阿爾茨海默病免疫治療新進(jìn)展及其藥物研發(fā)展望

于紅梅，方 宇

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)藥品安全與政策研究中心，陜西 西安 710061）

阿爾茨海默病免疫治療新進(jìn)展及其藥物研發(fā)展望

于紅梅1，2，方 宇1，2

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)藥品安全與政策研究中心，陜西 西安 710061）

阿爾茨海默?。ˋD）的主要病理特征是腦內(nèi) 淀粉樣蛋白（A ）沉積形成的老年斑和tau聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。AD免疫療法是這一領(lǐng)域中的新突破，免疫治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、主動和被動免疫治療藥物。目前的研究表明，僅清除A 并不能阻止AD的進(jìn)展，而直接以tau蛋白為靶點(diǎn)的免疫治療策略是目前的重要研究方向。已經(jīng)有越來越多的研究者和醫(yī)藥企業(yè)開始關(guān)注AD的免疫療法，雖面臨巨大挑戰(zhàn)，但獲得這一領(lǐng)域藥物研發(fā)的成功，無疑將會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

阿爾茨海默?。幻庖咧委?；藥物研發(fā)

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆最常見的病因。在社會老齡化日趨嚴(yán)重的情況下，其發(fā)病率逐漸增高，已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅老年人生命的第三大疾病。目前全球有超過2 000萬的AD患者，預(yù)計(jì)2050年后，AD患者將達(dá)13 500萬［1］。據(jù)保守估算，我國目前至少有600萬AD患者，到2020年將超過1 000萬，AD已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。AD病因迄今不明，其主要病理特征是腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑和tau異常磷酸化后聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)［2］。近年來，AD的發(fā)病機(jī)制主要有以下假說：基于淀粉樣斑塊的Aβ沉積假說，基于神經(jīng)元纖維纏結(jié)的tau蛋白過度磷酸化假說，基于長期炎性反應(yīng)造成腦損傷的炎癥假說，基于突觸功能失調(diào)及神經(jīng)元死亡的神經(jīng)損傷假說［3］。目前，許多處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段的AD藥物都是通過干預(yù)炎性反應(yīng)或免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、主動或被動免疫治療藥物、他汀類藥物、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑、ω-3脂肪酸類及膽堿酯酶抑制劑［4］?，F(xiàn)對AD治療中最常用的NSAIDs和免疫治療藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSAIDs治療

流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期服用NSAIDs的老年患者發(fā)生 AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性明顯降低［5-6］，提示NSAIDs具有治療AD的潛在應(yīng)用價(jià)值，因此有了不同NSAIDs如布洛芬、萘普生和羅非昔布等用于AD的臨床研究。但也有研究表明，平均年齡74～75歲的老年患者在服用NSAIDs后發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)未能降低［7-8］。

有研究者用NSAIDs多次開展AD的臨床試驗(yàn)，但均以失敗告終，這些NSAIDs主要分為兩類：一類為非選擇性環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生等；另一類為COX-Ⅱ選擇性抑制劑，如塞來昔布、美洛昔康、羅非昔布等［9］。COX可催化花生四烯酸氧化為前列腺素G2（PGG2），再還原為前列腺素H2（PGH2）。在前列腺素E2（PGE2）合成酶的催化下，PGH2在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成PGE2。PGE2廣泛分布于機(jī)體的組織和細(xì)胞中，是體內(nèi)含量最多的前列腺素，其生理學(xué)作用十分廣泛，包括調(diào)控免疫反應(yīng)、血壓、胃腸完整性和生育功能等。前期的研究顯示，AD患者在額皮質(zhì)和海馬區(qū)域的COX-ⅡmRNA和蛋白處于高表達(dá)狀態(tài)［10-11］。體外試驗(yàn)和動物試驗(yàn)也證實(shí)，某些NSAIDs能減少Aβ生成［12］。這促使研究者進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)確證NSAIDs防治AD的功效。但用阿司匹林、非甾體類抗炎藥和甾體類抗炎藥治療AD的臨床試驗(yàn)均宣告失敗，并未發(fā)現(xiàn)有助于改善患者的認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量［7］。但輕度認(rèn)知障礙患者在服用阿司匹林類似物三氟柳后減少了癡呆的發(fā)生率［13］。此外，有動物試驗(yàn)研究表明，布洛芬或氟比洛芬減少Aβ生成的作用與其抑制COX相關(guān)的抗炎作用無關(guān)［14-15］，提示應(yīng)進(jìn)行充分的NSAIDs臨床前研究，以保證AD臨床試驗(yàn)的成功。

眾所周知，在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前的數(shù)年，AD的病理改變就已經(jīng)開始發(fā)生?；诖死碚?，美國國立老年研究所資助了一項(xiàng)AD抗炎預(yù)防試驗(yàn)（ADAPT），用于研究NSAIDs能否延緩AD發(fā)病或老年相關(guān)的認(rèn)知衰退［15］。試驗(yàn)結(jié)果顯示，NSAIDs對認(rèn)知衰退等臨床癥狀無任何改善，塞來考昔甚至導(dǎo)致了嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)，萘普生甚至能輕微地加速認(rèn)知衰退［16］。值得注意的是，實(shí)際上萘普生缺乏能降低Aβ生成［14］。另外一項(xiàng)進(jìn)行了2年的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs可加重重度AD患者的病理損傷，而在臨床癥狀發(fā)生前的2～3年，NSAIDs預(yù)防給藥可減少AD發(fā)病率［8］。以上結(jié)果提示，應(yīng)在AD早期開展NSAIDs臨床試驗(yàn)，同時(shí)需要延長給藥周期及增加隨訪頻率。

2 主動免疫治療

AD患者腦內(nèi)發(fā)生的局部炎性反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是各種因素造成的免疫反應(yīng)，雖然NSAIDs能一定程度抑制AD病變過程中的炎性反應(yīng)，但針對Aβ和tau蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行的主動和被動免疫治療為預(yù)防和治療AD打開了一個(gè)全新視角。文獻(xiàn)［17-19］報(bào)道，在轉(zhuǎn)基因模型小鼠中通過注射疫苗主動免疫可降低腦組織內(nèi)Aβ的沉積，在隨后的發(fā)育過程中表現(xiàn)出斑塊沉積明顯減少、突觸密度顯著增加和認(rèn)知功能顯著改善。2000年，AN-1792疫苗首先進(jìn)入多中心、隨機(jī)、雙盲對照Ⅰ期臨床試驗(yàn)，它是由 Aβ42肽段和表面活性皂素佐劑QS-21組成的復(fù)合物。試驗(yàn)組有59%的受試者出現(xiàn)抗Aβ反應(yīng)，且該藥耐受性良好，無不良反應(yīng)。然而，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，約6%的受試者出現(xiàn)無菌性腦膜腦炎而使試驗(yàn)提前終止［20］。這一不良反應(yīng)與抗體反應(yīng)無關(guān)，主要是由于所用佐劑導(dǎo)致Th1細(xì)胞浸潤進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起自身免疫神經(jīng)炎性反應(yīng)［21］。雖然后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，受試者腦內(nèi)淀粉樣沉積斑塊減少，但并不能改善認(rèn)知功能、延遲癡呆進(jìn)展或死亡。這可能是因?yàn)榭笰β免疫治療缺乏對神經(jīng)纖維纏結(jié)的降解或清除作用［22］。

制備安全有效的疫苗成為AD研究的方向。理想的疫苗應(yīng)不含有T細(xì)胞表位、保留B細(xì)胞表位，避免激活Th1型細(xì)胞，提高安全性和免疫應(yīng)答能力。最新設(shè)計(jì)的疫苗多為保留N端（B細(xì)胞表位）而去除C端（T細(xì)胞表位）的 Aβ短肽［23-25］、耦合病毒樣顆粒的 Aβ短肽［23，25］、與外源載體蛋白耦合的 Aβ短肽［24，26］，如 ACC-001，CAD-106，V950，AFFITOPE，UB311，可溶性Aβ1-30，Aβ1-15，ACI-24，Aβ3-7組成的 EFRH肽，兩拷貝Aβ1-11組成的PADRE疫苗肽等，這些疫苗安全性均好，部分已進(jìn)入臨床研究。

3 被動免疫治療

采用被動免疫方法直接注射以Aβ或其他AD靶點(diǎn)的單克隆抗體可避免主動免疫過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。雖然被動免疫治療往往需要重復(fù)注射抗體，但在免疫過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)能及時(shí)終止，優(yōu)勢明顯。目前的一些臨床研究和動物試驗(yàn)表明，被動免疫治療可以明顯減少AD模型小鼠的Aβ聚集，改善AD患者的認(rèn)知障礙［27-30］。同其他治療方式一樣，被動免疫治療也會引起不良反應(yīng)。Buttini等［17］和Breitner等［8］發(fā)現(xiàn)，用針對Aβ氨基末端的抗體被動免疫轉(zhuǎn)基因鼠會造成腦微出血，當(dāng)AD患者暴露于血液高滴度的抗體中時(shí)，很可能使腦血管壁遭到破壞而導(dǎo)致微出血和血管性水腫［31-34］。

Bapineuzumab是最早用于臨床的抗Aβ人源單克隆抗體，其通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)吞噬作用或外周降解機(jī)制清除Aβ。令人遺憾的是，由于Bapineuzumab沒有達(dá)到改善認(rèn)知和行為的預(yù)期目標(biāo)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)被迫提前終止［35］。但另有一些臨床試驗(yàn)表明，被動免疫治療對AD患者有效，如Solanezumab可改善輕度AD患者認(rèn)知能力的降低，特定劑量范圍的BIIB037（3 mg/kg和10 mg/kg）對輕度AD的記憶和行為改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［36］。BIIB037的Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用Aβ斑塊PET示蹤劑Florbetapir F-18檢測患者腦內(nèi)Aβ的聚集情況，治療26周和54周顯示，BIIB037能顯著降低Aβ斑塊水平，但也有人對該結(jié)果提出質(zhì)疑。Bapineuzumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示，APOE 4基因攜帶者給藥組與對照組之間的療效無顯著性差異，而用Pittsburg B-PET檢查顯示，兩組Aβ水平差異顯著，實(shí)際上Aβ的差異是由于對照組患者的Aβ生成過多［35］。新一代人源性單克隆抗體的靶標(biāo)主要定位在特定形式的Aβ，如Crenezumab以低聚體Aβ為作用靶標(biāo)，BAN2401和SAR228810以Aβ前體為作用靶標(biāo)，BII037以難溶性Aβ為作用靶標(biāo)。

作為被動免疫治療的另一種方式，來自健康人血漿的靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）可用于治療免疫缺陷病和自身免疫疾病，并已有相關(guān)臨床研究報(bào)道［37］。有臨床試驗(yàn)觀察了低劑量IVIg治療AD患者的療效［38-39］。盡管小型的臨床試驗(yàn)提示IVIg可改變Aβ水平，改善AD癥狀，但小樣本資料可靠性較差，無法得出明確結(jié)論。隨后進(jìn)行IVIg或安慰劑治療390例AD受試者共18個(gè)月的Ⅲ期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果未顯示出IVIg能減緩AD進(jìn)展，長時(shí)程Ⅲ期試驗(yàn)因此提前終止，但APOE4基因攜帶者和中度AD患者采用IVIg治療顯示有一定療效［39］。因此，應(yīng)進(jìn)行更長期的臨床試驗(yàn)考察IVIg治療特定患者如APOE4基因攜帶者和中度AD患者的效果。

根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果，科研人員進(jìn)行了IVIg治療AD作用機(jī)制的大量基礎(chǔ)研究。藥代動力學(xué)分析表明，IVIg能少量到達(dá)腦組織，但這已達(dá)到了有效作用濃度［40］。與IVIg治療其他免疫疾病的機(jī)制相同，IVIg是通過免疫調(diào)節(jié)作用對AD模型動物發(fā)揮療效。AD模型動物予IVIg治療后，骨髓細(xì)胞CX3CR1表達(dá)減少，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例改變，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，腦中C5a水平升高［41-44］。雖然體外試驗(yàn)表明IVIg能減少Aβ含量，但也有研究結(jié)果與此不同。不過AD模型鼠動物試驗(yàn)表明，IVIg可促進(jìn)突觸可塑性和神經(jīng)細(xì)胞再生，升高低聚體Aβ水平［41-43］。用老年鼠開展的條件性恐懼試驗(yàn)結(jié)果表明，IVIg可改善識別記憶功能和僵?。▋鼋Y(jié)）現(xiàn)象［41，43］。迄今IVIg的臨床試驗(yàn)雖未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，但基礎(chǔ)研究已揭示出IVIg治療AD的免疫和非免疫相關(guān)機(jī)制，這很可能成為免疫治療的新方法。

4 其他AD免疫治療靶點(diǎn)

目前的研究表明，僅清除Aβ并不能阻止AD病程進(jìn)展，Aβ斑塊沉積密度與臨床AD的嚴(yán)重程度并不完全相關(guān)。tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD的一個(gè)重要病理特征，tau蛋白與AD的臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切［45］。因此，直接以tau蛋白為靶點(diǎn)采用主動或被動免疫治療策略減少神經(jīng)元纖維纏結(jié)或降低tau水平，是目前的重要研究方向。用磷酸化 tau蛋白片段（tau379-408）主動免疫P301L轉(zhuǎn)基因小鼠能增加可溶性tau水平和減少難溶性tau水平，提示難溶性tau的清除可能是通過tau蛋白狀態(tài)間的轉(zhuǎn)變而實(shí)現(xiàn)的，雖然tau免疫治療沒有延緩P301L轉(zhuǎn)基因小鼠的病理進(jìn)展，但能改善動物的運(yùn)動功能［46］。這與其他動物試驗(yàn)的結(jié)果一致，表明以tau為靶點(diǎn)的免疫治療對AD有效［47］，亦有抗tau主動免疫的臨床試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)施［48］。與抗Aβ免疫治療相似，也有研究報(bào)告抗tau免疫治療產(chǎn)生了不良反應(yīng)。Rosenmann等［49］使用人類全長重組體tau蛋白主動免疫C57BL/6野生型雌鼠，動物表現(xiàn)出神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦組織炎細(xì)胞浸潤、軸突損傷、神經(jīng)元纖維纏結(jié)樣的病變，以及類似于EAE模型的運(yùn)動功能障礙，提示采用以內(nèi)源性腦蛋白為靶點(diǎn)的免疫療法具有一定風(fēng)險(xiǎn)。

采用被動免疫方式抑制Aβ生成通路中的關(guān)鍵分子也是目前研究的熱點(diǎn)，如給動物注射BACE1特異性單克隆抗體可減少腦中Aβ的生成［50］。也有研究者開始關(guān)注以AD的最大基因風(fēng)險(xiǎn)因子APOE4為靶點(diǎn)的免疫治療［51-52］。

5 研發(fā)展望

目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于阿爾茲海默病治療的藥物，只能減輕疾病癥狀，無法延緩疾病進(jìn)展。免疫療法是近年來治療AD的新方法，目前免疫治療主要分為2個(gè)方向：一是抑制免疫反應(yīng)，二是加速腦內(nèi)A迄和tau蛋白的清除。獲得這一領(lǐng)域藥物研發(fā)的成功，將會是AD領(lǐng)域里程碑式事件。隨著老齡化問題的日益嚴(yán)重，以及AD的高發(fā)病率，延緩疾病進(jìn)展藥物的研發(fā)成功，無疑將會獲得巨大的經(jīng)濟(jì)回報(bào)和社會回報(bào)。已經(jīng)有越來越多的研究者和醫(yī)藥企業(yè)開始關(guān)注AD的免疫療法，該領(lǐng)域也成了跨國制藥公司的必爭之地，多家著名跨國制藥公司，包括羅氏、輝瑞、強(qiáng)生、禮來等，都投入了大量資金進(jìn)行這一領(lǐng)域的藥物研發(fā)，但也面臨著巨大挑戰(zhàn)。

首先，關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的各種假說，均處于理論探索階段，尚未獲得臨床研究的成功驗(yàn)證?；谌魏渭僬f進(jìn)行的藥物研發(fā)，都需要承擔(dān)巨額投資失敗的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前在這一領(lǐng)域進(jìn)行的藥物研發(fā)，除了在研項(xiàng)目，均以失敗告終。但各大制藥公司在遭遇慘敗之后，依然重整旗鼓，屢敗屢戰(zhàn)，足以見證各制藥公司對這一領(lǐng)域前景的堅(jiān)定信心。各制藥公司在這一領(lǐng)域的競爭，不僅是研發(fā)水平的較量，也是經(jīng)濟(jì)實(shí)力的抗衡。如果國內(nèi)制藥企業(yè)想開展這一領(lǐng)域的藥物研發(fā)，顯然不能僅僅依靠企業(yè)自己的力量。目前，中國政府已推出多項(xiàng)政策，鼓勵(lì)老年多發(fā)疾病治療藥物的研究。企業(yè)可以通過申請政府項(xiàng)目支持，獲得更充足的研發(fā)投入，或通過與其他制藥企業(yè)合作來共同承擔(dān)投資風(fēng)險(xiǎn)。

與其他領(lǐng)域的藥物研究相比，除了巨大的資金投入風(fēng)險(xiǎn)，AD免疫治療藥物面臨的另一個(gè)問題是臨床開發(fā)所耗時(shí)間更長。這與AD疾病的本身特點(diǎn)及患者人群有關(guān)。當(dāng)前，AD免疫治療藥物的目標(biāo)是延緩疾病的進(jìn)展。AD作為一種進(jìn)展性、神經(jīng)退行性疾病，從臨床上出現(xiàn)癥狀到死亡的病程平均為10年［53］?；颊邚拈_始用藥至臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，即達(dá)到療效和安全性指標(biāo)，需要更長的時(shí)間。另外，臨床研究的患者均存在不同程度的認(rèn)知功能、行為功能和日常生活功能障礙，多數(shù)不能獨(dú)立參加臨床研究，需要家人陪伴，這就造成臨床研究入組慢及患者依從性差等問題。對北京某一社區(qū)的100名60歲以上老年人和100名20～50歲人群進(jìn)行的問卷調(diào)查顯示，83%的老年人主觀愿意進(jìn)行AD疾病的篩查；78%老年人表示如果經(jīng)篩查確認(rèn)患有AD，將愿意加入此類臨床試驗(yàn)研究。同時(shí)，72%的20～50歲人群表示不能保證按時(shí)陪同老人參加此類研究。因此，AD治療藥物臨床研究的順利推進(jìn)，還需要對患者家屬進(jìn)行疾病知識普及，提高他們參加臨床研究的積極性。

目前，雖然AD免疫治療藥物的研發(fā)面臨著巨大挑戰(zhàn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的免疫治療藥物大多因?yàn)榀熜Щ虿涣挤磻?yīng)問題以失敗告終，但并不能說明免疫治療策略失敗。這些臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，實(shí)際上是新的治療思路和策略的起點(diǎn)。通過深入了解AD的發(fā)病機(jī)制及仔細(xì)分析動物試驗(yàn)和臨床研究的試驗(yàn)結(jié)果，也將為AD的免疫治療帶來新的希望。

［1］Wisniewski T，Goni F.Immunotherapeutic approaches for Alzheimer′s disease［J］.Neuron，2015，85（6）：1 162-1 176.

［2］Ashe KH，Aguzzi A.Prions，prionoids and pathogenic proteins in Alzheimer disease［J］.Prion，2013，7（1）：55-59.

［3］畢丹蕾，文 朗，熊 偉，等.阿爾茨海默病的可能藥物靶點(diǎn)和臨床治療研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015（4）：507-536.

［4］Butchart J，Holmes C.Systemic and central immunity in Alzheimer′s disease：therapeutic implications［J］.CNS Neurosci Ther，2012，18（1）：64-76.

［5］Obermann KR，Morris JC，Roe CM.Exploration of 100 commonly used drugs and supplements on cognition in older adults［J］. Alzheimers Dement，2013，9（6）：724-732.

［6］McGeer PL，McGeer EG.The amyloid cascade-inflammatory hypothesis of Alzheimer disease：implications for therapy［J］.Acta Neuropathol，2013，126（4）：479-497.

［7］Jaturapatporn D，Isaac MG，McCleery J，et al.Aspirin，steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer′s disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，2：CD006378.

［8］Breitner JC，Baker LD，Montine TJ，et al.Extended results of the Alzheimer′sdisease anti-inflammatory prevention trial［J］. Alzheimers Dement，2011，7（4）：402-411.

［9］Rouzer CA，Marnett LJ.Cyclooxygenases：structural and functional insights［J］.J Lipid Res，2009（Suppl 50）：S29-S34.

［10］PasinettiGM，Aisen PS.Cyclooxygenase-2 expression is increased in frontal cortex of Alzheimer′s disease brain［J］. Neuroscience，1998，87（2）：319-324.

［11］Ho L，Pieroni C，Winger D，et al.Regional distribution of cyclooxygenase-2 in the hippocampal formation in Alzheimer′s disease［J］.J Neurosci Res，1999，57（3）：295-303.

［12］Cole GM，F(xiàn)rautschy SA.Mechanisms of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer′s disease［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2010，9（2）：140-148.

［13］Gomez-Isla T，Blesa R，Boada M，et al.A randomized，doubleblind，placebo controlled-trial of triflusal in mild cognitive impairment：the TRIMCI study［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2008，22（1）：21-29.

［14］Cole GM，Morihara T，Lim GP，et al.NSAID and antioxidant prevention of Alzheimer′s disease：lessons from in vitro and animal models［J］.Ann N Y Acad Sci，2004，1 035：68-84.

［15］Meinert CL，McCaffrey LD，Breitner JC.Alzheimer′s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial：design，methods，and baseline results［J］.Alzheimers Dement，2009，5（2）：93-104.

［16］Martin BK，Szekely C，Brandt J，et al.Cognitive function over time in the Alzheimer′s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial（ADAPT）：results of a randomized，controlled trial of naproxen and celecoxib［J］.Arch Neurol，2008，65（7）：896-905.

［17］Buttini M，Masliah E，Barbour R，et al.Beta-amyloid immunotherapy prevents synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer′s disease［J］.J Neurosci，2005，25（40）：9 096-9 101.

［18］Oddo S，Vasilevko V，Caccamo A，et al.Reduction of soluble Abeta and tau，but not soluble Abeta alone，ameliorates cognitive decline in transgenic mice with plaques and tangles［J］.J Biol Chem，2006，281（51）：39 413-39 423.

［19］Schenk D，Barbour R，Dunn W，et al.Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse［J］.Nature，1999，400（6 740）：173-177.

［20］Orgogozo JM，Gilman S，Dartigues JF，et al.Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta 42 immunization［J］.Neurology，2003，61（1）：46-54.

［21］Nicoll JA，Wilkinson D，Holmes C，et al.Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide.a case report［J］.Nat Med，2003，9（4）：448-452.

［22］Boche D，Donald J，Love S，et al.Reduction of aggregated Tau in neuronal processes but not in the cell bodies after Abeta 42 immunisation in Alzheimer′s disease［J］.Acta Neuropathol，2010，120（1）：13-20.

［23］Bach P，Tschape JA，Kopietz F，et al.Vaccination with Abetadisplaying virus-like particles reduces soluble and insoluble cerebral Abeta and lowers plaque burden in APP transgenic mice［J］. J Immunol，2009，182（12）：7 613-7 624.

［24］Davtyan H，Ghochikyan A，Petrushina I，et al.Immunogenicity，efficacy，safety，and mechanism of action of epitope vaccine（Lu AF20513）for Alzheimer′s disease：prelude to a clinical trial［J］. J Neurosci，2013，33（11）：4 923-4 934.

［25］Mantile F，Basile C，Cicatiello V，et al.A multimeric immunogen for the induction of immune memory to beta-amyloid［J］.Immunol Cell Biol，2011，89（5）：604-609.

［26］Liu B，F(xiàn)rost JL，Sun J，et al.MER5101，a novel Abeta1-15：DT conjugate vaccine，generates a robust anti-Abeta antibody response and attenuates Abeta pathology and cognitive deficits in APPswe/PS1DeltaE9 transgenic mice［J］.J Neurosci，2013，33（16）：7 027-7 037.

［27］Cattepoel S，Hanenberg M，Kulic L，et al.Chronic intranasal treatment with an anti-Abeta（30-42）scFv antibody ameliorates amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease［J］.PLoS One，2011，6（4）：e18 296.

［28］Lee EB，Leng LZ，Zhang B，et al.Targeting amyloid-beta peptide（Abeta）oligomers by passive immunization with a conformation-selective monoclonal antibody improves learning and memory in Abeta precursor protein（APP）transgenic mice［J］. J Biol Chem，2006，281（7）：4 292-4 299.

［29］Levites Y，Das P，Price RW，et al.Anti-Abeta42-and anti-Abeta40-specific mAbs attenuate amyloid deposition in an Alzheimer disease mouse model［J］.J Clin Invest，2006，116（1）：193-201.

［30］Vukic V，Callaghan D，Walker D，et al.Expression of inflammatory genes induced by beta-amyloid peptides in human brain endothelial cells and in Alzheimer′s brain is mediated by the JNK-AP1 signaling pathway［J］.Neurobiol Dis，2009，34（1）：95-106.

［31］Li Q，Lebson L，Lee DC，et al.Chronological age impacts immunotherapyand monocyteuptake independent of amyloid load［J］.J Neuroimmune Pharmacol，2012，7（1）：202-214.

［32］Petrushina I，Ghochikyan A，Mkrtichyan M，et al.Mannan-Abeta28 conjugate prevents Abeta-plaque deposition，but increases microhemorrhages in the brains of vaccinated Tg2576（APPsw）mice［J］.J Neuroinflammation，2008，5：42.

［33］Wilcock DM，Rojiani A，Rosenthal A，et al.Passive immunotherapy against Abeta in aged APP-transgenic mice reverses cognitive deficits and depletes parenchymal amyloid deposits in spite of increased vascular amyloid and microhemorrhage［J］.J Neuroinflammation，2004，1（1）：24.

［34］Wilcock DM，Jantzen PT，Li Q，et al.Amyloid-beta vaccination，but not nitro-nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment，increases vascular amyloid and microhemorrhage while both reduce parenchymalamyloid［J］.Neuroscience，2007，144（3）：950-960.

［35］Salloway S，Sperling R，F(xiàn)ox NC，et al.Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer′s disease［J］.N Engl J Med，2014，370（4）：322-333.

［36］Siemers ER，Sundell KL，Carlson C，et al.Phase 3 solanezumab trials：Secondary outcomes in mild Alzheimer′s disease patients［J］.Alzheimers Dement，2016，12（2）：110-120.

［37］Hartung HP，Mouthon L，Ahmed R，et al.Clinical applications of intravenous immunoglobulins（IVIg）-beyond immunodeficiencies and neurology［J］.Clin Exp Immunol，2009，158（Suppl 1）：23-33.

［38］Dodel R，Rominger A，Bartenstein P，et al.Intravenous immunoglobulin for treatment of mild-to-moderate Alzheimer′s disease：a phase 2，randomised，double-blind，placebo-controlled，dose-finding trial［J］.Lancet Neurol，2013，12（3）：233-243.

［39］Relkin N.Clinical trials of intravenous immunoglobulin for Alzheimer′s disease［J］.J Clin Immunol，2014，34（Suppl 1）：S74-S79.

［40］St-Amour I，Pare I，Alata W，et al.Brain bioavailability of human intravenous immunoglobulin and its transport through the murine blood-brain barrier［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（12）：1 983-1 992.

［41］Gong B，Pan Y，Zhao W，et al.IVIG immunotherapy protects against synaptic dysfunction in Alzheimer′s disease through complement anaphylatoxin C5a-mediated AMPA-CREB-C/EBP signaling pathway［J］.Mol Immunol，2013，56（4）：619-629.

［42］Puli L，Pomeshchik Y，Olas K，et al.Effects of human intravenous immunoglobulin on amyloid pathology and neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer′s disease［J］.J Neuroinflammation，2012，9：105.

［43］St-Amour I，Pare I，Tremblay C，et al.IVIg protects the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer′s disease from memory deficit and Abeta pathology［J］.J Neuroinflammation，2014，11：54.

［44］Sudduth TL，Greenstein A，Wilcock DM.Intracranial injection of Gammagard，a human IVIg，modulates the inflammatory response of the brain and lowers Abeta in APP/PS1 mice along a different time course than anti-Abeta antibodies［J］.J Neurosci，2013，33（23）：9 684-9 692.

［45］Guadagna S，Esiri MM，Williams RJ，et al.Tau phosphorylation in human brain：relationship to behavioral disturbance in dementia［J］.Neurobiol Aging，2012，33（12）：2 798-2 806.

［46］Asuni AA，Boutajangout A，Quartermain D，et al.Immunotherapy targeting pathologicaltau conformers in a tangle mouse model reduces brain pathology with associated functional improvements［J］.J Neurosci，2007，27（34）：9 115-9 129.

［47］Herrmann A，Spires-Jones T.Clearing the way for tau immunotherapy in Alzheimer′s disease［J］.J Neurochem，2015，132（1）：1-4.

［48］Godyn J，Jonczyk J，Panek D，et al.Therapeutic strategies for Alzheimer′s disease in clinical trials［J］.Pharmacol Rep，2016，68（1）：127-138.

［49］Rosenmann H，Grigoriadis N，Karussis D，et al.Tauopathy-like abnormalities and neurologic deficits in mice immunized with neuronal tau protein［J］.Arch Neurol，2006，63（10）：1 459-1 467.

［50］Atwal JK，Chen Y，Chiu C，et al.A therapeutic antibody targeting BACE1 inhibits amyloid-beta production in vivo［J］.Sci Transl Med，2011，3（84）：84ra43.

［51］Kim J，Eltorai AE，Jiang H，et al.Anti-apoE immunotherapy inhibits amyloid accumulation in a transgenic mouse model of Abeta amyloidosis［J］.J Exp Med，2012，209（12）：2 149-2 156.

［52］Liao F，Hori Y，Hudry E，et al.Anti-ApoE antibody given after plaque onset decreases Abeta accumulation and improves brain function in a mouse model of Abeta amyloidosis［J］.J Neurosci，2014，34（21）：7 281-7 292.

［53］謝瑞滿.實(shí)用老年癡呆學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2010：46-76.

Advances in Immunotherapies and Drug Development Prospect for Alzheimer′s Disease

Yu Hongmei1，2，F(xiàn)ang Yu1，2
（1.Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Health Science Center，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 2.Center for Drug Safety and Policy Research，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061）

The main pathological signature of Alzheimer disease（AD）is characterized by β amyloid deposits in the form of extracellular amyloid β（Aβ）plaques and tau protein aggregates in the form of intracellular neurofibrillary tangles（NFT）.An exciting new approach to treat AD is the immunization approach.Immunotherapeutic agents mainly include nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAID），passive and active immunization.Recent studies have indicated that AD clinical progress can′t be slowed only by cleaning Aβ，and the current main development direction is the immunotherapy targeting tau protein.More and more researchers and pharmaceutical companies start paying attention to AD immunotherapy.Although facing great challenge，huge economic and social returns will be delivered by succeeding in AD drug development.

Alzheimer′s disease；immunotherapy；drug research&development

于紅梅，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幨鹿芾砼c藥物政策，（電子信箱）yhmei123@tom.com；方宇，博士后，教授，特聘研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗幨鹿芾砼c藥物政策，本文通迅作者，（電子信箱）yufang@ mail.xjtu.edu.cn。

2016－07－11）

R741．05；R971

A

1006－4931（2016）19－0001－05