腸道微生態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性☆

劉萍羅本燕

腸道微生態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性☆

劉萍*羅本燕*

腸道微生態(tài) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病“菌群-腸-腦”軸

腸道菌群與其宿主相互作用相互影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)（Gut microflora），是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，其在人類健康與疾病中的重要作用已成為近年來的研究熱點(diǎn)。近來的研究顯示人體腸道微生態(tài)與肥胖的發(fā)生發(fā)展、心血管疾病、代謝綜合征（如2型糖尿?。?yīng)激、抑郁癥等密切相關(guān)。蘊(yùn)含著“人類第二大腦”—腸神經(jīng)系統(tǒng)的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，和與其共生的腸道菌群相互作用、相互影響，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）疾病也密切相關(guān)。目前相關(guān)研究已開始涉及多發(fā)性硬化（multi?ple sclerosis，MS）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）及卒中等。本文將對(duì)腸道微生態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　腸道微生態(tài)

腸道菌群與其宿主相互作用影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)，是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)。人體腸道內(nèi)定植著數(shù)目龐大（1014）、結(jié)構(gòu)復(fù)雜（超過1000種細(xì)菌）的微生物群落，人體腸道微生物群落的宏基因組學(xué)中所包含的基因數(shù)目約為人體自身基因數(shù)的100倍［1］。腸道菌群與其宿主相互作用影響，和人體有著密不可分的互利共生關(guān)系，直接影響著個(gè)體健康，對(duì)促進(jìn)營養(yǎng)食物消化吸收、產(chǎn)生有益營養(yǎng)物質(zhì)、抵御外來致病菌的侵入以及調(diào)節(jié)免疫機(jī)制等方面有著重要作用。

2　腦-腸軸與“菌群-腸-腦”軸

胃腸道除了接受外來神經(jīng)支配外，自身還存在著由三級(jí)神經(jīng)元組成的內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)，即腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric ner? vous system，ENS），它能獨(dú)立完成神經(jīng)反射功能，還具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，類似于大腦，故有“人類第二大腦”之稱［2］。腦-腸軸是CNS與胃腸道功能相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸，由CNS、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸神經(jīng)系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)組成了一個(gè)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)［3-4］。腸道菌群和腦-腸軸不僅分別對(duì)胃腸道具有調(diào)節(jié)作用，他們通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控方式相互作用，協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，稱為“菌群-腸-腦”軸［5］。該軸包括多種相互作用的途徑和方式：①腸道的淋巴細(xì)胞可感受腸腔局部環(huán)境變化（包括腸道內(nèi)菌群的改變），釋放具有內(nèi)分泌或旁分泌作用的細(xì)胞因子，進(jìn)而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的腸肽可刺激感覺神經(jīng)元末梢，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)并傳入大腦；③微生物代謝產(chǎn)物可作為神經(jīng)遞質(zhì)或其前體可以作用于具有內(nèi)分泌或旁分泌效應(yīng)的腸上皮細(xì)胞。傳入刺激經(jīng)腦干中繼后到達(dá)杏仁核和島葉等組成的內(nèi)臟感覺高級(jí)中樞；④下丘腦-垂體-腎上腺軸激活后釋放的糖皮質(zhì)激素，可以改變腸道粘膜的通透性和屏障功能，影響腸道菌群的組成；⑤傳出神經(jīng)通路，包括膽堿能抗炎通路和/或交感神經(jīng)通路，均可釋放經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)直接影響腸道微生物組成。

3　腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1腸道微生物與多發(fā)性硬化 MS是一種免疫介導(dǎo)的CNS慢性炎性脫髓鞘性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境因素、病毒感染及自身免疫等相關(guān)。研究早已發(fā)現(xiàn)致病微生物如人類皰疹病毒6型［6］和EB病毒［7］等可引起MS，可能的機(jī)制是分子模擬和旁路激活免疫系統(tǒng)［8］。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，共生微生物在MS的發(fā)生和進(jìn)展中也發(fā)揮了重要作用［9-10］。

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoim?mune encephalomyelitis，EAE）是研究人類MS常用的經(jīng)典動(dòng)物模型?？股氐氖褂猛ㄟ^改變腸道菌群對(duì)EAE的發(fā)展產(chǎn)生影響Ochoa-Reparaz等［11］發(fā)現(xiàn)近交系SJL和C57BL/6小鼠口服抗生素使得小鼠腸道共生菌減少，并阻礙了EAE的發(fā)展，而腹腔內(nèi)注射的方式對(duì)小鼠腸道菌群和EAE的發(fā)展無明顯影響，提示腸道菌群的改變與EAE的發(fā)展相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)抗生素介導(dǎo)的這種保護(hù)作用與降低促炎性細(xì)胞因子IL-17在腸道相關(guān)淋巴組織的生成，從而改變自然殺傷T細(xì)胞的功能與保護(hù)有關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)口服抗生素對(duì)EAE的治療作用的另一機(jī)制是導(dǎo)致調(diào)節(jié)性CD5+B淋巴細(xì)胞增加［12］。

某些腸道微生物可介導(dǎo)T細(xì)胞向不同方向分化，產(chǎn)生促炎或抗炎作用。腸道共生物之一脆弱擬桿菌（B.fragilis）的兼性莢膜多糖A（polysaccharide A，PSA）能通過誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為產(chǎn)IL-10的FoxP3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞保護(hù)小鼠免患CNS脫髓鞘疾?。?3］?？诜峒兊腜SA能預(yù)防小鼠EAE，并有治療作用［13］。B.fragilis對(duì)EAE的治療和預(yù)防作用依賴于PSA，口服PSA缺陷型B.fragilis，小鼠仍對(duì)EAE易感［10］。因PSA缺陷型B.fragilis在腸道定植可促使T細(xì)胞分化為促炎性Th17細(xì)胞。TELESFORD等［14］回顧了有關(guān)腸道微生物及其對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腸道微生物能夠影響整個(gè)身體免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要是通過促炎性Th1和Th17免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，以對(duì)抗抗炎性Th2型免疫反應(yīng)，提示中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病可能源于胃腸道。

在治療方面，抑制炎性細(xì)胞由外周向中樞遷徙和轉(zhuǎn)運(yùn)是MS緩解期疾病修飾治療的靶點(diǎn)之一。目前已有10余種藥物上市，如干擾素β1a和1b均可抑制血腦屏障上基質(zhì)金屬蛋白酶活性，阻止淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)文獻(xiàn)［15］，那他珠單抗則是通過抑制血腦屏障上粘附因子VLA-4的α4亞基活性，阻止淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［16］。

綜上，腸道微生態(tài)通過免疫介導(dǎo)的促炎和抗炎作用與MS有著密切聯(lián)系，深入研究其具體機(jī)制將為MS的治療提供新的靶點(diǎn)。

3.2腸道微生態(tài)與帕金森病 PD是僅次于老年癡呆的常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病理學(xué)特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的選擇性退變［17］。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸受到重視，其中包括自主神經(jīng)功能障礙，胃腸道表現(xiàn)有便秘、腹脹、嘔吐、吞咽困難、流涎等［18］。其機(jī)制包括中樞性機(jī)制和外周機(jī)制——迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)核團(tuán)及腸道副交感神經(jīng)功能受累。病理研究發(fā)現(xiàn)在腸道肌層神經(jīng)及迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元有路易小體及α-突觸核蛋白異常沉積［19-20］，胃腸道多巴胺能神經(jīng)元丟失或損傷也可能是外周機(jī)制之一［21］。

胃腸道功能紊亂對(duì)腸道微生態(tài)有重要影響，反之，腸道微生態(tài)平衡的破壞直接影響PD癥狀本身。利用GBT葡萄糖呼吸試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)PD患者小腸菌群過度繁殖，是健康對(duì)照的2.24倍，且與PD運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［22］，該研究提示在PD患者腸道微生態(tài)較正常人不同。最近，芬蘭研究［23］顯示腸道細(xì)菌可能影響PD的風(fēng)險(xiǎn)及其表型。該研究采用焦磷酸測(cè)序法對(duì)細(xì)菌16S核糖體RNA基因的V1-V3區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，并利用4500序列的隨機(jī)子樣本進(jìn)行分析。他們發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照者，PD患者糞便中的普雷沃氏菌屬群豐度平均下降77.6%。而細(xì)菌的豐度與年齡、體重指數(shù)、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表總得分，以及運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作時(shí)間之間不存在顯著相關(guān)性。普雷沃氏菌豐度降低和腸桿菌豐度增加與姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)困難的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)困難型的患者腸道中腸桿菌的豐度高于以震顫為主型的患者。此外，幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染與PD運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。TAN等［24］對(duì)102名PD患者進(jìn)行C13呼氣試驗(yàn)評(píng)價(jià)是否HP感染，并對(duì)患者進(jìn)行臨床癥狀的評(píng)估，HP陽性組運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度更重。多因素分析顯示HP感染與UPDRS III部分得分和凍結(jié)步態(tài)相關(guān)。HASHIM等［25］發(fā)現(xiàn)對(duì)HP陽性PD患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的殺HP治療能縮短左旋多巴的起效時(shí)間、延長(zhǎng)開期的持續(xù)時(shí)間，改善患者日常生活質(zhì)量。

由此可見，PD患者腸道微生態(tài)不同于正常人，腸道微生態(tài)的改變似乎是PD本身腸道病理改變的腦外表現(xiàn)，腸道微生態(tài)平衡的破壞不僅影響患者的腸道功能，降低患者的生活質(zhì)量，另一方面，它可能成為PD診斷和疾病評(píng)估的外周生物標(biāo)記物之一。

3.3 腸道微生態(tài)與阿爾茨海默病 AD是最常見的一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，尤其是情景記憶障礙的神經(jīng)系統(tǒng)變性病.，近年來研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化可能與AD的高發(fā)病率具有相關(guān)性，他們均能促進(jìn)腦組織的變性改變，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)生［26-27］。

基礎(chǔ)和臨床的研究證明腸道菌群參與宿主代謝（包括糖類、脂類等）和肥胖的發(fā)生，參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［26，28-29］。腸道菌群多態(tài)性的改變與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，可能機(jī)制包括炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、腸道屏障破壞后所致的物質(zhì)代謝紊亂等。上述代謝性疾病導(dǎo)致的腸道微生態(tài)的改變可能參與了AD的發(fā)生和發(fā)展。AD是影響包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾病，KARRI等［30］在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)小腸粘膜結(jié)構(gòu)的改變，淀粉樣前體蛋白表達(dá)明顯增多，結(jié)腸G-菌群減少，提示AD疾病本身也可出現(xiàn)腸道微生態(tài)的改變。

3.4腸道微生態(tài)與卒中 關(guān)于腸道微生態(tài)與卒中危險(xiǎn)因素如肥胖、糖尿病的研究屢見不鮮，而直接關(guān)于腸道微生態(tài)與卒中方面的研究不多。來自瑞典查爾姆斯理工大學(xué)和哥德堡大學(xué)的研究人員證實(shí)人腸道菌群變化與癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化和卒中相關(guān)［31］。該研究納入一組癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者，即發(fā)生過同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞事件，包括輕型腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作或視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞，且均進(jìn)行了頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)。研究者采用鳥槍法對(duì)腸道宏基因組進(jìn)行測(cè)序，與健康組對(duì)照，他們發(fā)現(xiàn)兩組的腸道菌群在菌群組成水平和代謝功能水平存在重大差異?？铝炙故暇谧渲薪M中豐度更高，健康組羅氏菌屬和真菌屬豐度更高。卒中組腸道宏基因組編碼肽聚糖基因豐富，而編碼八氫番茄紅素脫氫酶基因匱乏。八氫番茄紅素脫氫酶是參與脂溶性抗氧化劑的代謝（例如番茄紅素和β-胡蘿卜素），是類胡蘿卜素合成過程中的主要限速酶。該研究發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化組患者血清β胡蘿卜素降低，提示腸道菌群與宿主炎癥狀態(tài)及癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，通過研究病人的腸道菌群，人們能夠?qū)π哪X血管疾病進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。最近，為探索腸道微生態(tài)是否與心腦血管疾病相關(guān)，JENSEN等［32］對(duì)丹麥國家患者登記隊(duì)列研究中行全結(jié)腸切除術(shù)的患者的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)全結(jié)腸切除術(shù)患者的高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，但急性或慢性缺血性心臟病、心律失常、心衰、腦血管病以及其他動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)并不高于非全結(jié)腸手術(shù)患者。腸道微生態(tài)與卒中的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，腸道微生態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)，他們通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、代謝等通路相互作用、相互影響，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。進(jìn)一步深入對(duì)腸道微生態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相互關(guān)系的研究有助于我們從另一個(gè)角度更為深刻地認(rèn)識(shí)和闡明某種CNS疾病。

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（責(zé)任編輯：李立）

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