抗血小板藥物“治療無反應(yīng)”的研究進(jìn)展

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抗血小板藥物“治療無反應(yīng)”的研究進(jìn)展

血小板活性在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention， PCI)術(shù)后支架內(nèi)血栓再發(fā)生機(jī)制中起重要作用。激活血小板促進(jìn)血管壁炎癥發(fā)生，并導(dǎo)致凝血酶激活及血小板-血小板聚集體形成，這將阻礙冠脈血流順行[1]。血小板抑制劑阿司匹林和氯吡格雷在治療ACS中有重要作用，尤其在預(yù)防PCI術(shù)后缺血并發(fā)癥的發(fā)生上有作用[2]。它們分別通過抑制環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX1)和阻斷P2Y12受體的途徑來抑制血小板的活化。盡管患者已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物治療，但仍有20%～30% PCI術(shù)后患者再發(fā)心血管事件[1]，該現(xiàn)象稱為血小板治療無反應(yīng)。目前研究導(dǎo)致血小板治療無反應(yīng)因素有很多，如抗血小板藥物治療抵抗(常見于糖尿病、肥胖等)、檢測(cè)體外血小板功能實(shí)驗(yàn)室方法不同、細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)酶活性個(gè)體差異以及遺傳基因多態(tài)性等[3]。我們將從以下幾個(gè)方面對(duì)血小板“治療無反應(yīng)”進(jìn)行討論。

一、體外血小板功能檢測(cè)方法

血小板功能檢測(cè)主要是測(cè)定患者血小板激活所達(dá)到的程度。目前用于體外檢測(cè)血小板功能方法有很多，如比濁法血小板聚集測(cè)定、電阻法血小板聚集測(cè)定、血栓彈力圖以及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血管磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotien，VASP)磷酸化等。其中，檢測(cè)VASP磷酸化方法是一種專門針對(duì)P2Y12受體拮抗劑抑制血小板活化程度的檢測(cè)方法，特異性高。以下主要對(duì)目前常用的電阻法血小板聚集測(cè)定及特異性高的流式細(xì)胞術(shù)VASP磷酸化檢測(cè)方法進(jìn)行討論。

(一)電阻法血小板聚集測(cè)定

電阻法檢測(cè)血小板聚集度是應(yīng)用電阻抗原理檢測(cè)全血中血小板聚集程度。通過二磷酸腺苷(adenosine diphosphate， ADP)作為誘導(dǎo)劑來檢測(cè)P2Y12受體抑制程度。其中，多電極聚集儀可用曲線下面積(area under curve，AUC)來描述電阻增加軌跡。電阻是通過2個(gè)互相獨(dú)立電極間血小板黏附和聚集程度來測(cè)量，其電阻大小表示方式可用聚合單元分鐘或單位“U”表示[4]。該法重復(fù)性好，變異系數(shù)<6%[5]。未服用P2Y12受體拮抗劑的健康人，ADP誘導(dǎo)血小板聚集的正常值為>46 U；服用P2Y12受體拮抗劑患者，ADP誘導(dǎo)血小板聚集>46 U時(shí)，預(yù)測(cè)支架內(nèi)血栓形成靈敏度最高[6-7]。但有報(bào)道指出，該法檢測(cè)樣本是應(yīng)用枸櫞酸鹽抗凝全血，鈣離子較生理狀態(tài)下顯著減少，其中全血中鈣離子濃度可從0.94~1.33 mmol/L迅速降至40～50 μmol/L[8]。由于血小板內(nèi)外鈣離子流動(dòng)是血小板表面受體信號(hào)傳導(dǎo)和血小板釋放等重要反應(yīng)發(fā)生的必要條件，因此在體內(nèi)和體外鈣離子濃度發(fā)生巨大差異時(shí)，體外ADP誘導(dǎo)劑并不能觸發(fā)血小板二次放大聚集、顆粒釋放及凝血酶對(duì)血小板強(qiáng)烈活化作用。所以，在體外極低鈣離子濃度血液樣本中進(jìn)行血小板活性檢測(cè)時(shí)，僅檢測(cè)到血小板部分聚集功能，并不能真實(shí)反映體內(nèi)血小板激活在血栓形成危險(xiǎn)中的作用，甚至可能是一種“歪曲”的反應(yīng)[8-9]。

體外檢測(cè)血小板激活時(shí)，枸櫞酸抗凝血中鈣離子濃度低于臨界值250 μmol/L，此時(shí)凝血酶沒有形成[10]，只是用相對(duì)較弱的外源激活劑，如ADP、花生四烯酸等來誘導(dǎo)血小板聚集，并沒有反映凝血過程中形成凝血酶對(duì)血小板的激活效應(yīng)。凝血酶是最有效血小板活化劑，主要是通過蛋白酶活化受體1和4快速實(shí)現(xiàn)血小板活化。有研究指出，即使在阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，凝血酶仍能實(shí)現(xiàn)血小板活化[11]。GREMMEL等[12]對(duì)凝血酶形成與血小板聚集度之間關(guān)系進(jìn)行研究。凝血酶形成試驗(yàn)主要是在乏血小板血漿中進(jìn)行，通過凝血酶形成曲線來描述，該試驗(yàn)結(jié)果顯示凝血酶形成曲線峰值與電阻法檢測(cè)血小板聚集度間無相關(guān)性(P=0.02)，這暗示在極低鈣離子濃度樣本中，目前所用檢測(cè)體外血小板活性方法并不能很好地反映體內(nèi)真實(shí)凝血酶與血小板之間的作用。

(二)VASP的磷酸化測(cè)定

VASP磷酸化檢測(cè)P2Y12受體拮抗劑原理見圖1，前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)與血小板表面磷酸肌醇(inositol phosphate，IP)受體結(jié)合，信號(hào)通過激活Gs蛋白和腺苷環(huán)化酶(adenosine cyclase，AC)將三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸單腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，再通過激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)將VASP轉(zhuǎn)化為磷酸化VASP[13]，磷酸化VASP可使血小板處于靜息狀態(tài)。ADP是血小板激活劑，當(dāng)ADP與血小板表面P2Y12受體結(jié)合時(shí)激活Gi偶聯(lián)蛋白，抑制PGE1誘導(dǎo)AC信號(hào)傳導(dǎo)，使VASP磷酸化水平降低，導(dǎo)致糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GP Ⅱb/Ⅲa)受體活化，從而使血小板形成牢固聚集。因此，當(dāng)PGE1和ADP同時(shí)存在時(shí)，VASP磷酸化程度與P2Y12受體拮抗程度呈正比，可通過流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量磷酸化VASP平均熒光強(qiáng)度(median fluorescence intensity ，MFI)來計(jì)算P2Y12受體拮抗藥物拮抗程度。計(jì)算公式：血小板反應(yīng)指數(shù)(platelet reactivity index, PRI)=(MFIPGE1-MFIPGE1+ADP/MFIPGE1)×100%，臨界值為50%。PRI值越小，表明P2Y12受體拮抗藥物拮抗程度越強(qiáng)。

由檢測(cè)磷酸化VASP原理可知，該法是評(píng)估P2Y12受體抑制程度特異方法，且重復(fù)性好，有研究表明即使樣本放置24 h再檢測(cè)，變異系數(shù)僅約5%[14]。FRERE等[15]研究顯示VASP方法檢測(cè)陽性結(jié)果對(duì)應(yīng)相對(duì)比值比(odds ratio,OR)值為1.04～11.18，預(yù)測(cè)支架內(nèi)血栓形成或嚴(yán)重不良心血管事件靈敏度為70%～100%[16]。最近，有研究提出可將PRI臨界值設(shè)為60%，以提高檢測(cè)特異度[17-18]，但目前缺乏有力的臨床證據(jù)。對(duì)于臨界值爭(zhēng)議，可進(jìn)一步進(jìn)行較大規(guī)模試驗(yàn)來驗(yàn)證，以便于VASP試驗(yàn)?zāi)芨玫貞?yīng)用于臨床。

二、遺傳因素

自氯吡格雷藥物出現(xiàn)后，大量研究表明氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥效果好，目前氯吡格雷已被廣泛用于ACS和/或冠狀動(dòng)脈支架植入患者中[19]，仍有部分患者對(duì)藥物治療無反應(yīng)[20]。近年，關(guān)于氯吡格雷代謝活性相關(guān)遺傳因素研究越來越多。

氯吡格雷是一種前體藥，主要通過2種途徑代謝[21]。一種是血漿酯酶調(diào)節(jié)途徑代謝，其產(chǎn)物是非活性羧基代謝物，約占循環(huán)代謝物85%；另一種是經(jīng)肝CYP代謝途徑，其產(chǎn)物是活性含硫代謝產(chǎn)物，占循環(huán)代謝產(chǎn)物的15%。有活性硫醇代謝物通過二硫鍵橋與P2Y12受體結(jié)合，導(dǎo)致不可逆地抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合。

圖1　VASP試驗(yàn)特異檢測(cè)P2Y12拮抗藥物作用

多種CYP酶參與了氯吡格雷肝臟代謝途徑，如CYP2B6、CYP2C19和CYP3A等，其中CYP2C19與氯吡格雷抗血小板反應(yīng)密切相關(guān)。CYP2C19基因高度多態(tài)性，在已知等位基因中，*2、*3和*17在人群中最普遍。*17等位基因編碼功能增強(qiáng)型酶，*2和*3等位基因編碼功能減低型酶，分別為CYP2C19基因第5外顯子681 G>A和第4外顯子636 G>A的點(diǎn)突變[22]。功能增強(qiáng)型等位基因*17在高加索人和非洲裔美國(guó)人中更常見，而功能減低型等位基因*2和*3在亞洲人中更普遍，見表1。CYP2C19功能減低可使氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物能力減弱，導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板的效應(yīng)降低。

表1　CYP2C19基因變異在不同種族中的差異[23]　(%)

CYP2C19基因型與氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性及與臨床事件的關(guān)系，目前報(bào)道尚不一致。SORICH等[24]研究表明，攜帶1個(gè)或2個(gè)CYP2C19功能減低型基因患者，氯吡格雷對(duì)血小板抑制水平減低，且臨床缺血事件、心血管因素導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。但BHATT等[25]研究顯示，在氯吡格雷治療穩(wěn)定型患者中，CYP2C19基因型與缺血事件沒有關(guān)系。由此可見，CYP2C19基因多態(tài)性并不能解釋所有氯吡格雷抗血小板治療無反應(yīng)現(xiàn)象，有報(bào)道指出，CYP2C19基因多態(tài)性可能只解釋約12%原因[23]。因此，在分析CYP2C19基因多態(tài)性時(shí)，應(yīng)與其他臨床因素相結(jié)合，如肥胖、腎功能衰竭、糖尿病、年齡、炎癥、ACS等[26-28]。SILLER-MATULA等[29]采用回歸分析法研究影響血小板反應(yīng)性及臨床缺血事件發(fā)生的因素，結(jié)果顯示，ACS、糖尿病、CYP2C19*2和CYP2C19*17突變是血小板高反應(yīng)性(high on-treatment platelet reactivity, HTPR)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，但不能預(yù)測(cè)嚴(yán)重不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)；而年齡>75歲和HTPR對(duì)MACE有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)性，見圖2、圖3。

注： BMI，體重指數(shù)；GFR，腎小球?yàn)V過率；ABCB1，基因編碼跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的P-糖蛋白；PON1，對(duì)氧磷酶1；Smoking，吸煙；Diabetesmellitus，糖尿??；*P<0.05

圖2預(yù)測(cè)HTPR和MACE模型圖[29]

圖3　HTPR和年齡生存曲線[29]

關(guān)于CYP2C19基因?qū)β冗粮窭谆钚源x過程研究很多，但CYP2C19基因突變是否會(huì)對(duì)血小板本身功能及其他因素產(chǎn)生影響尚不清楚。日本一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CYP2C19功能減低型基因組患者PRI及血小板聚集率均高于非功能減低型基因組患者，而其他指標(biāo)如血漿血管性血友病因子、血漿血管性血友病因子裂解酶、P-選擇素、白細(xì)胞介素6、細(xì)胞間黏附分子1、高敏C反應(yīng)蛋白等在2個(gè)組中均無明顯差異，這表明CYP2C19基因突變只是通過影響氯吡格雷代謝過程來影響血小板反應(yīng)性[30]。

此外，近年來還出現(xiàn)了關(guān)于羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)研究，CES1是氯吡格雷水解為非活性代謝產(chǎn)物過程中的酶，CES1 c.428G>A突變可使水解活性減低，導(dǎo)致活性代謝途徑產(chǎn)物增加，從而可能增加氯吡格雷拮抗血小板作用[31-32]。

影響血小板反應(yīng)性因素還有很多。我們?cè)谶M(jìn)行遺傳因素分析時(shí)，不僅要考慮基因與基因之間的相互作用，還應(yīng)與臨床實(shí)際情況相結(jié)合，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

三、臨床疾病影響

大量研究表明，廣泛使用P2Y12受體抑制劑氯吡格雷，在藥效學(xué)方面存在個(gè)體差異[20，33]。藥效學(xué)改變明顯增加氯吡格雷治療患者血小板高反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)也增加PCI術(shù)后缺血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[20，33]。一些研究指出，肥胖可導(dǎo)致藥效學(xué)改變，是血小板高反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[34-35]。DARLINGTON等[36]對(duì)肥胖患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在冠心病治療急性期，標(biāo)準(zhǔn)劑量普拉格雷較高劑量氯吡格雷藥效更佳。還有一些研究指出，糖尿病患者體內(nèi)高糖炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激狀態(tài)、血漿兒茶酚胺增加以及胰島素抵抗等也會(huì)影響氯吡格雷藥效，使P2Y12受體介導(dǎo)信號(hào)上調(diào)，從而影響血小板的反應(yīng)性[37]。ANGIOLILLO等[20]研究表明在糖尿病患者中，標(biāo)準(zhǔn)劑量普拉格雷治療較高劑量氯吡格雷治療發(fā)生血小板高反應(yīng)性明顯降低。FERREIRO等[38]在2型糖尿病行PCI患者中將2倍劑量氯吡格雷抗血小板治療與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示西洛他唑不受CYP2C19基因突變及人口特征影響，且西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，通過腺苷、前列腺素、一氧化氮等信號(hào)影響血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使糖尿病患者臨床受益[39]；相比之下，如只將氯吡格雷劑量加倍，由于受CYP2C19基因影響[40]，其治療效果不如標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合西洛他唑抗血小板治療組。

目前，對(duì)糖尿病及肥胖患者冠心病治療方面尚未達(dá)成共識(shí)，這也是臨床醫(yī)生所面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。未來還需進(jìn)行大規(guī)模多中心更有說服力的研究；對(duì)于新型P2Y12受體抑制劑，如普拉格雷或替卡格雷的應(yīng)用，需注意出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)還要評(píng)估成本效益，需平衡藥物相關(guān)花費(fèi)、事件相關(guān)花費(fèi)及血小板功能檢測(cè)相關(guān)花費(fèi)三者之間的關(guān)系。

四、小結(jié)與展望

抗血小板藥物“治療無反應(yīng)”近些年來已成為一個(gè)頻繁出現(xiàn)的詞。體外血小板功能檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室方法是否能反映患者體內(nèi)血栓形成的真實(shí)狀態(tài)令人質(zhì)疑。目前尚沒有一種檢測(cè)方法可全面評(píng)估血小板在體內(nèi)血栓形成中的作用，新出現(xiàn)檢測(cè)方法仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，遺傳基因多態(tài)性及其他臨床疾病也會(huì)影響抗血小板藥物的反應(yīng)性，尤其對(duì)于糖尿病和肥胖患者的冠心病治療，是目前很多臨床醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn)，這需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心長(zhǎng)期隨訪研究。

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(本文編輯：范基農(nóng))

崔嬋娟，喬蕊，張捷

(北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100191)

摘要：近年來新型抗血小板藥物陸續(xù)出現(xiàn)，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板仍是目前預(yù)防支架內(nèi)血栓形成及不良心血管事件發(fā)生最常用藥物。接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物治療有部分患者仍再次發(fā)生臨床缺血事件，出現(xiàn)抗血小板藥物“治療無反應(yīng)”現(xiàn)象引起了人們極大關(guān)注。關(guān)于這一現(xiàn)象研究很多，這些研究都有一定局限性，如不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)體外血小板功能方法不同、不同患者對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)存在廣泛個(gè)體差異以及其他疾病對(duì)抗血小板藥物療效影響等。文章主要從體外檢測(cè)血小板功能方法、藥物代謝基因多態(tài)性及影響抗血小板藥物代謝相關(guān)臨床疾病等方面總結(jié)目前可能得到的證據(jù)，來闡述影響殘余血小板活性原因及其與血栓形成事件之間關(guān)系。

關(guān)鍵詞：抗血小板藥物；治療無反應(yīng)；血小板活性；基因多肽性

Research progress of antiplatelet drug "nonresponder"CUIChanjuan，QIAORui，ZHANGJie. (DepartmentofClinicalLaboratory，PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

Abstract:Despite the development of new antiplatelet agents，aspirin and clopidogrel dual antiplatelet therapy still has a major role in the prevention of stent thrombosis and ischemic events. However， a considerable number of patients in treatment with standard dual antiplatelet therapy continue to have cardiovascular events. This has been，in part，attributed to the fact that some patients may have poor antiplatelet effects. This phenomenon has caused considerable attention. Recently， a lot of researches on this phenomenon have appeared. However， these studies have some limitations， such as， the difference of platelet function tests， high inter-individual variability of antiplatelet agents and some other diseases affecting antiplatelet drug. In this review, we mainly discuss in vitro platelet function tests，genetic polymorphisms and some clinical disease interference with antiplatelet agents to elaborate the relationship between the reason of interference with antiplatelet agents and ischemic events.

Key words:Antiplatelet drug; Nonresponder; Platelet activity; Genetic polymorphism

收稿日期：(2014-10-20)

通訊作者：張捷 ，聯(lián)系電話：010-82265719。

作者簡(jiǎn)介：崔嬋娟，女，1986年生，碩士，主要從事血栓與止血研究。

中圖分類號(hào)：

文章編號(hào)：1673-8640(2015)12-1257-06R446.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.12.022