從氣虛論治成人隱匿性自身免疫糖尿病的研究進(jìn)展

宋郁珍，李　琳，杜鴻瑤，史俊玲，劉立壯，羅東輝，劉雅麗

從氣虛論治成人隱匿性自身免疫糖尿病的研究進(jìn)展

宋郁珍1，李琳1，杜鴻瑤1，史俊玲1，劉立壯1，羅東輝2，劉雅麗2

1.河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院(河北唐山 063000)，E-mail：3321407431@qq.com；2.河北省唐山市人民醫(yī)院

摘要：先天體質(zhì)氣虛成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)病人始終存在的病理基礎(chǔ)，扶正益氣是治療LADA的根本，以人參為代表的扶正益氣中藥及其有效成分可以調(diào)節(jié)免疫，增強胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌作用，增加胰島素敏感性，抗氧化應(yīng)激，多靶點多途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫及降糖作用。

關(guān)鍵詞：成人隱匿性自身免疫糖尿??；氣虛；扶正益氣；人參；消渴

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults，LADA)是1型糖尿病(T1DM)與2型糖尿病(T2DM)的綜合體，主要臨床特征是：成年起病，病程進(jìn)展較為緩慢，且具有胰島β細(xì)胞自身免疫破壞的證據(jù)(如一種或多種胰島自身抗體陽性)，胰島β細(xì)胞功能衰退較快是2型糖尿病的三倍左右[1]。流行病學(xué)資料顯示，初步診斷為2型糖尿病的人群中約10%為LADA病人，LADA患病率是經(jīng)典1型糖尿病的兩倍[2]。LADA 臨床癥狀的復(fù)雜性，導(dǎo)致其在治療方式上不同于T1DM與T2DM，尚不清楚哪種治療措施對LADA病人最為有益，且尚無對LADA的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對這類病人早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，是保護(hù)殘存胰島β細(xì)胞、減緩胰島功能衰竭的關(guān)鍵[3]。胰島β細(xì)胞免疫損傷、免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能異常是其發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。近來研究發(fā)現(xiàn)，LADA 發(fā)病機制主要是免疫系統(tǒng)抑制細(xì)胞功能明顯不足，效應(yīng)性細(xì)胞過度活化，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能失衡所致[4]。

1氣虛是LADA病人始終存在的病理基礎(chǔ)

LADA是一種自身免疫性疾病，自身免疫的啟動表現(xiàn)為一系列的免疫炎癥反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞異常浸潤、胰島炎癥病變等，在臨床中LADA病人以倦怠乏力、口渴喜飲、易饑多食、自汗或盜汗、心煩怕熱、血液高黏狀態(tài)等為主要臨床特點，與常見的消渴有所不同，有其自身獨特的病因病機，目前中醫(yī)界多數(shù)認(rèn)為LADA整個發(fā)病過程為病人先天稟賦不足，素體氣虛“氣虛則防御機能低下易感六淫毒邪”，外感六淫毒邪，入侵肌體，使局部經(jīng)絡(luò)阻塞，運行不暢，氣血凝滯，發(fā)為血瘀；外感六淫毒邪直中，入里化生熱毒，消灼體內(nèi)津液，耗損真陰有形之物發(fā)為陰虛，進(jìn)而使真氣化生無源，真氣生成減少，加重氣虛；氣虛加重，則血行不暢，發(fā)為血瘀，不能濡養(yǎng)機體，進(jìn)一步加重機體各器官損害。

在LADA發(fā)病整個過程中，先天體質(zhì)氣虛是LADA的主要發(fā)病基礎(chǔ)；外感六淫，毒邪侵害是LADA的主要發(fā)病原因；熱灼陰傷，導(dǎo)致陰虛，血瘀內(nèi)生是LADA的主要加重因素，正如《素問·遺篇·刺法論》所說：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?？梢娬龤馓澨撛贚ADA發(fā)病中起決定性作用，虛證是LADA發(fā)病的主要病機因素。臨床實踐中LADA病人也表現(xiàn)為氣陰兩虛。LADA病人是先天體質(zhì)氣虛，受六淫毒邪侵襲后導(dǎo)致陰虛，發(fā)展為氣陰兩虛的?！鹅`樞·五變》謂：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”說明由于先天五臟機能不足，正氣虧虛，健運失司，而發(fā)病消渴；近年研究表明LADA病人胰島分泌功能受損，與遺傳因素的影響有關(guān)[5]，這也佐證了LADA病人存在先天五臟機能不足的情況。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為先天五臟機能不足，臟腑功能低下是氣虛的表現(xiàn)，故LADA病人存在先天體質(zhì)氣虛。因此對LADA病人而言，氣虛是先天的、主要的，陰虛是后天的、次要的。LADA病人雖表現(xiàn)氣陰兩虛，但先天體質(zhì)是氣虛。先天體質(zhì)氣虛是LADA病人始終存在的病理基礎(chǔ)。健脾扶正益氣是治療LADA的根本，調(diào)方用藥始終要扶正益氣。

2人參降糖機制

現(xiàn)代藥理研究扶正益氣中藥有提高機體免疫功能，提高抗病能力，能改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、抗炎、抗氧化等降糖作用。人參是扶正益氣的代表藥物，在中國古代就用于消渴病的治療，在南宋楊士瀛撰《仁齋直指方》玉壺丸由人參與瓜蔞等分制丸治消渴引飲無度，明朝李時珍《本草綱目》中記載：人參為末，雞子清調(diào)服治消渴引飲。當(dāng)時李時珍把消渴病的癥狀描述成多飲多食但身體日漸消瘦，與現(xiàn)代關(guān)于糖尿病的描述基本吻合。人參的化學(xué)成分包括：人參皂苷、生物堿、多肽類、多糖類、揮發(fā)油類等。本研究對單藥及其有效成分提高免疫、降糖機制研究綜述如下。

2.1人參及其有效成分調(diào)節(jié)免疫機制人參可以有效改善免疫抑制模型小鼠及中醫(yī)脾虛模型小鼠體液免疫功能和脾淋巴細(xì)胞活性，提高IL-4和脾細(xì)胞活性，提高免疫功能[6]；人參皂甙是人參的主要活性成分，具有改善微循環(huán)、提高組織抗缺氧能力、抑制血小板聚集、抗衰老等多種生物活性功能。實驗證明，給予小鼠一定劑量的人參皂苷酸降解物60 d后，小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和ConA誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力都明顯增強。提示人參皂苷酸降解物具有細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用[7]；李世輝等[8]報道人參皂甙Rg1可增強2型糖尿病病人的細(xì)胞免疫功能，2型糖尿病病人經(jīng)人參皂甙Rg1治療后，Sil-2R水平下降，CD4/CD8及NK細(xì)胞活性增高，提示人參皂甙Rgl能顯著提高或糾正糖尿病病人低下的T淋巴細(xì)胞功能及NK細(xì)胞活性。因此人參皂甙Rg1用于2型糖尿病的治療，有助于增強病人抗感染能力，減少心血管疾病的發(fā)生，改善預(yù)后。

2.2人參及其主要成分降糖機制人參對糖尿病的作用主要通過兩條途徑：其一是保護(hù)胰島細(xì)胞的作用，影響細(xì)胞新陳代謝和壽命；其二是減弱胰島素的抵抗性，增加胰島素的敏感性。

2.2.1保護(hù)胰島細(xì)胞的作用人參的提取物已經(jīng)證明通過改變細(xì)胞的新陳代謝，增加胰島素的分泌，減少細(xì)胞的凋亡來對胰島B細(xì)胞起作用，整個過程是劑量依賴的過程。胰島素的缺乏跟ATP的產(chǎn)量減少聯(lián)系在一起，而人參提取物能使ATP的產(chǎn)量增加，進(jìn)而使胰島素產(chǎn)量增加[9]，在ATP增加的同時，人參提取物減少了線粒體UCP-2蛋白的含量，而該蛋白對胰島素的分泌具有負(fù)調(diào)控作用[10]。除了影響胰島素的分泌外，人參提取物還能作用于多種葡萄糖受體，產(chǎn)生抗脂解作用，使血糖含量降低[11]。人參提取物在提升Caspase-39水平的同時增加Blc2蛋白的水平，從而保護(hù)細(xì)胞免受凋亡[12]，阻止細(xì)胞凋亡需要胰島B細(xì)胞進(jìn)一步的細(xì)胞作用及胰島素分泌。

2.2.2減弱胰島素抵抗人參提取物可以通過人參皂苷Rh2改變鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的神經(jīng)肽[13]；Rh2的降血糖作用是由于它能增加B-內(nèi)啡肽的分泌進(jìn)而作用于阿片樣m受體，增加脂肪及肌肉組織中的葡萄糖載體-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的表達(dá)，人參三醇人參皂苷的代謝產(chǎn)物可以增加GLUT4的數(shù)目，在脂肪和肌肉組織中減少對胰島素的抗性[14]；人參皂苷Re還能促進(jìn)腸道組織中胰高血糖素樣肽-1的分泌來發(fā)揮降血糖、治療糖尿病的作用[15]。

2.2.3增加胰島素敏感性人參的另一成分人參皂苷Rb1有類似胰島素增敏劑的作用，也具有降低血糖功能，能激活體內(nèi)與能量代謝相關(guān)的一個重要蛋白單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，該蛋白具有調(diào)控人體能量代謝和促進(jìn)葡萄糖攝取的作用[16]，是2型糖尿病治療的一個重要途徑。張晶等[17]研究表明，人參皂甙Rb1在0.5 g/L濃度時對胰脂肪酶活性的抑制能力達(dá)96%。尚文斌等[18]報道Rb1作為過氧化物體增殖體激動受體γ(PPARγ)的配體，通過上調(diào)PPARγ2、C/EBPα的表達(dá)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪形成；增加基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖利用；同時抑制基礎(chǔ)脂解。

2.2.4抗氧化應(yīng)激作用人參皂苷Re可以阻止氧化應(yīng)激作用，并且減少鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠炎癥，在細(xì)胞模型中，人參減少過氧化氫引起的氧化性損傷并能以劑量依賴的方式增強過氧化氫酶及超氧化物歧化酶的保護(hù)作用[19]。人參葉及漿果也具有很強的抗氧化應(yīng)激作用，可以用來去除糖尿病環(huán)境中產(chǎn)生的過多自由基。最新研究表明，人參在特定的細(xì)胞及組織中也具有抗氧化性質(zhì)。例如，胰島B細(xì)胞、脂肪組織、肌肉組織等。

2.2.5對糖尿病并發(fā)癥的治療作用糖尿病并發(fā)癥與糖代謝的多元醇通路有關(guān)，而醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是該通路的關(guān)鍵限速酶，有效抑制AR的活性，可以預(yù)防和延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。孟凡麗等[20]研究表明，人參皂苷Rg2、Rg1、Rd對AR具有較強的抑制作用。糖尿病是冠心病的重要危險因素，可以導(dǎo)致糖尿病心肌病，張力等[21]研究糖尿病大鼠經(jīng)左冠狀動脈前降支結(jié)扎導(dǎo)致心肌梗死的模型，人參皂苷Rb1組預(yù)處理后再灌注結(jié)束后心肌梗死面積明顯減小，心肌T-SOD含量增加，DA含量減少，心肌病理損害程度減輕，人參皂苷Rbl預(yù)處理可以減少氧自由基損傷和氧化應(yīng)激，減輕糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷，對心肌有保護(hù)作用。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)是基質(zhì)金屬酶家族(MMP)的一員，主要參與血管基底膜主要結(jié)構(gòu)成分-Ⅳ型膠原(ColⅣ)的降解，與糖尿病(DM)腎臟病變的關(guān)系密切[22-23]，倪海祥等[24]研究表明，糖尿病腎病大鼠腎小球MMP-2表達(dá)較正常對照組明顯下降，人參皂苷能夠上調(diào)糖尿病腎病實驗大鼠MMP-2的表達(dá)，起到保護(hù)腎細(xì)胞的作用；趙宗江等[25]研究表明人參皂甙Rg1、Rb1通過抑制DN大鼠腎組織(生長轉(zhuǎn)化因子)TGF-β1mRNA及蛋白表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)DN大鼠腎臟功能，這可能是Rg1、Rb1防治糖尿病腎病進(jìn)展的機制之一。孫宏權(quán)等[26]研究表明，人參皂甙Rg3可以下調(diào)糖尿病性視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜組織中VEGF和TGF-α表達(dá)，干預(yù)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。

3結(jié)語

先天體質(zhì)氣虛是LADA病人始終存在的病理基礎(chǔ)，扶正益氣是治療LADA的根本，調(diào)方用藥始終要扶正益氣。以人參為代表的扶正益氣中藥及其有效成分可以增強胰島細(xì)胞的作用，調(diào)控細(xì)胞新陳代謝，增強胰島素的分泌作用，抑制胰脂肪酶活性，減少脂質(zhì)吸收；增加胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織葡萄糖利用，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，同時抑制基礎(chǔ)脂解，抗氧化應(yīng)激，保護(hù)心肌，保護(hù)腎臟等多靶點多途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫及降糖作用，有助于增強LADA病人抗病能力，減少糖尿病心、腎、視網(wǎng)膜等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，改善預(yù)后。

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(本文編輯王雅潔)

基金項目：河北省中醫(yī)藥管理局課題(No.2014268)

中圖分類號：R587.1R255.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.019

文章編號：1672-1349(2016)10-1114-04

(收稿日期：2015-04-22)