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    原發(fā)性閉角型青光眼易感基因的研究進(jìn)展

    2016-01-26 16:39:07程方圓梅立新
    關(guān)鍵詞:角型青光眼多態(tài)性

    程方圓 梅立新

    ?綜述?

    原發(fā)性閉角型青光眼易感基因的研究進(jìn)展

    程方圓 梅立新

    原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)是受遺傳因素和環(huán)境因素共同影響的致盲疾病之一。近來(lái)研究者們通過(guò)關(guān)聯(lián)分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了一些與PACG相關(guān)的易感基因,如PLEKHA7、COL11A1、PCMTD1和ST18,也有研究發(fā)現(xiàn)一些與原發(fā)性開角型青光眼(POAG)發(fā)病相關(guān)的基因與PACG的發(fā)病相關(guān)。由于PACG患者眼部的特征性解剖結(jié)構(gòu),一些與眼球發(fā)育和眼軸長(zhǎng)度調(diào)控相關(guān)的基因也被發(fā)現(xiàn)與PACG的發(fā)病相關(guān)。對(duì)這些易感基因更加深入的研究將有助于探明PACG的發(fā)病機(jī)制,為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)在高危人群中的早期診斷、干預(yù),以及為將來(lái)的基因治療奠定基礎(chǔ)。

    原發(fā)性閉角型青光眼;遺傳易感性;單核苷酸多態(tài)性

    青光眼是一組損害視神經(jīng)及其通路而損害視覺(jué)功能的臨床綜合癥。如不及時(shí)采取有效的治療,可致視野全部喪失最終致盲。國(guó)內(nèi)臨床通常將青光眼分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性三大類。原發(fā)性青光眼依據(jù)前房角解剖結(jié)構(gòu)的差異和發(fā)病機(jī)制的不同又可分為兩種類型:POAG和PACG。PACG患者有相似的特征性解剖結(jié)構(gòu),如前房淺、晶狀體增厚、窄房角、短眼軸,還常伴有高度遠(yuǎn)視。當(dāng)后房壓力增高時(shí),虹膜在后房壓力下向前膨隆,導(dǎo)致小梁網(wǎng)被虹膜組織阻塞,房水流出受阻,繼而發(fā)生眼壓增高,最終導(dǎo)致視神經(jīng)損害。遺傳因素在PACG的發(fā)病中起著重要作用。PACG的遺傳學(xué)方面尤其是關(guān)于其易感基因的研究是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)?,F(xiàn)將關(guān)于PACG 相關(guān)致病基因的主要研究進(jìn)展綜述如下。

    1 COL11A1 ,PLEKHA7 ,PCMTD1,ST18

    Vithana等[1]對(duì)來(lái)自不同國(guó)家的3771例PACG患者和18551例對(duì)照者,采用了GWAS的研究方法,發(fā)現(xiàn)與PACG相關(guān)的3個(gè)易感位點(diǎn)分別是PLEKHA7 基因的rs11024102、COL11A1基因的rs3753841及ST18基因和PCMTD1基因間的rs1015213。這項(xiàng)研究是PACG分子遺傳方面最重要的研究進(jìn)展,這些可能的易感基因?yàn)樘骄壳喙庋鄣陌l(fā)病機(jī)制提供了新的思路。隨后,Chen等[2]在中國(guó)漢族人群中選取的12個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中,發(fā)現(xiàn)COL11A1基因中的rs1676486和rs12138977,PLEKHA7基因中的 rs216489 和rs11024102與PACG和原發(fā)性房角關(guān)閉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。原發(fā)性房角關(guān)閉是PACG發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。PLEKHA7、 COL11A1等與PACG發(fā)病機(jī)制的關(guān)系還有待更深入的研究。

    2 熱休克蛋白70(HSP70)

    一些研究者發(fā)現(xiàn)HSP70在APACG患者外周血中顯著升高,且與眼壓高低密切相關(guān),認(rèn)為HSP70的表達(dá)是在閉角型青光眼急性發(fā)作時(shí)機(jī)體對(duì)高眼壓刺激做出的反應(yīng)[3]。Ayub等[4]在巴基斯坦人群中進(jìn)行了HSP70及eNOS的基因多態(tài)性與原發(fā)性青光眼的相關(guān)性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSP70中的SNP rs1043618與PACG相關(guān)。Shi等[5]發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族人群MFRP rs3814762 和 HSP70 rs1043618與原發(fā)性房角關(guān)閉有關(guān),但是這種相關(guān)性在進(jìn)行Bonferroni 校正后消失。HSP70與PACG發(fā)病的關(guān)系還需要在不同地域的人群中進(jìn)行更多的研究。

    3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)

    eNOS基因是一種壓力調(diào)節(jié)性基因,在正常生理?xiàng)l件下,產(chǎn)生少量NO維持正常的生理作用,當(dāng)NO的含量降低時(shí)可能會(huì)影響血液流動(dòng)繼而引起神經(jīng)退行性病變,如視神經(jīng)病變。有研究發(fā)現(xiàn)[6],在原發(fā)性青光眼患者視乳頭的血管中含有豐富的NO,表明青光眼視神經(jīng)病變可能與eNOS的表達(dá)有關(guān)。Awadalla等[7]通過(guò)對(duì)尼泊爾人群和澳大利亞人群的CYP1B1、eNOS、NTF4基因多態(tài)性與PACG易感性的研究,發(fā)現(xiàn)eNOS rs3793342可能與PACG的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。相關(guān)學(xué)者對(duì)88例中國(guó)PACG患者及120例對(duì)照者進(jìn)行eNOS基因多態(tài)性位點(diǎn)的分析,5個(gè)分析位點(diǎn)均未發(fā)現(xiàn)與PACG有所關(guān)聯(lián)。也有研究者在巴基斯坦人群中亦發(fā)現(xiàn)eNOS的SNP與PACG相關(guān)聯(lián)[3]。

    4 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

    MMP家族因其輔助因子中有金屬離子而得名。其與調(diào)節(jié)眼軸長(zhǎng)度的發(fā)育有關(guān)[8]。Awadalla等[9]在澳大利亞人群中研究發(fā)現(xiàn)MMP-9的rs3918249和rs17576可能和PACG發(fā)病密切相關(guān)。相關(guān)學(xué)者報(bào)道了MMP-9的多態(tài)位點(diǎn)rs2664538 可能與原發(fā)性急性閉角型青光眼易感性有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MMP-9 rs3918254可能為中國(guó)PACG患者的易感位點(diǎn),rs3918249、rs3787268、rs17577則可能與中國(guó)漢族人群PACG的發(fā)病不相關(guān)。因此,MMP-9基因與PACG之間究竟是否存在關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱都需要后續(xù)研究。

    5 MYOC、CYP1B1、 WDR36、OPA1等POAG相關(guān)基因與PACG

    MYOC基因突變最初是在青少年開角型青光眼以及POAG患者中發(fā)現(xiàn)的,患者多伴有高眼壓,需手術(shù)治療,全球有3%~5%的POAG患者是由MYOC基因突變引起的。 Jin等[10]研究發(fā)現(xiàn)MYOC rs183532與中國(guó)漢族人群PACG發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。CYP1B1是POAG的候選基因之一。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CYP1B1基因在PACG患者中也存在突變,其與PACG的關(guān)聯(lián)有待于進(jìn)一步研究。相關(guān)學(xué)者在中國(guó)343例PACG患者中發(fā)現(xiàn) MYOC、WDR36、 OPAl基因突變發(fā)生率分別為0.8%、3.8%和1.5%,提示其與PACG可能存在相關(guān)性。有學(xué)者在印度人群中通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),MTHFR 基因的C677T 位點(diǎn)與POAG的發(fā)病相關(guān),但是與PACG的易感性無(wú)明顯相關(guān)。

    6 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)

    眼部的HGF含量豐富,研究發(fā)現(xiàn)HGF的濃度可能和青光眼發(fā)病有關(guān)。Awadalla等[11]研究了106 例尼泊爾PACG患者和204例正常對(duì)照人群中的 HGF 多態(tài)性位點(diǎn),通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)了 rs5745718、rs12536657、rs12540393 及 rs17427817的4 個(gè) HGF多態(tài)性位點(diǎn)與PACG的發(fā)病密切相關(guān)。來(lái)自中國(guó)的研究者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在中國(guó)漢族人群中,HGF基因的rs5745718 和 rs17427817 與PACG的風(fēng)險(xiǎn)的減少有關(guān)[12]。

    7 其他與PACG相關(guān)的致病基因

    近來(lái),有研究證明PRSS56的基因多態(tài)性與PACG的發(fā)病相關(guān)[13],研究者們對(duì)189例PACG患者及262例正常對(duì)照和110例高度遠(yuǎn)視患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)PRSS56可能與PACG的發(fā)病有關(guān),也有可能與高度遠(yuǎn)視的發(fā)病相關(guān)。Nongpiur等[14]通過(guò)對(duì)4276例PACG患者和18801例對(duì)照組人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),ABCC5基因的rs1401999位點(diǎn)的基因多態(tài)性與PACG發(fā)病相關(guān)。Safari等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)LTBP2與PACG的發(fā)病可能相關(guān)。

    8 討論

    由于許多青光眼發(fā)病隱匿且進(jìn)展緩慢如慢性PACG患者常無(wú)明顯自覺(jué)癥狀,患者通常直到視力明顯下降及視野受損后才就診,使青光眼早期臨床診斷較為困難。目前有越來(lái)越多的與青光眼可能相關(guān)的基因被不斷發(fā)現(xiàn)并深入了解,為青光眼的早期診斷和治療提供了希望。目前對(duì)于POAG的遺傳學(xué)研究已經(jīng)有了顯著成果,相關(guān)致病基因也不斷被發(fā)現(xiàn)及確定。目前PACG的遺傳學(xué)研究遠(yuǎn)不及POAG 深入。不同種族、地域的人群研究結(jié)果也不盡相同。期待在未來(lái)會(huì)有更多的有關(guān)于PACG的不同種族、不同地域的分子遺傳學(xué)研究,早日實(shí)現(xiàn)用遺傳學(xué)的方法篩查和早期診斷青光眼這一目標(biāo)。

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    10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.11.201

    2016-03-18]

    241000 皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院眼科

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