(guò)測(cè)量隨時(shí)間變化的模塊化度量指標(biāo)（Q），研究了AD患者腦動(dòng)態(tài)自發(fā)活動(dòng)的異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者與正常對(duì)照間DMN的不同子網(wǎng)絡(luò)（即DMN后部、前部、背側(cè)和腹側(cè)）的連接強(qiáng)度存在差異，DMN后部區(qū)域連接明顯減低[31]。功能連接的時(shí)間特性有助于對(duì)AD的深入了解，而其結(jié)合早期β-淀粉樣蛋白等生物標(biāo)志物的研究可能對(duì)AD的早期診斷和預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度有重要意義。

3.4其他神經(jīng)精神疾病 動(dòng)態(tài)RSFC也已經(jīng)在其他神經(jīng)精神疾病中展開(kāi)研究：Rowe等[32]以動(dòng)態(tài)因果模型對(duì)比分析帕金森病患者與正常對(duì)照的腦功能連接；Morgan等[33]開(kāi)展了動(dòng)態(tài)分析了靜息態(tài)下顳葉癲癇患者癇灶同側(cè)的傳播網(wǎng)絡(luò)，癇灶對(duì)側(cè)同區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，同區(qū)域的跨半球網(wǎng)絡(luò)和扣帶回中線區(qū)網(wǎng)絡(luò)。

綜上所述，盡管目前尚不明確動(dòng)態(tài)RSFC是一個(gè)多穩(wěn)態(tài)空間中多個(gè)分離模式的再現(xiàn)（類似于動(dòng)態(tài)系統(tǒng)中的固定點(diǎn)），還只是沿著一個(gè)延續(xù)性空間而改變。但近年來(lái)已展開(kāi)了對(duì)于分離、有可復(fù)性的功能連接及多變量時(shí)間序列的探索；且電生理學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域相關(guān)知識(shí)在動(dòng)態(tài)RSFC中的應(yīng)用及動(dòng)態(tài)RSFC的可視化研究可進(jìn)一步幫助人們對(duì)它的理解。隨著MRI技術(shù)和相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法研究的共同進(jìn)步，動(dòng)態(tài)RSFC這一新方法將在神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med, 1995, 34(4): 537-541.

[2]Karbasforoushan H, Woodward ND. Resting-state networks in schizophrenia. Curr Top Med Chem, 2012, 12(21): 2404-2414.

[3]Peterson A, Thome J, Frewen P, et al. Resting-state neuroimaging studies: a new way of identifying differences and similarities among the anxiety disorders? Can J Psychiatry, 2014, 59(6): 294-300.

[4]Greicius MD, Srivastava G, Reiss AL, et al. Default-modenetwork activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(13): 4637-4642.

[5]趙博峰, 紀(jì)東旭, 楊衛(wèi)東, 等. 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者自發(fā)腦活動(dòng)的同步性與低頻振幅:靜息態(tài)功能磁共振成像研究. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2014, 22(12): 885-890.

[6]Damaraju E, Allen EA, Belger A, et al. Dynamic functional connectivity analysis reveals transient states of dysconnectivity in schizophrenia. Neuroimage Clin, 2014, 5(7): 298-308.

[7]Hutchison RM, Womelsdorf T, Allen EA, et al. Dynamic functional connectivity: promise, issues, and interpretations. Neuroimage, 2013, 80(10): 360-378.

[8]Chang C, Glover GH. Time–frequency dynamics of restingstate brain connectivity measured with fMRI. Neuroimage, 2010, 50(1): 81-98.

[9]Allen EA, Damaraju E, Plis SM, et al. Tracking whole-Brain connectivity dynamics in the resting state. Cerebral Cortex, 2014, 24(3): 663-676.

[10]Di Xin, Biswal BB. Dynamic brain functional connectivity modulated by resting-state networks. Brain Struct Funct, 2015, 220(1): 37-46.

[11]Rabinovich MI, Varona P. Robust transient dynamics and brain functions. Front Comput Neurosci, 2011, 5: 24.

[12]Fornito A, Harrison BJ, Zalesky A, et al. Competitive and cooperative dynamics of large-scale brain functional networks supporting recollection. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(31): 12788-12793.

[13]Bassett DS, Wymbs NF, Porter MA, et al. Dynamic reconfiguration of human brain networks during learning. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(18): 7641-7646.

[14]Horovitz SG, Fukunaga M, De Zwart JA, et al. Low frequency BOLD fluctuations during resting wakefulness and light sleep: a simultaneous EEG-fMRI study. Hum Brain Mapp, 2008, 29(6): 671-682.

[15]Boveroux P, Vanhaudenhuyse A, Bruno MA, et al. Breakdown of within- and between-network resting state functional magnetic resonance imaging connectivity during propofol-induced loss of consciousness. Anesthesiology, 2010, 113(5): 1038-1053.

[16]Thompson GJ, Pan WJ, Magnuson ME, et al. Quasi-periodic patterns (QPP): large-scale dynamics in resting state fMRI that correlate with local infraslow electrical activity. Neuroimage, 2014, 84(1): 1018-1031.

[17]Keilholz SD, Magnuson ME, Pan WJ, et al. Dynamic properties of functional connectivity in the rodent. Brain Connect, 2013, 3(1): 31-40.

[18]Liao W, Wu GR, Xu Q, et al. DynamicBC: a MATLAB toolbox for dynamic brain connectome analysis. Brain Connect, 2014, 4(10): 780-790.

[19]Liu X, Duyn JH. Time-varying functional network information extracted from brief instances of spontaneous brain activity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(11): 4392-4397.

[20]Smith SM, Miller KL, Moeller S, et al. Temporallyindependent functional modes of spontaneous brain activity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(8): 3131-3136.

[21]Thompson GJ, Merritt MD, Pan WJ, et al. Neural correlates of time-varying functional connectivity in the rat. Neuroimage, 2013, 83(1): 826-836.

[22]Leonardi N, Shirer WR, Greicius MD, et al. Disentangling dynamic networks: separated and joint expressions of functional connectivity patterns in time. Hum Brain Mapp, 2014, 35(12): 5984-5995.

[23]Sako?lu U, Pearlson GD, Kiehl KA, et al. A method for evaluating dynamic functional network connectivity and taskmodulation: application to schizophrenia. MAGMA, 2010, 23(5-6): 351-366.

[24]Sripada RK, King AP, Garfinkel SN, et al. Altered resting-state amygdala functional connectivity in men with posttraumatic stress disorder. J Psychiatry Neurosci, 2012, 37(4): 241-249.

[25]Zhou Y, Wang Z, Qin LD, et al. Early altered resting-state functional connectivity predicts the severity of post-traumatic stress disorder symptoms in acutely traumatized subjects. PLoS One, 2012, 7(10): e46833.

[26]Li X, Zhu D, Jiang X, et al. Dynamic functional connectomics signatures for characterization and differentiation of PTSD patients. Hum Brain Mapp, 2014, 35(4): 1761-1778.

[27]Ou J, Xie L, Jin C, et al. Characterizing and differentiating brain state dynamics via hidden markov models. Brain Topogr, 2015, 28(5): 666-679.

[28]Zhang HY, Wang SJ, Liu B, et al. Resting brain connectivity: changes during the progress of Alzheimer disease. Radiology, 2010, 256(2): 598-606.

[29]Sheline YI, Raichle ME, Snyder AZ, et al. Amyloid plaques disrupt resting state default mode network connectivity in cognitively normal elderly. Biol Psychiatry, 2010, 67(6): 584-587.

[30]Jones DT, Vemuri P, Murphy MC, et al. Non-stationarity in the "resting brain's" modular architecture. PLoS One, 2012, 7(6): e39731.

[31]Menon V. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn Sci, 2011, 15(10): 483-506.

[32]Rowe JB, Hughes LE, Barker RA, et al. Dynamic causal modelling of effective connectivity from fMRI: are results reproducible and sensitive to Parkinson's disease and its treatment? Neuroimage, 2010, 52(3): 1015-1026.

[33]Morgan VL, Abou-Khalil B, Rogers BP. Evolution of functional connectivity of brain networks and their dynamic interaction in temporal lobe epilepsy. Brain Connect, 2015, 5(1): 35-44.

（本文編輯馮 婕）

【收稿日期】2015-06-04【修回日期】2015-10-22

【通訊作者】周 滟 E-mail: clare1475@hotmail.com

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.01.016

【中圖分類號(hào)】R445.2；R745.1