雌激素受體、孕激素受體、Cerb-B2、Ki67指數(shù)在乳腺單純型黏液癌中的表達(dá)

彭　理，趙大春，周易冬，茅　楓，趙佳琳，孫　強(qiáng)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院　1乳腺外科　2病理科，北京 100005

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雌激素受體、孕激素受體、Cerb-B2、Ki67指數(shù)在乳腺單純型黏液癌中的表達(dá)

彭理1，趙大春2，周易冬1，茅楓1，趙佳琳1，孫強(qiáng)1

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1乳腺外科2病理科，北京 100005

摘要：目的觀察雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、Cerb-B2 和Ki 67指數(shù)在乳腺單純型黏液癌組織中的表達(dá)并探討其臨床意義。方法回顧1997至2012年北京協(xié)和醫(yī)院收治的72例乳腺單純型黏液癌患者的臨床病理資料，分析其中ER、PR、Cerb-B2、Ki67指數(shù)的表達(dá)特點，并結(jié)合臨床病例特點進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果72例乳腺單純型黏液癌，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者9例，ER 陽性表達(dá)率77.8%，PR陽性表達(dá)率69.4%，Cerb-B2 陽性表達(dá)率3.1%，ER、PR、Cerb-B2表達(dá)與乳腺黏液癌患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無相關(guān)性(P>0.05)。ER表達(dá)與腫瘤直徑呈負(fù)相關(guān)(P=0.008)，PR、Cerb-B2表達(dá)與腫瘤直徑無相關(guān)性。結(jié)論在乳腺單純型黏液癌中，ER、PR陽性表達(dá)率高，Cerb-B2 陽性表達(dá)率低，是預(yù)后良好的一類乳腺癌類型，檢測ER、PR、Cerb-B2 和Ki 67，對指導(dǎo)乳腺單純型黏液癌綜合治療有較大臨床意義。

關(guān)鍵詞：乳腺單純型黏液癌；雌激素；孕激素受體；Cerb-B2；Ki67指數(shù)

ActaAcadMedSin，2015,37(6)：720-723

乳腺黏液癌最早記錄于1826年，但是至今仍然是罕見的乳腺癌病理類型[1- 2]。黏液癌占乳腺癌總數(shù)的1%～7%[3- 4]，而且一直認(rèn)為是乳腺癌中預(yù)后良好的病理類型[5- 8]。乳腺黏液癌進(jìn)一步分為單純型黏液癌和混合型黏液癌，單純型黏液癌更為罕見。本研究通過觀察單純型乳腺黏液癌的生物學(xué)指標(biāo)的特殊性，探討其生物學(xué)特性，為單純型乳腺黏液癌的治療及預(yù)后評價提供依據(jù)。

對象和方法

對象選取北京協(xié)和醫(yī)院1997至2012年收治的72例乳腺單純性黏液癌患者，術(shù)前均未行化放療治療。同期診治的乳腺癌患者5 859例，乳腺單純性黏液癌患者占1.2%(72/5 859)。年齡32～82歲，平均(53.3±13.1)歲；左側(cè)38例、右側(cè)34例；其中有完整病理分期患者58例，其他14例患者因為在外院做過活檢或僅行局部擴(kuò)大切除術(shù)造成病理分期不全，其中有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例、無腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例。

方法對患者的免疫組織化學(xué)結(jié)果陽性率、術(shù)后綜合治療及隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，按照腫瘤最大徑均值進(jìn)行分組，尋找各組間免疫組織化學(xué)指標(biāo)表達(dá)陽性率的差異。

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗或Fisher確切概率法處理，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

乳腺單純型黏液癌大體表現(xiàn)腫塊邊界清楚，多為膨脹性生長，質(zhì)地較軟，切面帶光澤的灰白色或呈膠凍樣，鏡下均可見大量細(xì)胞外黏液包繞腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊，部分患者有大量黏液形成黏液湖，內(nèi)有腫瘤細(xì)胞漂浮(圖1)。

72例單純性黏液癌中雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性表達(dá)率77.8%(56/72)，孕激素受體(progestogen receptor，PR) 陽性表達(dá)率69.4%(50/72)，Cerb-B2(免疫組織化學(xué)染色+++)3.1%(2/65)，

A.HE染色，可見黏液湖中少量癌細(xì)胞(×60)；B.雌激素受體α的免疫組織化學(xué)染色(×400)；C. 雌激素受體β的免疫組織化學(xué)染色(×400)；D.孕激素受體的免疫組織化學(xué)染色(×400)；E. Cerb-B2的免疫組織化學(xué)染色(×400)；F.Ki67指數(shù)(5%陽性)的免疫組織化學(xué)染色(×400)

A. HE staining showing clusters of malignant cells floating in mucus pool (×60)；B. immunohistochemical staining for estrogen receptor-α (×400)；C. immunohistochemical staining for estrogen receptor-β (×400)；D. immunohistochemical staining for progestogen receptor (×400)；E. immunohistochemical staining for Cerb-B2(×400)；F immunohistochemical staining for Ki67 index (5% positive) (×400)

圖 1乳腺單純型黏液癌的病理學(xué)表現(xiàn)

Fig 1Pathology of simple mucinous carcinoma of breast

其中7例患者發(fā)病時間較早，尚未進(jìn)行Cerb-B2檢測，其中Cerb-B2免疫組織化學(xué)染色+++的2例患者未進(jìn)行抗Cerb-B2治療。術(shù)后靜脈化療40.3%(29/72)，內(nèi)分泌治療56.2%(41/72)。32例患者完成Ki67指數(shù)檢測，其中患者<14%的14例，≥14%的18例。ER表達(dá)與腫瘤最大徑差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。以最大徑的均值2.4 cm作為標(biāo)準(zhǔn)，最大徑>2.4 cm，ER陽性率55%(11/20)，最大徑≤2.4 cm，ER陽性率86.8%(33/38)。ER、PR、Cerb-B2表達(dá)與乳腺黏液癌患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無相關(guān)性(P>0.05)。本組患者中位隨訪時間為48.5個月，僅2例患者因乳腺癌腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移去世，2例患者骨轉(zhuǎn)移，1例患者肝轉(zhuǎn)移。2例死亡患者及出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者均為ER或PR陽性、Cerb-B2陰性。

討論

乳腺黏液癌是一種罕見的特殊類型乳腺癌，病理學(xué)表現(xiàn)以鏡下均可見大量細(xì)胞外黏液包繞腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊為主要特征[9- 10]，純黏液型乳腺癌占乳腺癌總數(shù)的1%～7%。35歲以下年輕患者的發(fā)病率只占乳腺癌患者的1%[11- 13]。有報道乳腺黏液癌患者數(shù)占乳腺癌總數(shù)的1%～6%，而70%在絕經(jīng)前[4，14]。本研究絕經(jīng)前患者占48.1%，與其報道有所不同。本研究患者平均年齡53.4歲，發(fā)病年齡晚于普通類型乳腺癌，與范林軍等[15]報道的乳腺黏液癌中位年齡51.1 歲相類似。本研究患者年齡35歲以下4例(5%)、40歲以下11例(15.3%)。

在所有乳腺癌中ER、PR的總體表達(dá)率約為50%，而黏液癌的表達(dá)率遠(yuǎn)超過其他類型的乳腺癌，本研究42例乳腺黏液癌中ER、PR表達(dá)率為77.8%及69.4%，稍低于文獻(xiàn)報道的ER 90%，PR 80%[16- 18]，術(shù)后內(nèi)分泌治療患者率偏低56.2%(41/72)，分析原因為部分患者隨訪時間過短，造成后續(xù)治療未納入統(tǒng)計。ER表達(dá)與腫瘤最大徑呈負(fù)相關(guān)，ER表達(dá)與腫瘤直徑的關(guān)系目前文獻(xiàn)報道較少，是否具有臨床意義有待進(jìn)一步研究。單純性黏液癌激素受體表達(dá)高，提示乳腺黏液癌更適合內(nèi)分泌治療。ER、PR 的表達(dá)與患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、月經(jīng)狀態(tài)無相關(guān)性。

Cerb-B2 基因又稱HER- 2/neu，是表皮生長因子受體家族成員之一。Cerb-B2位于17 號染色體q21區(qū)帶上，編碼相對分子質(zhì)量為185 000的跨膜蛋白，其擴(kuò)增和過度表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，參與調(diào)控細(xì)胞生長、增殖及腫瘤的細(xì)胞分化，其產(chǎn)物的過度表達(dá)提示預(yù)后不良。癌基因Cerb-B2是乳腺癌患者預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。本研究Cerb-B2基因表達(dá)陽性(免疫組織化學(xué)+++)3.1%(2/65)，與Tseng等[16]報道(9.88%)相比偏低。認(rèn)為在乳腺黏液癌中Cerb-B2基因表達(dá)率較低，預(yù)后良好。本研究中位隨訪時間48.5個月，僅2例患者死亡，3例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Ki67指數(shù)是一個標(biāo)記細(xì)胞增殖狀況的常用指標(biāo)，尤其經(jīng)常用于反映惡性腫瘤細(xì)胞的增殖狀況。Ki67多在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)，而在相鄰正常乳腺上皮細(xì)胞纖維腺瘤的表達(dá)水平非常低，僅有不到3%的細(xì)胞陽性著色。本研究Ki67指數(shù)≤14%占43.8%(14/32)，>14%占56.3%(18/32)。黏液癌患者EP、PR表達(dá)陽性率高，Ki67是分子分型中的重要指標(biāo)，對于乳腺癌綜合治療存在較大臨床意義[19]。

本研究部分患者發(fā)病時間較早，存在病例信息統(tǒng)計不全的情況，術(shù)后接受內(nèi)分泌治療的患者比例低于激素受體陽性比例，但是對于激素受體陽性的患者均應(yīng)進(jìn)行內(nèi)分泌治療。術(shù)后綜合治療中，部分早期病例在于對黏液癌性質(zhì)認(rèn)識尚不明確，所以對于黏液癌患者化療相對積極，目前已進(jìn)行規(guī)范治療。在回顧病歷的過程中發(fā)現(xiàn)，隨著對單純型黏液癌生物學(xué)特性認(rèn)識的深入，更加強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌治療的意義。

綜上，單純型乳腺黏液癌是罕見的乳腺癌病理類型，ER、PR陽性表達(dá)率高，Cerb-B2 陽性表達(dá)率低，是公認(rèn)的有較好預(yù)后的病理類型。聯(lián)合檢測EP、PR、Cerb-B2受體及Ki67指數(shù)在單純型乳腺黏液癌中的表達(dá)，并分析與臨床病理因素之間的關(guān)系，有助于評估單純型乳腺黏液癌的生物學(xué)行為，對其治療方案的制定有重要的參考價值。

(志謝：感謝趙大春醫(yī)師在篩選病理圖片方面及趙佳琳醫(yī)師在統(tǒng)計方面的細(xì)致工作)

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·論著·

Effects of Rapamycin and Rapamycin-loaded Poly(lactic-co-glycolic)Acid Nanoparticles on Apoptosis and Expression of bcl- 2 and p27kip1Proteins of Human Umbilical Arterial Vascular Smooth Muscle Cell Expressions of Estrogen Receptor，Progestogen Receptor，Cerb-B2，and Ki67 Index in the Simple Mucinous Carcinoma of the Breast

PENG Li1，ZHAO Da-chun2，ZHOU Yi-dong1，MAO Feng1，ZHAO Jia-lin1，SUN Qiang1

1Department of Breast Surgery，2Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100005，China

Corresponding author：SUN QiangTel：010- 69152700，E-mail：sunqiangpumc@sina.com

ABSTRACT：ObjectiveTo approach the expressions of estrogen receptor (ER)，progestogen receptor (PR)，Cerb-B2，and Ki67 index in simple mucinous carcinoma of the breast and their clinical significance. MethodsThe clinicopathological data of 72 patients with simple mucinous carcinoma of the breast who were treated in our hospital from 1997 to 2012 were retrospectively studied. Expressions of ER，PR，Cerb-B2，and Ki67 index and their relationship with clinical characteristics were analyzed. ResultsNine patients had lymph node metastasis. Expressions of ER，PR，and Cerb-B2 were 77.8%，69.4%，and 3.1%，respectively. The expressions of ER，PR，and Cerb-B2 showed no correlation with age，menstrual status，and axillary lymph node metastasis (P>0.05). The expression of ER was correlated with tumor diameter (P=0.008) while the expression of PR and Cerb-B2 showed no such correlation. ConclusionsHigh ER or PR expression and low Cerb-B2 expression predict good prognosis in patients with simple mucinous carcinoma of the breast. Combined detection of ER，PR，Cerb-B2，and Ki67 index may help to improve the multidisciplinary management of simple mucinous carcinoma of the breast.

Key words：simple mucinous carcinoma of the breast；estrogen receptor；progestogen receptor；Cerb-B2；Ki67 index

收稿日期：(2014- 11- 15)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.06.014

中圖分類號:R655.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號：1000- 503X(2015)06- 0720- 04

通信作者：孫強(qiáng)電話：010- 69152700，電子郵件：sunqiangpumc@sina.com