銀屑病外用藥物治療研究進(jìn)展

鄭曉楓 晉紅中

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

·綜述·

銀屑病外用藥物治療研究進(jìn)展

鄭曉楓 晉紅中

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

近年來銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究有了較大的進(jìn)展，為銀屑病的治療提供了多個(gè)新的靶點(diǎn)，將銀屑病的治療，尤其是局部治療領(lǐng)入了新的時(shí)代。一些與傳統(tǒng)銀屑病外用藥物的作用機(jī)制不同的新型靶向外用治療藥物已用于臨床，主要為針對(duì)參與銀屑病發(fā)病的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路或酶如，JAK/STAT、PDE4、MEK、血管內(nèi)皮生長因子受體、TrKA、RORγ等的小分子抑制劑。目前多項(xiàng)此類藥物的Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開展，部分已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)表明，這些藥物對(duì)銀屑病患者具有良好的有效性、安全性及耐受性，為銀屑病患者的局部治療提供了更多的選擇。

銀屑??；外用藥；小分子抑制劑；信號(hào)傳導(dǎo)通路；酶

銀屑病是一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，主要累及皮膚，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為多種免疫細(xì)胞、酶、細(xì)胞因子及信號(hào)傳導(dǎo)通路參與的自身免疫機(jī)制在銀屑病的發(fā)病中起主要作用。目前的研究進(jìn)展為銀屑病的治療提供了多個(gè)新的靶點(diǎn)。現(xiàn)將幾種針對(duì)銀屑病發(fā)病過程中的信號(hào)傳導(dǎo)通路及分子的新型外用制劑概述如下。

一、JAK/STAT抑制劑

JAK-STAT通路為一種細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，在人類正常皮膚的顆粒層中可見JAK1、TYK2和STAT2至STAT6的強(qiáng)表達(dá)，而在表皮全層尤其是角質(zhì)層可見JAK2、JAK3、STAT1和STAT5的表達(dá)［1］。JAK不需依賴配體受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，可直接使STAT蛋白磷酸化，繼而介導(dǎo)多種信號(hào)分子傳導(dǎo)，可激活或者抑制多種影響細(xì)胞生長或凋亡的基因的轉(zhuǎn)錄，在銀屑病的發(fā)病中起著重要的作用。

1.JAK抑制劑：JAK為非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK），其家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK作用于特定的細(xì)胞因子受體，從而影響免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能。JAK1主要作用于干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）6、IL-10受體和含普通γ鏈的受體；JAK2主要與造血受體有關(guān)，同時(shí)作用于IL-12、IL-23受體；JAK3與JAK1形成二聚體選擇性地作用于含普通 γ 鏈的受體，包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21，這些細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞功能有重要作用；TYK2與IFN、IL-12、IL-23 受體相關(guān)［2］。

托法替尼（CP-690，550）：為選擇性JAK1/JAK3抑制劑，可干擾Th1和Th2的分化，破壞IL-1β、IL-6和IL-23介導(dǎo)的炎癥性Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，減少STAT1基因表達(dá)［3］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01241591）證實(shí)，托法替尼的口服制劑對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效與依那西普的療效相同，且不良反應(yīng)的發(fā)生率低，主要為感染、血漿膽固醇及肌酸激酶升高，提示托法替尼可作為中重度銀屑病的一種耐受良好的治療選擇［4］。一項(xiàng)Ⅱa期多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT01246583）中，71例銀屑病患者分組使用2%托法替尼軟膏1與溶媒1、2%托法替尼（CP-690,550）軟膏2與溶媒2進(jìn)行對(duì)照研究。治療4周后，在銀屑病面積和皮損嚴(yán)重程度（PASI）評(píng)分的改善上，2%托法替尼軟膏1與溶媒1相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而2%托法替尼軟膏2與溶媒2相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均有明顯的改善。治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率相等，且較輕微，只有1例患者外用部位出現(xiàn)紅斑。表明局部應(yīng)用2%托法替尼軟膏治療慢性斑塊狀銀屑病具有良好的耐受性和有效性［5］。此外，一項(xiàng)托法替尼軟膏的Ⅱb臨床試驗(yàn)（NCT01831466）正在進(jìn)行中（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng) https://clinicaltrials.gov/）。

Ruxolitinib（INCB018424）：是一種新型 JAK1/JAK2 抑制劑，可阻斷多種促炎癥因子的信號(hào)傳導(dǎo)，最初是為了治療骨髓增殖性腫瘤而研制的一種口服制劑，后發(fā)現(xiàn)其對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病有一定的療效［6］。一項(xiàng)Ⅱ期開放多中心隊(duì)列臨床試驗(yàn)研究（NCT00617994）中，斑塊狀銀屑病患者局部外用1.5%或1.0%INCB018424乳膏每日1次或每日2次治療28 d后，臨床皮損評(píng)分及面積均減少：與治療前相比，紅斑緩解42%～55%、鱗屑減輕46%～78%、皮損厚度減少50%～65%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅有1例患者出現(xiàn)局部刺激癥狀，1例患者在涂藥時(shí)指尖有持續(xù)幾分鐘的感覺減退。較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是有1例出現(xiàn)輕微的白細(xì)胞減少，但在1周內(nèi)自行緩解，有1例在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)輕微的網(wǎng)狀細(xì)胞增多。治療后的皮損組織病理較治療前表皮增生和真皮炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少；免疫組化顯示，CD3、CD11c、Ki67和K16陽性率減少，表明INCB018424可作用于銀屑病發(fā)病中的多種細(xì)胞，調(diào)控促炎癥細(xì)胞因子［7］。

PF-06263276：為研發(fā)治療慢性斑塊狀銀屑病的JAK1、2、3和TYK2抑制劑。目前PF-06263276外用制劑對(duì)于健康人群局部應(yīng)用的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01981681）及對(duì)尋常性銀屑病患者局部外用的有效性及安全性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02193815）已經(jīng)完成（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)https://clinicaltrials.gov/）。

2．STAT 抑制劑：包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。在JAK-STAT通路中，STAT3在細(xì)胞功能上有更多的作用，它的過度表達(dá)和激活與細(xì)胞過度生長和增殖有關(guān)［8］。銀屑病患者皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞可檢測(cè)到活化的STAT3，同時(shí)STAT1和STAT3參與角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-17A介導(dǎo)的K17表達(dá)的增加［9］。

苯并［b］噻吩-2-基-3-溴-5-羥基-5H-呋喃-2-酮（BTH）：為從一種海洋海綿中提取的天然化合物，可抑制NF-κB和STAT3。分別在佛波酯（TPA）誘導(dǎo)的表皮增生和咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮炎小鼠銀屑病模型中，局部外用BTH均可抑制皮膚炎癥細(xì)胞浸潤和表皮增殖。提示BTH為未來銀屑病藥物治療研究的一種有潛力的選擇［10］。植物鞘氨醇在植物及真菌中大量存在，在哺乳動(dòng)物表皮中也有植物鞘氨醇的存在。fYG-I-6為人工合成植物鞘氨醇衍生物。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠耳部局部應(yīng)用fYG-I-6，可通過抑制NF-κB、JAK/STAT和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制注射IL-23引起的小鼠耳部腫脹及銀屑病樣皮炎。因此植物鞘氨醇衍生物為潛在的治療銀屑病的局部外用藥物［11］。

STA21：為一種STAT3抑制劑，通過下調(diào)c-Myc和細(xì)胞周期蛋白D1，STA-21呈劑量依賴性抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。在一個(gè)非隨機(jī)臨床研究中（NCT01047943），8例銀屑病患者局部外用2%STA-21軟膏進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，治療2周后與對(duì)照組相比，6例患者的皮損得到明顯緩解，且所有受試者均無任何不良反應(yīng)［12］。

二、PDE4抑制劑

磷酸二酯酶（PDE）抑制劑目前在臨床上廣泛應(yīng)用，為氣道高反應(yīng)性、勃起功能障礙和多種炎癥性疾病的治療用藥。PDE家族成員有11種（PDE1-11），各型之間在功能和組織學(xué)特異性上有輕微的不同。PDE4廣泛分布于多種細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞、皮膚、平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞及軟骨細(xì)胞均有表達(dá)。同時(shí)它在多種免疫細(xì)胞內(nèi)如，樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞高度表達(dá)，是控制免疫細(xì)胞內(nèi)cAMP活性的主要代謝酶。PDE4抑制劑為一種非常有潛力的抗炎藥物［13］，其口服制劑阿普斯特已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎，多項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)中重度斑塊狀銀屑病患者療效顯著高于對(duì)照組，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)［14］。

AN2728：選擇性抑制PDE4，與傳統(tǒng)的PDE4抑制劑極為不同的是，它是一種以硼為基本成分的微小顆粒，結(jié)合在PDE4的催化部位，從而減少促炎癥因子TNF-α、IL-2、IFN-γ和IL-5的產(chǎn)生［15］。在一個(gè)隨機(jī)雙盲雙側(cè)自身對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中（NCT00759161），35例銀屑病患者分別局部外用5%AN2728軟膏和安慰劑軟膏，28 d后約40%的患者治療側(cè)總體目標(biāo)斑塊嚴(yán)重程度評(píng)分達(dá)到緩解或完全緩解，而對(duì)照側(cè)僅為6%。在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲雙側(cè)自身對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中（NCT01029405），145例銀屑病患者隨機(jī)分為4組，局部使用AN2728軟膏：0.5%和2.0%分別每天1次、0.5%和2.0%分別每天2次。12周后，外用0.2%AN2728軟膏每天2次組療效最顯著，PASI評(píng)分改善了60%；其次為0.5%AN2728軟膏每天2次和2%每天1次組，且兩組療效相同，0.5%每天1次組PASI改善了40%［13］。目前尚有多項(xiàng)局部外用AN2728軟膏治療斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00755196、NCT01258088、NCT01300052）正在進(jìn)行中（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng) https://clinicaltrials.gov/）。

MK-0873：為選擇性PDE4抑制劑。目前對(duì)健康受試者及銀屑病患者局部外用的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01140061），觀察斑塊狀銀屑病患者局部外用2%MK-0873乳膏每天2次治療28 d后有效性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01235728也）正在進(jìn)行（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)https://clinicaltrials.gov/）。

三、MEK抑制劑

分裂原激活/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的激酶（MEK）為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路的第2級(jí)，具有磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的功能，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等。E6201選擇性抑制MEK1和MEKK-1，在幾種動(dòng)物皮炎模型上局部外用E6201制劑發(fā)現(xiàn)，E6201軟膏及乳膏均可呈劑量依賴性地抑制巴豆油引起的小鼠皮膚急性水腫和中性粒細(xì)胞浸潤；E6201乳膏可抑制1-氟-2,4-二硝基苯引起T細(xì)胞介導(dǎo)的小鼠皮膚接觸性超敏反應(yīng)及中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向炎癥部位的遷移；預(yù)先使用E6201乳膏可減弱佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-醋酸鹽引起的一個(gè)表皮增殖的指標(biāo)——鳥氨酸脫羧酶活性。此外，E6201乳膏可抑制密執(zhí)毒素和IL-23介導(dǎo)的表皮增殖及抑制人類T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體刺激的IL-17產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，E6201可作為抑制和治療皮炎和增生疾病如銀屑病的外用藥物［16］。目前關(guān)于E6201凝膠、乳膏在尋常性銀屑病患者局部外用的安全性及有效性的Ⅱ臨床試驗(yàn)（NCT01268527、NCT00539929）已經(jīng)開展（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)https://clinicaltrials.gov/）。

四、其他小分子抑制劑

1．血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過VEGFR介導(dǎo)血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF及其受體在銀屑病患者血漿和皮膚中的水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，同時(shí)銀屑病患者的局部或系統(tǒng)治療可降低VEGF的水平和血管增生［17］。

NVP-BAW2881：為受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-2，作用在老鼠及人類的絡(luò)氨酸激酶區(qū)域，可抑制VEGF介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)皮血管的形成。局部外用NVP-BAW2881可顯著改善VEGF轉(zhuǎn)基因小鼠的銀屑病樣皮炎。同時(shí)免疫組化分析證實(shí)了皮損白細(xì)胞浸潤、表皮角化過度和增生及血管數(shù)量顯著減少［18］。

GW786034：為VEGFR抑制劑，一項(xiàng)GW786034軟膏對(duì)慢性斑塊狀銀屑病患者的有效性及隨機(jī)雙盲安慰劑、陽性對(duì)照的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00358384）已經(jīng)開展。

2．TrKA抑制劑：瘙癢為銀屑病一個(gè)重要的癥狀，但尚無靶向治療。原肌球蛋白-受體-激酶a（TrKA）為神經(jīng)原生長因子（NGF）一種高度親和力受體，其與銀屑病的瘙癢及斑塊形成有關(guān)。CT327為選擇性TrKA抑制劑，可抑制NGF-TrkATRPV1通路的激活。一項(xiàng)在160例銀屑病患者中展開的隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱb期臨床試驗(yàn)（NCT01465282）證實(shí)，局部外用CT327乳膏8周后，PASI評(píng)分平均減少了37.1%～42.8%，對(duì)照組PASI評(píng)分平均減少了29.8%，兩者之間差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)108例伴有中等程度以上瘙癢的患者，在臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)方面其瘙癢程度均有顯著減輕，且這些患者的PASI評(píng)分有顯著改善。CT327耐受性良好，未出現(xiàn)外用部位的局部不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)急性不良反應(yīng)，主要為咽喉炎、頭疼、腹瀉、瘙癢［19］。

3．RORγ抑制劑：維A酸受體相關(guān)孤兒受體（ROR）為一種核受體，RORγt為調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化的關(guān)鍵，可直接激活Th17的標(biāo)記基因，抑制其他T細(xì)胞系的標(biāo)記基因，同時(shí)參與IL-17的產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RORγt抑制劑可抑制Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、分化、應(yīng)答及 IL-17 產(chǎn)生［20］。GSK2981278 為強(qiáng)效RORγ選擇性反向拮抗劑，GSK2981278軟膏在成人銀屑病患者局部外用的有效性及安全性Ⅰ期單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT02548052）已經(jīng)開展（來自臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)https://clinicaltrials.gov/）。

五、結(jié)語

目前銀屑病的治療方法很多，局部治療明顯降低了系統(tǒng)性不良反應(yīng)的發(fā)生率，是銀屑病治療中不可或缺的部分。一些正在研制中的銀屑病外用藥物，主要針對(duì)參與銀屑病發(fā)病過程中信號(hào)傳導(dǎo)分子及酶抑制劑，為銀屑病的局部治療提供了更多的選擇，但這些藥物長期應(yīng)用的安全性及有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Topical drugs for the treatment of psoriasis

Zheng Xiaofeng,Jin Hongzhong
Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

In recent years,great progress has been made in the pathogenesis of psoriasis,which has provided multiple new targets for the treatment of psoriasis,and ushered the treatment,especially topical treatment,of psoriasis to a new era.Some new targeted topical drugs with action mechanisms different from those of traditional drugs have been applied in clinical practice,which are mainly small-molecule inhibitors targeting cell signaling pathways or enzymes involved in the pathogenesis of psoriasis,such as the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription（JAK/STAT） pathway,phosphodiesterase type 4 （PDE4）,mitogen-activated/extracellular-signal-regulated kinase kinase（MEK）,vascular endothelial growth factor receptor（VEGFR）,tropomyosin receptor kinase A （TrKA）,retinoic acid receptor-related orphan receptor γ （RORγ）,and so on.At present,many phaseⅠ and Ⅱ clinical trials are conducted for these drugs.Some completed trials have shown that they have good effectiveness,safety and tolerance,providing more options for the topical treatment of psoriasis.

Psoriasis;External application drugs;Small-molecule inhibitors;Signal transducing pathway;Enzyme

Jin Hongzhong,Email:jinhongzhong@263.net

晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.022

北京市自然科學(xué)基金（7152117）

Fund program:Beijing Municipal Natural Science Foundation（7152117）

2016-01-12）

（本文編輯：吳曉初）