肺癌篩查方法現(xiàn)狀

張卉 綜述 張樹才 審校

當(dāng)今，肺癌是惡性腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[1]。流行病學(xué)資料[2]顯示，2012年全球肺癌死亡病例數(shù)約為160萬(wàn)，占全部惡性腫瘤死亡的19.4%。在我國(guó)新近公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，我國(guó)2015年肺癌新發(fā)病例約73萬(wàn)，死亡病例約61萬(wàn)，發(fā)病率及死亡率均已成為惡性腫瘤首位[3]。盡管近年來(lái)肺癌治療手段有較快發(fā)展，然而總體預(yù)后并無(wú)明顯改善，目前5年總生存率僅為16%-18%[4]。究其原因是缺乏有效的早期診斷方法，肺癌確診時(shí)70%-80%均為中晚期。I期肺癌5年存活率達(dá)60%-70%，而IV期肺癌存活率不到5%[3]。因此肺癌的早期篩查診斷是減少其死亡率及延長(zhǎng)生存率的關(guān)鍵因素。但如何進(jìn)行合理有效的肺癌早期篩查，對(duì)高危人群進(jìn)行有效監(jiān)控是目前面臨的一個(gè)重要問(wèn)題，本文就目前肺癌篩查方法問(wèn)題作一簡(jiǎn)單綜述。

1 肺癌早期篩查現(xiàn)狀

自20世紀(jì)90年代開始，隨著胸部低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）技術(shù)的發(fā)展，肺癌篩查研究進(jìn)入LDCT時(shí)代，并迅速成為肺癌早期篩查的熱點(diǎn)。目前全球多個(gè)國(guó)家開展了LDCT肺癌篩查研究，其中國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（International Early Lung Cancer Program, I-ELCAP）[5,6]、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）發(fā)起的大型肺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究——國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial, NLST）[7,8]、荷蘭-比利時(shí)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)目（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial,NELSON）[9,10]、意大利的LDCT肺癌篩查的隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)目（ITALUNG和DANTE）[11,12]等均為全球較為著名的肺癌篩查研究項(xiàng)目。這些結(jié)果明確提示LDCT肺癌篩查具有非常顯著的臨床意義。不僅可以檢出更多更早期的肺癌，降低肺癌死亡率，改善肺癌患者預(yù)后；而且能提高生活質(zhì)量，包括減少肺癌相關(guān)癥狀負(fù)擔(dān)、減少治療相關(guān)并發(fā)癥、提高戒煙率；同時(shí)檢出其他需要治療的疾病?；谶@些令人振奮的結(jié)果，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)（American Association for Thoracic Surgery,AATS）、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院（American College of Chest Physicians, ACCP）、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society, ACS）、美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force, USPSTF）等多家美國(guó)權(quán)威醫(yī)學(xué)組織于2011年起陸續(xù)推出了肺癌篩查指南，推薦在高危人群中進(jìn)行LDCT肺癌篩查。我國(guó)的LDCT肺癌篩查工作也在加速推進(jìn)[13]。2012年啟動(dòng)的國(guó)家重大公共衛(wèi)生專項(xiàng)-城市癌癥早診早治項(xiàng)目，針對(duì)我國(guó)城市高發(fā)的5大癌癥（肺癌、大腸癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）進(jìn)行危險(xiǎn)因素調(diào)查、高危人群評(píng)估、癌癥篩查和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，目前已在全國(guó)16個(gè)省份開展了LDCT肺癌篩查，預(yù)計(jì)最終肺癌篩查人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)，將是迄今全球最大規(guī)模的LDCT肺癌篩查項(xiàng)目。同時(shí)在中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組多位專家的共同努力下，我國(guó)首版“低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識(shí)”于2015年出臺(tái)[14]。

2 肺癌早期篩查人群的確定

連續(xù)進(jìn)行LDCT肺癌篩查會(huì)增加輻射風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為了保證篩查者的獲益，肺癌篩查應(yīng)該在高危人群中進(jìn)行。合理、準(zhǔn)確地選擇篩查對(duì)象，可降低無(wú)效篩查比例，提高肺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。在不同的指南中，高危人群的定義不盡相同。NCCN指南[15]將高危人群定義為：年齡55歲-74歲，吸煙≥30包年（并且戒煙＜15年）；或者年齡≥50歲，吸煙≥20包/年，且合并上述另一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（不包括被動(dòng)吸煙）。USPSTF推薦年齡在55歲-80歲之間；身體癥狀不明顯；煙齡超過(guò)30年，且每年至少30包；成功戒煙時(shí)間不超過(guò)15年的吸煙者需要每年定期接受LDCT篩查。我國(guó)的肺癌危險(xiǎn)因素與西方發(fā)達(dá)國(guó)家不盡相同。隨著工業(yè)化、城市化進(jìn)程的加快，我國(guó)已成為世界上大氣污染較嚴(yán)重的國(guó)家之一，因此大氣污染暴露是一個(gè)不容忽視的危險(xiǎn)因素。另外，對(duì)于女性被動(dòng)吸煙和廚房油煙等危險(xiǎn)因素也需予以足夠重視。目前我國(guó)中華醫(yī)學(xué)放射學(xué)分會(huì)最新推出的“LDCT肺癌篩查專家共識(shí)”[14]建議將高危人群定義為：①年齡50歲-75歲；②至少合并以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素：吸煙≥20包年，其中包括戒煙時(shí)間不足15年者；被動(dòng)吸煙者；有職業(yè)暴露史（石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；有慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary diseases, COPD）或彌漫性肺纖維化病史。

目前，各個(gè)篩查指南對(duì)高危人群的界定都不盡相同，但大多評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都局限于吸煙人群，而忽視了非吸煙高危人群，并且缺乏對(duì)肺癌高危因素的量化評(píng)估。利物浦肺計(jì)劃（Liverpool Lung Project, LLP）風(fēng)險(xiǎn)模型[16]的出現(xiàn)為肺癌高危人群的選擇提供了新的思路。利用Logistic回歸模型估算高危人群5年內(nèi)肺癌的發(fā)生率。其中所確定的危險(xiǎn)因素有肺癌家族史、粉塵接觸史、肺炎史、除肺癌外的惡性腫瘤史和吸煙年限。但LLP實(shí)驗(yàn)為匹配病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)，無(wú)法估計(jì)年齡性別相關(guān)的危險(xiǎn)因素，在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性，使其可靠性相對(duì)薄弱。PLCO（Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian）模型[17]被用來(lái)與NLST的高危人群標(biāo)準(zhǔn)作比較。結(jié)果顯示，PLCO模型的真陽(yáng)性率為4.0%，敏感度為83.0%，而NLST分別為3.2%和71.1%，肺癌的檢出率提高了0.8%。在近期JAMA雜志上，Katki等[18]著重強(qiáng)調(diào)了一種篩選LDCT篩查人群的增強(qiáng)型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型較傳統(tǒng)USPSTF推薦方案所體現(xiàn)出來(lái)的巨大優(yōu)勢(shì)。該研究是基于PLCO對(duì)照組在相關(guān)數(shù)據(jù)，建立肺癌發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀０凑誙SPSTF推薦方案，約900萬(wàn)美國(guó)煙民宜行肺癌篩查，而且5年內(nèi)可有效避免約46,488例死亡患者，而采用新的風(fēng)險(xiǎn)篩選模型，宜行肺癌篩查的煙民數(shù)量與前者相似，約為900萬(wàn)，但在有效避免患者死亡上有明顯優(yōu)勢(shì)，可避免不低于20%（約55,717例）。在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性上，新的風(fēng)險(xiǎn)模型較USPSTF推薦方案可降低17%的必要篩查數(shù)量（即避免1例肺癌死亡需要進(jìn)行篩查的人數(shù)）。新的肺癌篩查風(fēng)險(xiǎn)模型的出現(xiàn)，為高危人群的選擇和確定提出了新的方向，但不能忽視的是，大部分接受肺癌LDCT篩查者并沒有從中獲益。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，患者個(gè)體接受癌癥篩查是否為最優(yōu)策略，仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

3 肺癌早期篩查的方法

3.1 LDCT篩查 目前研究的最多也最為大家公認(rèn)的就是LDCT肺癌篩查。I-ELCAP研究[5,6]對(duì)31,567例肺癌高危人群每年進(jìn)行LDCT檢查，發(fā)現(xiàn)LDCT肺癌檢出率是胸部X線的4倍以上，≥40歲人群中首次LDCT發(fā)現(xiàn)肺癌的陽(yáng)性率為1.3%，年度檢查的陽(yáng)性率為0.3%；≥60歲人群中首次LDCT和年度檢查發(fā)現(xiàn)肺癌的陽(yáng)性率則分別為2.7%和0.6%。該成果顯示每年定期LDCT篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌病例80%以上為I期，肺癌預(yù)期總10年生存率80%（不論臨床分期和接受何種治療）；若及時(shí)手術(shù)，預(yù)期總10年生存率高達(dá)92%。2002年開始的NLST研究[7,8]是第一個(gè)具有足夠統(tǒng)計(jì)功效并且實(shí)施良好的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，入組53,454例患者，年齡55歲-74歲，均為重度吸煙者≥30包年（或者戒煙≤15年）。其研究結(jié)果顯示，與胸部X線比較，對(duì)高危人群進(jìn)行每年1次連續(xù)3年的LDCT篩查可使肺癌死亡率下降20.3%（P=0.004），全因死亡率下降了6.7%（P=0.02）。這是第一項(xiàng)LDCT篩查可以降低肺癌病死率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供了機(jī)有說(shuō)服力的證據(jù)。但是同時(shí)LDCT篩查早期肺癌是否能使患者真正受益一直存在爭(zhēng)議，其中主要問(wèn)題是篩查過(guò)度、診斷的誤漏、臨床隨訪時(shí)間的長(zhǎng)期性、醫(yī)療費(fèi)用的增加和輻射劑量誘發(fā)癌變的可能性等。在進(jìn)行篩查時(shí)的基線檢查中，有27%會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，但96%為非肺癌。NLST研究中[7,8]，陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)在LDCT組和胸部X線組分別為39.1%和16.0%，而非肺癌陽(yáng)性率分別是96.4%和94.5%?？傃芯咳藬?shù)中5.5%的患者進(jìn)行了追加PET/CT檢查；1.5%的患者進(jìn)行了非手術(shù)有創(chuàng)檢查，其中73%為良性結(jié)節(jié)；2.6%的患者進(jìn)行了手術(shù)，其中24%為良性結(jié)節(jié)。而且在NLST后續(xù)檢查中，1.2%的患者沒有發(fā)現(xiàn)肺癌而進(jìn)行了有創(chuàng)檢查，0.7%的患者沒有肺癌而進(jìn)行了胸腔鏡、縱隔鏡和開胸檢查；對(duì)于良性結(jié)節(jié)進(jìn)行有創(chuàng)檢查也較常見，NLST中達(dá)到了73%；有創(chuàng)檢查后60天內(nèi)死亡人數(shù)分別是LDCT組16例（10例為肺癌），胸部X線組10例（全部為肺癌）。這些結(jié)果強(qiáng)烈警示我們應(yīng)該進(jìn)行更深入的研究，建立更高效的篩查模式。

3.2 血液分子標(biāo)志物的檢測(cè) LDCT肺癌篩查的風(fēng)險(xiǎn)與獲益已經(jīng)讓我們意識(shí)到?jīng)]有一種篩查或診斷方法能夠準(zhǔn)確鑒別所有肺癌，因此對(duì)肺癌的早期篩查與診斷需要建立一種綜合模式。運(yùn)用其他診斷手段聯(lián)合LDCT篩查成為關(guān)鍵。聯(lián)合篩查手段應(yīng)具備以下特點(diǎn)：①無(wú)創(chuàng)；②有較好的量化指標(biāo)和可重復(fù)性；③較高的敏感性和特異性。血液分子標(biāo)志物通過(guò)檢查人體腫瘤分子生物層面的改變來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤，同時(shí)具備無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、便捷的特點(diǎn)，對(duì)肺癌早期篩查和診斷也具有重要意義。

3.2.1 小分子RNA（microRNAs） 基于蛋白的傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）、血清鱗狀細(xì)胞抗原（serum squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag）等對(duì)早期肺癌的敏感性低于10%[19]，而且區(qū)分肺癌與良性肺病的特異性低。miRNAs是生物體內(nèi)的一種非編碼RNA，在腫瘤患者體內(nèi)某些microRNAs會(huì)有顯著變化[20]。因此通過(guò)外周血定量檢測(cè)microRNAs成為肺癌早期診斷的新焦點(diǎn)。Sozzi等[21]采用基于意大利多中心肺癌檢測(cè)（Multicenter Italian Lung Detection, MILD）的血清miRNAs檢測(cè)，對(duì)參與MILD實(shí)驗(yàn)者留取的血漿標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)24種miRNA組成信號(hào)分類（miRNA signature classifier,MSC），根據(jù)其表達(dá)分為高危、中危和低危三組，對(duì)肺癌診斷的敏感性和特異性分別為87%和81%，對(duì)診斷的陰性預(yù)測(cè)值為99%，對(duì)死亡的預(yù)測(cè)值達(dá)到99.86%；在LDCT組的假陽(yáng)性率為19.4%，加入MSC后，其敏感度下降到69%，但假陽(yáng)性率下降至3.7%。因此在LDCT肺癌篩查的同時(shí)參考MSC的結(jié)果可以降低假陽(yáng)性率，但MSC未對(duì)不同病理類型分別檢測(cè)，在一定程度上規(guī)避了病理分型所造成的誤差，其準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步論證。

3.2.2 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC） CTC是循環(huán)中自由存在的惡性腫瘤細(xì)胞，從原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移部位脫離進(jìn)入血液。近年來(lái)，新的技術(shù)已發(fā)展至可從外周血中識(shí)別、分離和鑒定這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞。He等[22]在小鼠背部移植M109肺癌細(xì)胞，并分別在移植2周、3周和4周后，在小鼠耳部血管中每分鐘檢測(cè)到大約1.4個(gè)、7個(gè)和18個(gè)CTC細(xì)胞，說(shuō)明隨著腫瘤逐漸增大，CTC的數(shù)量呈指數(shù)級(jí)別上升。但在腫瘤移植的前4周內(nèi)，沒有在任何組織切片中發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)移性癌癥的跡象。因此，理論上講，在腫瘤發(fā)生的早期，循環(huán)中即可檢測(cè)出CTC。有研究[23-25]結(jié)果表明，CTC與腫瘤分期密切相關(guān)，對(duì)肺癌診斷具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。目前已有多項(xiàng)研究[26-28]報(bào)道，通過(guò)葉酸受體（folate receptor, FR）靶向PCR CTC檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者、肺部良性疾病患者和健康志愿者外周血中CTC數(shù)量，分析受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇cutoff值為8.70 FU/3 mL時(shí)，診斷肺癌的敏感度為79.6%，特異度為88.2%，肺癌患者與非肺癌患者間CTC水平存在顯著差異（P＜0.000,1）。而且肺癌患者CTC水平與TNM分期相關(guān)，I期NSCLC患者的診斷靈敏度達(dá)到67.2%，II期、III期、IV期患者陽(yáng)性檢出率分別為69.4%、80.9%和100%。而且與一般腫瘤標(biāo)志物（CEA、NSE、CYFRA21-1、SCCAg）相比，基于FR靶向PCR的CTC檢測(cè)方法具有更大的ROC面積（P＜0.000,1），明顯優(yōu)于目前常用的一般腫瘤標(biāo)志物。基于這些研究結(jié)果，葉酸受體陽(yáng)性CTC檢測(cè)試劑盒已經(jīng)獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration, CFDA）批準(zhǔn)，成為第一個(gè)上市的檢測(cè)CTC的試劑盒。

3.2.3 肺癌自身抗體 肺癌自身抗體的研究也受到關(guān)注。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，自身抗體的應(yīng)用價(jià)值也不斷被挖掘。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)病早期，機(jī)體的免疫系統(tǒng)就可識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)異常的蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)，由免疫生物信號(hào)放大系統(tǒng)產(chǎn)生大量抗體。而與其他血液分子標(biāo)志物相比，腫瘤自身抗體有其獨(dú)特的優(yōu)越性：①早期靈敏度高：在癌癥發(fā)生早期，由于抗原-抗體反應(yīng)的高特異性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白和其他蛋白的干擾，也可以在極低的濃度下被準(zhǔn)確檢測(cè)到；②高特異性：健康人與肺部良性病變者的血清中沒有或含量很低，而腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)量提高，易于腫瘤早期鑒別診斷。單獨(dú)的自身抗體分子特異性和敏感性都較低，無(wú)法滿足肺癌早期篩查診斷的需要，而如果把若干自身抗體分子組合起來(lái)，進(jìn)行聯(lián)合篩查，可極大提高診斷的特異性和敏感性[29]。早在2008年，Chapman等[30]使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）對(duì)104例肺癌患者與50例正常人群血清中7種腫瘤自身抗體（P53、c-myc、HER2、NYESO-1、GAGE、MUG1和GBU4-5）進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)單一抗體陽(yáng)性率在5%-36%，診斷的特異性為96%-100%，而7種抗體聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為76%，特異性為92%，大大提高了肺癌的檢出率。Boyle等[31]對(duì)6種腫瘤自身抗體（P53、NY-ESO-1、GAGE、GBU4-5、Annexin 1和SOX2）進(jìn)行了臨床檢測(cè)，并將所研究病例依據(jù)肺癌病理類型和臨床分期等分為三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組病例自身抗體診斷的靈敏度和特異性分別為36%和91%、39%和89%、37%和90%。這一結(jié)果為肺癌高危人群的篩查提供了可行的檢測(cè)系統(tǒng)，這6種自身抗體的檢測(cè)組合稱為EarlyCDT-Lung，在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)將上述6種組合替換為7種（P53、NY-ESO-1、GAGE、GBU4-5、SOX2、HuD和MAGE A4）后，檢測(cè)敏感性及特異性有顯著的提高[32]。Jett等[33]對(duì)1,613例肺癌高危人群進(jìn)行了大規(guī)模的EarlyCDT-Lung檢測(cè)，結(jié)果在最終診斷為肺癌的61例患者中有25例EarlyCDT-Lung檢測(cè)陽(yáng)性（靈敏度41%），并且在EarlyCDT-Lung檢測(cè)陽(yáng)性的肺癌患者中，57%為I期或II期。95%自身抗體檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性且伴有CT改變的患者是肺癌。目前肺癌自身抗體譜在北美已經(jīng)臨床應(yīng)用，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service, NHS）在蘇格蘭從2012年已開始全球第一個(gè)基于血清標(biāo)志物的大型肺癌篩查項(xiàng)目，是一項(xiàng)血液肺癌篩查的里程碑式研究[34]。該研究是全球最大的用血液標(biāo)志物進(jìn)行篩查的研究，以7種肺癌自身抗體在肺癌高危人群中進(jìn)行篩查，跟蹤隨訪超過(guò)6年。2015年在世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布了初步結(jié)果，肺癌篩查特異性91%，敏感性81%。2015年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society, ATS）公布的一組數(shù)據(jù)顯示[35]，7種自身抗體技術(shù)單個(gè)自身抗體的特異性在96%以上，而兩個(gè)自身抗體同時(shí)為陽(yáng)性，特異性達(dá)99%。在另一項(xiàng)2015年ATS公布的臨床研究中[36]，對(duì)美國(guó)296例肺小結(jié)節(jié)患者從2009年-2012年進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)7種自身抗體譜針對(duì)4 mm-20 mm的LDCT篩查后肺小結(jié)節(jié)檢測(cè)陽(yáng)性準(zhǔn)確率達(dá)97%。七種肺癌自身抗體檢測(cè)可以檢測(cè)到有病灶的癌癥與癌前病變，可以在癥狀出現(xiàn)之前對(duì)肺癌進(jìn)行早期診斷，在篩查過(guò)程中定義誰(shuí)需要進(jìn)行肺癌篩查[37,38]。我國(guó)在周彩存教授等專家的牽頭下，開展了肺癌患者中7種肺癌自身抗體的檢測(cè)（ELISA法）[39]。其中納入肺癌患者818例，并以肺部良性疾病和健康人群為對(duì)照，結(jié)果顯示肺癌組抗體濃度高于肺部良性疾病組（P＜0.01），總體敏感性達(dá)61%，特異性達(dá)90%。而且與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物相比較，自身抗體的檢測(cè)在I期和II期肺癌患者中具有很高的敏感性（62%和59%）。在該研究583例肺癌自身抗體陽(yáng)性的人群中，CT影像學(xué)陽(yáng)性523例，病理確認(rèn)為肺癌497例，肺癌自身抗體聯(lián)合CT檢測(cè)肺癌陽(yáng)性準(zhǔn)確率95%，大大超過(guò)了單純CT檢查69%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。該項(xiàng)研究證實(shí)肺癌自身抗體譜的檢測(cè)對(duì)肺癌不同分期尤其是I期和II期有很好的敏感性，有效彌補(bǔ)了臨床上傳統(tǒng)血清類標(biāo)志物I期與II期敏感性不足的缺陷；同時(shí)具有良好的特異性，能較好地區(qū)分肺癌與良性疾??；而且與CT結(jié)合有很好的準(zhǔn)確性，能輔助LDCT提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。鑒于此項(xiàng)研究結(jié)果， CFDA已于2015年11月批準(zhǔn)上市7種肺癌自身抗體檢測(cè)試劑盒。

目前由于檢測(cè)方法的不斷問(wèn)世，使得血液標(biāo)志物的檢測(cè)在肺癌篩查中越來(lái)越被關(guān)注，但作為單一篩查診斷手段，其敏感性和特異性仍不足以滿足肺癌早期篩查的需要，尤其是目前對(duì)I期肺癌不同直徑結(jié)節(jié)診斷的敏感性和特異性研究已有初步結(jié)果[36]。但如何將液體活檢與LDCT篩查結(jié)果相結(jié)合，提高肺癌早期篩查和診斷的敏感性和特異性，一直是國(guó)內(nèi)外專家所關(guān)注的。

4 展望

目前尚無(wú)大家公認(rèn)的肺癌早期篩查的最佳模式。LDCT肺癌篩查的陽(yáng)性結(jié)果已經(jīng)拉開了建立肺癌早期篩查模式的大幕。但LDCT肺癌篩查中出現(xiàn)的高假陽(yáng)性率、過(guò)度診斷和治療、輻射暴露、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用等問(wèn)題也使LDCT肺癌早期篩查倍受爭(zhēng)議。肺癌血液篩查已顯示出良好的敏感性和特異性，不論是國(guó)外的EarlyCDT-Lung自身抗體試劑盒還是我國(guó)目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的7種自身抗體試劑盒，都顯示出與CT聯(lián)合檢查可以提高肺癌診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。高危人群的確定、LDCT肺癌篩查、血液篩查將有可能是肺癌早期篩查模式的三個(gè)重要組成部分。如何量化高危人群、如何將LDCT篩查和血液相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)有效結(jié)合，制定經(jīng)濟(jì)合理的篩查策略，提高肺癌早期檢出率，降低假陽(yáng)性率，避免過(guò)度診治，建立肺癌篩查綜合模式，尚需進(jìn)行大規(guī)模的臨床前瞻性研究。未來(lái)任重道遠(yuǎn)，我們期待建立更高效、更經(jīng)濟(jì)的肺癌篩查模式，真正實(shí)現(xiàn)肺癌的早期診斷。