微量元素鋅與癲癇關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 柳，張 敏

（重慶市急救醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400014）

微量元素鋅與癲癇關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 柳，張 敏

（重慶市急救醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400014）

目的 研究微量元素鋅的異常與癲癇的發(fā)生、發(fā)展過程之間的聯(lián)系。方法 收集關(guān)于癲癇與鋅之間關(guān)系的文獻(xiàn)，將微量元素鋅與癲癇的關(guān)系作一綜述。結(jié)果 癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性的異常放電，導(dǎo)致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。鋅是人體內(nèi)一種重要的微量元素，參與了細(xì)胞膜的穩(wěn)定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、機(jī)體的生長發(fā)育等過程。鋅在腦的海馬中濃度很高，且多分布于海馬的齒狀回苔蘚纖維突觸的囊泡中。微量元素鋅的異常與癲癇的發(fā)生、發(fā)展等過程密切相關(guān)，但究竟發(fā)揮了怎樣的作用尚無明確定論。結(jié)論 微量元素鋅可能參與了癲癇的發(fā)生、發(fā)展。

微量元素；鋅；癲癇

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性的異常放電，導(dǎo)致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。鋅是人體內(nèi)一種重要的微量元素，參與了細(xì)胞膜的穩(wěn)定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、機(jī)體的生長發(fā)育等過程。鋅在腦的海馬中濃度很高，且多分布于海馬的齒狀回苔蘚纖維突觸的囊泡中。微量元素鋅的異常與癲癇的發(fā)生、發(fā)展等過程密切相關(guān)，但究竟發(fā)揮了怎樣的作用尚無明確定論。

1 分布與代謝

鋅在體內(nèi)的分布很廣，幾乎所有組織都含有鋅，成年人體內(nèi)的鋅有2～2．5 g，其中眼、毛發(fā)、骨骼、男性生殖器官等含量最高，腎、肝、肌肉中含量中等。人體血液中的鋅有75%～85%在紅細(xì)胞內(nèi)，3%～5%在白細(xì)胞內(nèi)，其余的在血漿中。鋅在體內(nèi)主要以各種金屬酶的形式存在，其余以蛋白復(fù)合物形式存在，很少以離子形式存在。正常成人鋅的每天生理需要量為10～20 mg，兒童約需10 mg。

腦組織中鋅的含量約為10 μg／g，是人體內(nèi)含量較高的器官。鋅在腦內(nèi)的分布不均衡，在大腦前部某些部位含量最高，如海馬、皮層和杏仁核，大腦皮層主要在2／3、5、6細(xì)胞層，海馬則見于CA1、CA3和齒狀回，而未見于CA2[1]。向腦室內(nèi)注入鋅后，鋅主要積聚于大腦的海馬回和丘腦[2]。高倍鏡下發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)內(nèi)的鋅離子主要分布于齒狀回CA3區(qū)的苔蘚纖維中。苔蘚纖維由齒狀回顆粒細(xì)胞形成軸突形成，而海馬本身的主要傳入纖維與錐體細(xì)胞形成了突觸聯(lián)系。腦內(nèi)鋅約有90%是與金屬硫蛋白結(jié)合，另有10%的游離鋅則存在與突觸前囊泡中[3]。苔蘚纖維中的 Zn2＋主要分布在軸突末梢的突觸的囊泡中，但有時(shí)也可見突觸間隙內(nèi)[4]。近年發(fā)現(xiàn)[5]，肽類鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體家族 (ZnT1－T3)，其中某些轉(zhuǎn)運(yùn)肽可將鋅轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，其可能對(duì)維持胞漿內(nèi)鋅處于較低的含量至關(guān)重要。

鋅主要在小腸被主動(dòng)吸收，其一部分通過腸黏膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿，同白蛋白及α－巨球蛋白結(jié)合，或與氨基酸和其他配價(jià)基結(jié)合后分布于各器官，另一部分則儲(chǔ)存在黏膜細(xì)胞內(nèi)緩慢釋放。鎘、銅、鈣、亞鐵離子、植酸和膳食纖維會(huì)干擾鋅的吸收。促進(jìn)吸收因素包括維生素D3、內(nèi)源性白細(xì)胞調(diào)節(jié)劑（LEM）、前列腺素E2，一些氨基酸和蛋氨酸（甲硫氨酸）、組氨酸、半胱氨酸，還原型谷胱甘肽、枸櫞酸鹽、吡啶羧酸鹽等。糞是鋅排泄的主要途徑，一部分鋅與組氨酸形成復(fù)合物從尿液中排出。

2 生理功能

鋅有著重要的生理功能，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：鋅是人體中100多種酶的組成部分，這些酶在組織呼吸和蛋白質(zhì)、脂肪、糖、核酸等代謝中起重要作用；鋅是DNA聚合酶的必需組成部分，缺鋅時(shí)蛋白質(zhì)合成障礙，可導(dǎo)致侏儒癥、損傷組織愈合困難、胎兒發(fā)育受影響；鋅參予唾液蛋白構(gòu)成，鋅缺乏可導(dǎo)致味覺遲鈍、食欲減退；參與維生素A還原酶和視黃醇結(jié)合蛋白的合成；促進(jìn)性器官正常發(fā)育保持正常的性功能。缺鋅導(dǎo)致性成熟遲緩，性器官發(fā)育不全，性功能降低，精子減少，月經(jīng)不正常；保護(hù)皮膚健康，缺鋅時(shí)皮膚粗糙、干燥、上皮角化和食道類角化；傷口愈合緩慢，易受感染；維護(hù)免疫功能，根據(jù)鋅在DNA合成中的作用，缺鋅會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞增殖減少，胸腺活力降低，由于鋅在抗氧化生化酶中的作用，缺鋅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞表面受體發(fā)生變化；其他功能，如有助于清除體內(nèi)膽固醇，防治動(dòng)脈粥樣硬化癥，有助于抑制癌癥的發(fā)生等。

3 鋅對(duì)癲癇發(fā)作的影響和機(jī)制

癲癇是一組以反復(fù)發(fā)作的腦功能失常（神經(jīng)元的異常放電）為特征的慢性臨床的綜合征。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，其患病率為0．3%～0．7%，其中20%～30%得不到有效控制。盡管目前癲癇的具體發(fā)病機(jī)制尚不清，但多數(shù)研究表明多種因素參與了癲癇的發(fā)生、發(fā)展。除遺傳因素外，感染、腫瘤、腦損傷后等也可引起癲癇發(fā)作。癲癇的病理生理基礎(chǔ)是腦的神經(jīng)元的超同步化異常放電誘導(dǎo)癲癇波，電線波的產(chǎn)生主要是由腦神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)增強(qiáng)，同時(shí)抑制性活動(dòng)的減弱引起。近年研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)癲癇患者均有腦內(nèi)的海馬結(jié)構(gòu)的異常，且癲癇的發(fā)作常常來自海馬，因此海馬已成為癲癇研究的熱點(diǎn)[6]。

微量元素鋅在腦內(nèi)的分布多位于鋅，因此癲癇的發(fā)作與鋅在體內(nèi)的代謝異常密切相關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，將小劑量的鋅注入大鼠腦內(nèi)，可引起跳躍、奔跑、強(qiáng)直性－陣攣性的驚厥[7]；而向兔腦海馬區(qū)注入硫酸鋅后，可導(dǎo)致部分性陣攣性癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作的癲癇模型[8]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，癲癇患者血液或者腦脊液中的鋅含量增高[9－10]，但也有少數(shù)學(xué)者報(bào)告是降低的[11]。因此，研究鋅代謝的異常對(duì)癲癇發(fā)作的影響的機(jī)制也具有重要意義。

1)對(duì)神經(jīng)元的直接毒性作用

鋅進(jìn)入胞質(zhì)的主要方式是通過谷氨酸受體相關(guān)通道、電壓敏感鈣通道和鋅敏感的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體。此外，還可通過離子動(dòng)員，胞內(nèi)的金屬硫蛋白和線粒體等釋放鋅。研究發(fā)現(xiàn)，鋅在介導(dǎo)神經(jīng)元死亡的過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子在對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，癲癇患者腦內(nèi)鋅從突觸前移向突觸后神經(jīng)元(Zn轉(zhuǎn)運(yùn))可能參與選擇性神經(jīng)元損傷[12]。組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇的狀態(tài)下，神經(jīng)纖維內(nèi)的鋅離子大量的減少（以苔蘚纖維通路為顯著），而在受損的CA3、CA1錐體細(xì)胞內(nèi)則出現(xiàn)了大量的鋅離子的聚集。細(xì)胞內(nèi)鋅離子的聚集量與神經(jīng)元的受損程度呈明顯正相關(guān)，提示鋅離子的聚集與細(xì)胞損傷有密切關(guān)系。

研究還發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注入一定量的金屬螯合物Ca－EDTA，突觸后鋅聚集量明顯減少，而相應(yīng)地選擇性神經(jīng)元的死亡率也降低。應(yīng)用喹啉熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)，紅藻氨酸所致癲癇發(fā)作引起的海馬苔狀纖維突觸前軸索末端鋅的丟失，同時(shí)突觸后的神經(jīng)元?jiǎng)t顯示對(duì)鋅的強(qiáng)熒光和變性病變。研究發(fā)現(xiàn)，位于CA3區(qū)域水平層和透明層的細(xì)胞鋅含量增加引起細(xì)胞死亡，而降低其細(xì)胞鋅含量則可預(yù)防發(fā)作后的細(xì)胞死亡。但CA3錐體細(xì)胞層鋅的適度聚集則有利于該層細(xì)胞的存活[13]，原因不明。不僅神經(jīng)元內(nèi)的高濃度鋅可導(dǎo)致其死亡，細(xì)胞外的高濃度鋅同樣可致神經(jīng)元死亡。Yokoyama等[14]發(fā)現(xiàn)，用30 μmol／L或以上濃度的鋅作用于培養(yǎng)的神經(jīng)元，可導(dǎo)致神經(jīng)元失去生命力。

在神經(jīng)興奮性毒性時(shí)，鋅離子進(jìn)入神經(jīng)元主要通過3條途徑：NMDA門控通道；電壓依賴性通道；AMPA／KA門控通道。其中，AMPA／KA門控通道只在易受損的神經(jīng)元中表達(dá)，可比其他通道通過更多的“鋅流”[15]。故具有AMPA／KA門控通道的神經(jīng)元更易產(chǎn)生鋅介導(dǎo)的死亡[16]。Lavoie等[17]的研究表明，胞內(nèi)鋅對(duì)神經(jīng)元的興奮性具有影響，但胞外鋅螯合劑對(duì)海馬興奮性和癲癇誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡無作用。

2)對(duì)Na＋，K＋－ATP酶活性的影響

Na＋，K＋－ATP酶對(duì)于維持細(xì)胞的滲透性，保持細(xì)胞的體積以及維持細(xì)胞內(nèi)低Na＋高K＋的內(nèi)環(huán)境，維持細(xì)胞的靜息電位有著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鋅是Na＋，K＋－ATP酶的競爭性抑制劑，可顯著抑制Na＋，K＋－ATP酶的活性，影響細(xì)胞內(nèi)外的離子轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。用Na＋，K＋－ATP酶特異性抑制藥哇巴因給大鼠腦室注射5～50 μg后可引起大鼠跳躍、奔跑、強(qiáng)直、陣攣性驚厥等，解剖后發(fā)現(xiàn)此藥多集中于海馬回和下丘腦，而 Na＋，K＋－ATP酶亦多集中于此。故認(rèn)為鋅和哇巴因引起的驚厥，主要與抑制此酶的活性有關(guān)。在正常情況下，人體內(nèi)Na＋和K＋梯度的維持是神經(jīng)細(xì)胞正常電位所必需，當(dāng)鋅增高時(shí)，Na＋，K＋－ATP酶活性被抑制，從而影響了腦細(xì)胞Na＋外流和K＋內(nèi)流的能量供應(yīng)，細(xì)胞膜的離子梯度受到破壞，細(xì)胞膜失去穩(wěn)定性，而出現(xiàn)過度興奮狀態(tài)，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

另外，Ca2＋－Mg2＋－ATP酶的活性也與鋅濃度有關(guān)[19]，鋅濃度過高和過低都可導(dǎo)致其活性下降，繼而引起細(xì)胞興奮性改變。

3)對(duì)谷氨酸及谷氨酸受體的影響

鋅作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，是與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸一起釋放的。缺鋅的食物能引起谷氨酸增多和GABA的濃度下降，從而成為癲癇易感性增高的原因之一[20]。典型的谷氨酸受體可被分為離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體。離子型谷氨酸受體是配體門控的離子通道復(fù)合物，根據(jù)配體的特異性往往分成3種亞型：NMDA受體、AMPA受體和紅藻氮酸（KA）受體。鋅離子可影響突觸后膜上的谷氨酸受體的特性。鋅離子減弱谷氨酸NMDA受體介導(dǎo)的反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的反應(yīng)。故鋅離子和谷氨酸同時(shí)釋放可能產(chǎn)生降低NMDA受體的凈效應(yīng)和增強(qiáng)AMPA受體和／或紅藻氨酸受體激活時(shí)的凈效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在因缺鋅而導(dǎo)致癲癇發(fā)作的鼠的模型中，谷氨酸有異常的釋放。在缺鋅的成年大鼠中，海人酸誘導(dǎo)癲癇的易感性增高與GABA釋放增加的缺失相關(guān)。用海人酸處理前后缺鋅成年大鼠組海馬胞外谷氨酸濃度比對(duì)照組明顯增高。海馬胞外鋅的濃度在缺鋅成年大鼠組也明顯高于對(duì)照組。另外，一些缺鋅的成年大鼠在海人酸處理后，海馬胞外的GABA濃度也增高。提示在缺鋅的成年大鼠中釋放了大量的GABA。異常的谷氨酸釋放可能與缺鋅大鼠對(duì)海人酸誘導(dǎo)癲癇的敏感性增高有關(guān)[21]。

微量元素鋅與癲癇的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。盡管對(duì)鋅在癲癇形成的過程中發(fā)揮的作用已經(jīng)有了一些研究，并取得了階段性成果，但證據(jù)仍不是很充分，具體的機(jī)制有待深一步研究和探索。況且，現(xiàn)在能用于實(shí)驗(yàn)室研究的癲癇動(dòng)物模型十分匱乏；同時(shí)，對(duì)于抗癲癇藥物與神經(jīng)元鋅之間的關(guān)系的研究也還缺乏。因此，尚需更多的研究以揭示鋅與癲癇之間的關(guān)系及相關(guān)的具體機(jī)制。

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