嗅覺障礙和嗅覺功能檢查的研究進(jìn)展

王斌 李勇

●綜 述

嗅覺障礙和嗅覺功能檢查的研究進(jìn)展

王斌 李勇

人類的正常嗅覺，可以辨別氣味、環(huán)境識別等，嗅覺異常會影響情緒和生命周期[1]。嗅覺的形成過程復(fù)雜，有多組神經(jīng)的參與，受各方面的影響，增加了嗅覺功能研究的難度。目前，我國尚沒有完善嗅覺障礙的流行病學(xué)資料，相關(guān)嗅覺障礙的病因研究和嗅覺功能檢測的研究也處在探索階段。

1 嗅覺的生理基礎(chǔ)

嗅覺的解剖結(jié)構(gòu)包括嗅上皮、嗅神經(jīng)、嗅球和嗅皮層。人的嗅區(qū)為假復(fù)層纖毛柱狀上皮，主要由嗅神經(jīng)元、支持細(xì)胞和基底細(xì)胞3種類型的細(xì)胞組成[2]。嗅細(xì)胞軸突集合成束即嗅神經(jīng)，外有神經(jīng)鞘細(xì)胞包裹，稱嗅絲，每側(cè)20根，穿過篩孔，在篩板上面成為嗅球。在正常狀態(tài)下，僅十分之一多點的氣流經(jīng)過嗅區(qū)，而嗅區(qū)黏膜的厚度、嗅素被清除的速度對嗅覺的影響較大。

1991年，Linda和Richard[3]首先在褐家鼠中發(fā)現(xiàn)嗅覺受體（Olfactory receptor，OR）基因超家族，闡明了嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成和工作原理，并因此獲得2004年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。嗅覺形成的機制可能是氣味分子特異結(jié)合特定的嗅覺受體（olfactory receptors，ORs），產(chǎn)生特定的嗅覺信號。ORs是一種G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors，GPCRs）[4-5]。氣味分子與其結(jié)合后，激活第二信使系統(tǒng)，產(chǎn)生動作電位，進(jìn)而使信號上傳至嗅球，從而形成嗅覺。

2 嗅覺障礙的分類

2.1 根據(jù)嗅覺障礙的程度和性質(zhì)分類 嗅覺減退是嗅覺的敏感性降低，即嗅閾提高。嗅覺喪失對任何嗅素的刺激無反應(yīng)。嗅覺過敏嗅閾降低，對嗅素的敏感性提高。嗅覺錯覺在特定的條件下，對認(rèn)知的實際嗅覺產(chǎn)生歪曲的意念，所造成的一種扭曲的味覺?；眯釤o具體的嗅氣味刺激，卻聞到難以描述的氣味。嗅覺倒錯對嗅素認(rèn)識不正確，嗅覺敏銳性正常，表現(xiàn)為誤嗅。

2.2 根據(jù)嗅覺障礙的病變部位分類 傳導(dǎo)性嗅覺障礙鼻腔或上呼吸道結(jié)構(gòu)和組織的異常，導(dǎo)致空氣不能正常流經(jīng)嗅區(qū)而造成的；神經(jīng)性嗅覺障礙由于某段嗅覺神經(jīng)通路或嗅覺中樞病變引起的；感覺性嗅覺障礙由于嗅覺受體病變，不能引起嗅覺；混合性嗅覺障礙同時有前述2種或2種以上的嗅覺功能障礙。

3 嗅覺障礙的病因?qū)W研究

目前發(fā)現(xiàn)大約有200多種疾病和40多種藥物可引起嗅覺障礙，而鼻-鼻竇炎性疾病、頭面部外傷是最主要的病因[6]。

3.1 鼻或鼻竇疾病 何建平等[7]通過建立大鼠的急性鼻-鼻竇炎致嗅覺障礙動物模型，來觀察研究嗅黏膜微結(jié)構(gòu)的病理變化。國內(nèi)外眾多文獻(xiàn)也論證了慢性鼻竇炎伴嗅覺障礙患者經(jīng)FESS微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)后隨訪均有不同程度的嗅覺恢復(fù)[8-10]。而過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也是引起嗅覺障礙的常見病因之一，其機制尚不清楚。

3.2 微生物感染 上呼吸道感染引起的嗅覺障礙，其發(fā)病機制可能是上呼吸道感染時，鼻腔黏膜充血，腫脹，導(dǎo)致鼻塞，嗅素不能到達(dá)嗅區(qū)嗅黏膜，從而引起嗅覺的減退，但多數(shù)患者經(jīng)過及時的對癥治療，在感染得到控制、鼻塞解除后，嗅覺便會逐漸恢復(fù)正常。但疾病長期不愈，可能造成嗅覺受體不可逆損傷。

3.3 外傷 枕部、額部和顳頂部的外傷，常常導(dǎo)致嗅覺功能障礙這一后遺癥的發(fā)生，且受傷的部位不同及受損程度不同，造成的嗅覺障礙程度亦不同。磁共振可以對損傷的部位進(jìn)行精確的定位，對損傷的程度可以進(jìn)行客觀的評估[11]。一般來講，嗅球的損傷及嗅神經(jīng)的斷裂導(dǎo)致的嗅覺障礙的預(yù)后很差。

3.4 新生物 臨床上，顱外的新生物存在多樣性，因影響氣味傳導(dǎo)導(dǎo)致的嗅覺下降，多為鼻腔內(nèi)嗅神經(jīng)腫瘤和鼻腔良、惡性腫瘤，影響氣味感受的常見原因為雪旺細(xì)胞瘤和神經(jīng)纖維瘤，其他還有像周圍的鼻咽癌、鼻竇腫瘤的浸潤擴散等影響到嗅覺通路上導(dǎo)致嗅覺下降。而常見的顱內(nèi)新生物有：嗅溝或篩板腦膜瘤，額葉腫瘤，鞍上腦膜瘤，垂體瘤，骨瘤，視交叉旁血管瘤，矢狀縫旁腦膜瘤，顳葉腫瘤，顱咽管瘤，胼胝體腫瘤等，以及前顱窩中能夠影響到嗅覺通路的新生物。

3.5 醫(yī)源性 某些物理的、化學(xué)的醫(yī)源性原因，常常導(dǎo)致嗅覺可逆性或者不可逆性損傷，如鼻腔減充血劑的過度使用，某些抗生素、麻醉藥、抗癌藥、放射治療，鼻頂部、前顱窩及某些顱中窩的外科手術(shù)等，一定程度上損傷了嗅黏膜、嗅神經(jīng)或嗅覺的中樞聯(lián)系，進(jìn)而造成嗅覺的障礙。因喉癌行全喉切除術(shù)后患者的嗅覺障礙，則是由于氣道重建，氣流不經(jīng)鼻腔造成的。

3.6 化學(xué)物質(zhì)中毒 某些特定工種，其長期接觸某些毒性有害物質(zhì)，常會導(dǎo)致嗅覺的障礙。其嗅覺受損的程度，與毒性物質(zhì)暴露的時間、濃度和毒性強度有關(guān)系，部分嗅覺障礙是永久性不可逆的，部分是暫時性可恢復(fù)的。

3.7 年齡 隨年齡的增長，特別是60歲以上的老年人，嗅覺通路可能存在退行性改變。例如阿爾茨海默病[12-13]和帕金森病[14-15]是常見的神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病，臨床上早期就表現(xiàn)為嗅覺的下降。嗅覺功能障礙的檢測，是早期診斷疾病的重要指標(biāo)，對診斷、鑒別診斷及早期干預(yù)具有重要的應(yīng)用價值。

3.8 先天性 先天性嗅覺異常包括單純性嗅覺障礙和染色體異常導(dǎo)致的嗅覺障礙，其病理生理不明確，病理活檢可見嗅區(qū)呼吸上皮化生等。有研究者發(fā)現(xiàn)，單純性嗅覺障礙患者，其嗅溝空間結(jié)構(gòu)變小，嗅球有不同程度的發(fā)育異常。

3.9 其它 臨床上，除了上述疾病，還有某些其他特殊的疾病或某些致病因素影響，常會導(dǎo)致嗅覺障礙的發(fā)生。常見的有某些神經(jīng)性疾病，內(nèi)分泌性疾病，全身性疾病，營養(yǎng)及代謝性疾病，精神性心理疾病及原因不明等其他方面。嗅覺障礙的病因，互相交織，錯綜復(fù)雜，尚需研究者進(jìn)一步深入探究。

4 嗅覺功能檢查的研究現(xiàn)狀

當(dāng)前，嗅覺功能檢測的方法分為客觀檢測方法和主觀檢測。而主觀檢查結(jié)果不可靠，因此，尋找一種客觀、公認(rèn)的嗅覺檢查方法，是當(dāng)前各國研究者一直努力的目標(biāo)。

4.1 客觀檢測方法

4.1.1 嗅性誘發(fā)電位 1959年，Ottoson在動物實驗中，記錄到穩(wěn)定的特異性腦電位變化，稱之為嗅性誘發(fā)電位（olfactory evoked potentials，OEPs）。1966年Finkenzeller等記錄到人類的嗅性誘發(fā)電位。國內(nèi)倪道鳳改進(jìn)了EP-98C型嗅覺誘發(fā)電位儀，為進(jìn)一步嗅覺研究提供技術(shù)上的支持[16]。北京協(xié)和醫(yī)院參與研制的嗅覺誘發(fā)電位儀，已經(jīng)獲得了一定價值的臨床數(shù)據(jù)，具有世界領(lǐng)先水平，但是，到目前為止，仍未得到國內(nèi)外研究者一致認(rèn)可。

4.1.2 嗅電圖 目前，嗅電圖無法診斷中樞性嗅覺障礙，僅僅發(fā)現(xiàn)嗅黏膜局部病變引起的外周性嗅覺障礙。方法是將電極直接置于嗅區(qū)黏膜處，可記錄其電位變化。

4.1.3 嗅覺誘發(fā)腦電圖和腦電地形圖 蔣以亭等對正常人，分別進(jìn)行嗅覺誘發(fā)腦電圖測試和腦電地形圖測試，結(jié)果顯示：有24%的腦電地形圖表現(xiàn)為α波功率值降低，76%者其腦電圖有α的抑制。而嗅覺障礙者腦電圖和腦電地形圖則沒有改變，其機制不清。

4.1.4 呼吸阻力測定 把進(jìn)入鼻腔的氣流量對嗅刺激引起的呼吸反應(yīng)，作為試驗的參數(shù)，采用鼻通氣計測定嗅素對呼吸阻力的影響。據(jù)星野忠?guī)r等研究報道，對正常的成人及喉切除者進(jìn)行檢測，全部測試者均有呼吸阻力增加，說明該法可作為嗅覺的客觀檢查方法，值得推廣。

4.1.5 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可以排除相關(guān)病變引起的嗅覺障礙。正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（positron emission tomography，PET）和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技術(shù)，具有其它檢查無法比擬的優(yōu)勢，技術(shù)成熟，可信度高。影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)患者嗅球體積變小，說明嗅功能與嗅球體積的大小存在一定的相關(guān)性。fMRI可檢測大腦血氧水平的變化，觀察腦功能區(qū)分工與定位，具有無創(chuàng)性、時空分辨及高敏感度等特點。電磁成像（magnetic fields measured，MSI），與其它影像技術(shù)不同的是，電磁成像可以進(jìn)行直接的評估相關(guān)神經(jīng)元的生理活性。

4.2 主觀檢測方法

4.2.1 T＆T嗅覺計定量檢查法 該嗅覺儀以Toyota和Takagi命名，故為T&T嗅覺儀。可對嗅覺功能進(jìn)行分類及程度分級[17]。測試時取適量嗅素液，受檢者聞嗅3次，低濃度開始序貫檢測。先測試察覺閾，再測試識別閾。選擇5種嗅物，嗅物以每10倍的濃度稀釋，取10-2～105范圍的 8種濃度進(jìn)行測試，結(jié)果做出嗅覺圖，根據(jù)測試得到的識別閾均值判斷嗅覺障礙程度。

4.2.2 Sniffin’Sticks嗅覺測試 Sniffin’Sticks嗅覺測試（Sniffin’Sticks test）由德國的Kobal和Hummel研制。測試由3部分組成：（1）閾試驗：由48枝筆形瓶組成，每3瓶為1組，共16組。每組含兩瓶空白對照，一瓶為正丁醇溶液。只要聞出3瓶中有氣味即為正確，且連續(xù)3次正確說出，即可記分。（2）分辨試驗：由48支筆形瓶組成，每3瓶為1組，共16組。每組其中的兩瓶分別裝有相同的嗅素液，一瓶含其它的嗅素，只要聞出與其它兩瓶氣味不同者，即為正確。（3）識別試驗：由16支筆形瓶組成，從答案中選擇一項正確的，根據(jù)結(jié)果記分。用上述3項得分的總和，來評估嗅覺功能：＜16分為失嗅，16～30分為嗅覺下降，≥31分為正常。

4.2.3 后鼻孔嗅覺測試法 威斯曼設(shè)計的測試法：在舌背正中放置人類可以食用的嗅素，來評估嗅覺功能，以此鑒別偽嗅。例如，Heilmann等利用咖啡鑒別出失嗅與偽嗅患者。

4.2.4 CCCRC測試 系美國康涅狄格化學(xué)感覺臨床研究中心（Connecticut Chemosensory Clinical Research Center，CCCRC）設(shè)計的方法。包括閾值試驗和識別閾測定。根據(jù)以上兩種試驗的平均值，來判斷嗅覺是否正常及嗅覺障礙的程度。

4.2.5 標(biāo)準(zhǔn)微膠囊嗅覺檢查法 方法：40種嗅素分裝于微膠囊中，編排4本小冊子，每冊10種嗅素，每頁有1種嗅物。根據(jù)積分評價嗅覺功能，＞35～40分為嗅覺正常，15～35分為嗅覺減退，完全喪失嗅覺者也有可能選對25分，若太低，視為偽嗅。

4.2.6 靜脈嗅覺檢查法 方法為：經(jīng)肘正中靜脈在10s內(nèi)注入10mg呋喃硫胺，此后到嗅味消失1～2s為持續(xù)期。嗅覺障礙者，潛伏期延長，持續(xù)期縮短。陰性結(jié)果為完全性失嗅。

4.2.7 異丙醇吸入試驗 方法：受試者閉目、閉口，用70%異丙醇試紙于受試者鼻下30cm處，每呼吸1次，向其靠近1cm，直至受試者嗅到異丙醇，測量鼻尖至試紙的距離。連測4次，取平均值。＜10cm為失嗅，15～10cm為嗅覺減退，＞15cm為嗅覺正常。

4.2.8 五味試嗅液測試 孫安納等選用乙酸、乙酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作為基準(zhǔn)測嗅液，液體石蠟為溶劑，另配三瓶液體石蠟作為空白對照。按照10倍重量濃度稀釋系列（10n）。共配制5個數(shù)量級，最高濃度為“5”，最低為“1”。檢測時將磨口滴棒取出置于受試者前鼻孔前l(fā)cm處。每次聞2～3次，低濃度開始。對北京地區(qū)幾百例正常青年調(diào)研顯示：察覺閾的峰值分布為“2”及“3”，而識別閾為“3”及“4”，識別閾高于察覺閾一個數(shù)量級濃度。

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2015-06-16）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310016 杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

李勇，E-mail：changcheng216@163.com