促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)與慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者預(yù)后的相關(guān)性

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促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)與慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者預(yù)后的相關(guān)性

蔡輝趙施竹

(河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院，河南鶴壁458000)

〔關(guān)鍵詞〕促紅細(xì)胞生成素；慢性腎臟病；2型糖尿病；血紅蛋白

第一作者：蔡輝(1974-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事危重癥研究。

紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)可減少紅細(xì)胞輸注需要量，改善終末期腎病嚴(yán)重貧血患者的生存質(zhì)量〔1〕。無需透析并中度貧血的慢性腎病患者常使用ESAs治療〔2，3〕。比較低和高血紅蛋白(Hb)目標(biāo)試驗(yàn)表明較低Hb范圍可能是更安全的措施〔2，4〕，因此建議對(duì)無需透析患者連續(xù)使用ESAs維持較低Hb水平〔5，6〕。貧血與死亡率增加相關(guān)，對(duì)ESAs反應(yīng)減低使不良事件率增加〔7，8〕。近期研究〔9〕評(píng)價(jià)了阿法達(dá)貝泊丁對(duì)貧血、糖尿病、慢性腎病患者的影響，結(jié)果顯示未能降低心血管或腎臟事件或死亡，而腦卒中危險(xiǎn)增加近2倍。本研究旨在評(píng)價(jià)慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者對(duì)ESAs反應(yīng)、達(dá)到Hb水平和預(yù)后的關(guān)系。

1資料和方法

1.1資料2005年1月至2010年12月2型糖尿病腎病和慢性腎病患者375例。入選標(biāo)準(zhǔn)：估算腎小球?yàn)V過率20～60 ml·min-1·1.73 m-2，貧血(Hb≤110.0 g/L)，未經(jīng)過透析。均知情同意。根據(jù)治療頭4 w后Hb水平變化百分值(最初2次治療劑量)分為接受(研究組187例)或不接受阿法達(dá)貝泊丁(對(duì)照組188例)治療。初始劑量0.75 μg/kg，如Hb未達(dá)到140.0 g/L，2 w后重復(fù)應(yīng)用。定時(shí)監(jiān)測(cè)Hb水平，1個(gè)月后以計(jì)算機(jī)程序法制定后續(xù)劑量以達(dá)到并維持Hb水平接近130.0 g/L，每2 w調(diào)整1次，直到達(dá)到目標(biāo)值后每個(gè)月1次。對(duì)照組不用ESAs。

1.2反應(yīng)不良確定研究組以治療頭1個(gè)月后Hb水平變化最低四分位值(<2%)作為初始治療反應(yīng)不良。分別與12 w前(早期)及12 w后(后期)評(píng)估平均Hb水平。

1.3結(jié)局評(píng)價(jià)觀察項(xiàng)目包括藥物劑量、Hb或血細(xì)胞比容。終點(diǎn)包括任何原因死亡、任何原因死亡的心腦血管事件構(gòu)成(心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、心肌缺血等)。比較初始反應(yīng)不良和反應(yīng)良好患者基礎(chǔ)值和25 w測(cè)驗(yàn)值之間的差異。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0軟件進(jìn)行Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線估計(jì)累積生存。應(yīng)用Cox比例危險(xiǎn)模型、危險(xiǎn)比(HRs)對(duì)Hb值對(duì)終點(diǎn)影響進(jìn)行評(píng)估。重要心血管事件、腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作、慢力心力衰竭(CHD)等分析僅限于先前無心血管疾病個(gè)體。非校正及年齡和性別校正后分析計(jì)算危險(xiǎn)比和95%CI及多變量模型(年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、總膽固醇和血肌酐)和反映心血管疾病嚴(yán)重度變量估計(jì)危險(xiǎn)比和95%CI。

2結(jié)果

2.1研究組初期反應(yīng)和基礎(chǔ)變量病人頭兩次劑量的阿法達(dá)貝泊丁的Hb變化百分率呈正態(tài)分布。最低四分位值患者Hb降低2.0g/L(四分間距：-7.0～10.0)，確定為初始反應(yīng)不良(表1)。

表1　研究組初期反應(yīng)和基礎(chǔ)變量

2.212 w時(shí)Hb水平研究組5～12 w給予阿法達(dá)貝泊丁的劑量與頭4 w Hb水平增加呈反相關(guān)(P<0.001)。劑量增加2次后，初始反應(yīng)不良患者Hb水平仍然較低(P<0.01)。12 w后，初期反應(yīng)不良患者阿法達(dá)貝泊丁平均每月劑量(230 μg，四分區(qū)間范圍126～390 μg)均高于反應(yīng)良好患者(165 μg;95～310 μg;P<0.001)；同樣，初期反應(yīng)不良患者的Hb水平〔(122±9.0)μg〕低于反應(yīng)良好患者〔(124±8.8)μg，P<0.001〕。 基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)靜脈給予鐵的劑量?jī)山M間比較差異有顯著性，開始治療頭12 w給予靜脈應(yīng)用鐵劑的病人百分率、應(yīng)用時(shí)間、應(yīng)用量亦無顯著差異。紅細(xì)胞輸注量?jī)山M基本相同。

2.3結(jié)局情況初始治療反應(yīng)不良患者心血管終點(diǎn)和任何原因死亡事件率高于反應(yīng)良好患者。多變量模型校正顯示，反應(yīng)不良患者心血管事件(HRs 1.31，95%CI1.09～1.59)高于反應(yīng)良好患者；治療期間死亡危險(xiǎn)更大(HRs 1.41;95%CI1.12 ～1.78)。 與反應(yīng)良好患者比較，反應(yīng)不良患者Hb增加速度較慢，頭12 w Hb增長(zhǎng)率與不利結(jié)局呈反比關(guān)系。

3討論

本研究結(jié)果驗(yàn)證了先前對(duì)反應(yīng)不良患者的觀察〔10，11〕。造血系統(tǒng)對(duì)ESAs反應(yīng)受到多種因素影響。 絕對(duì)或功能性鐵缺失可能與失血、鐵吸收減少或儲(chǔ)存鐵釋放受損等有關(guān)〔12〕。反應(yīng)不良患者轉(zhuǎn)化鐵飽和度和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較反應(yīng)良好患者低，而兩類患者給予靜脈鐵劑的量并無差異；ESAs抵抗患者可發(fā)生于營(yíng)養(yǎng)不良、葉酸或維生素B12缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、血液透析、血紅蛋白病、原發(fā)性骨髓病變(如：純紅細(xì)胞增生不良)或是某些藥物等〔13〕。本研究結(jié)果提示炎癥因子可能與不良反應(yīng)相關(guān)。病人對(duì)治療的反應(yīng)不良的特異機(jī)制尚難解釋。

總之，慢性腎病和糖尿病腎病及貧血患者如果初期阿法達(dá)貝泊丁治療反應(yīng)不良則具有心血管事件和死亡增加危險(xiǎn)，雖然這些高危險(xiǎn)病人Hb水平具于目前推薦的目標(biāo)值范圍。對(duì)于初期2次劑量的阿法達(dá)貝泊丁治療反應(yīng)不良患者是否可行更大劑量的治療及其治療反應(yīng)如何、初期和此后治療血液生成程度及Hb水平之間的關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步研究。

4參考文獻(xiàn)

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〔2013-09-13修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)

〔中圖分類號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6587-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.132