缺血修飾白蛋白與急性冠脈綜合征診治的相關(guān)性

蔡　丹，楊一波，留志賢，李　倩，宋春莉*，李　瑩

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041；2.前郭縣醫(yī)院，吉林 松原138000)

?

*通訊作者

缺血修飾白蛋白與急性冠脈綜合征診治的相關(guān)性

蔡丹1，楊一波1，留志賢1，李倩1，宋春莉1*，李瑩2

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041；2.前郭縣醫(yī)院，吉林 松原138000)

急性冠狀動脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS)是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，其導(dǎo)致的死亡率近年來不斷上升。ACS是一個從斑塊破裂開始到冠狀動脈完全或不完全阻塞的動態(tài)過程[1]。但如果早期確診，并及時行再灌注治療可以降低其死亡率。目前作為心肌缺血標(biāo)志物在臨床上廣泛使用的實驗室指標(biāo)主要有心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)及心肌肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)，由于作用機制清楚及檢測方法完善，均對心肌缺血表現(xiàn)出比較高的敏感性和特異性，但其缺點是在心肌細胞損傷后才能被檢測到，若能找到一種指標(biāo)能在心肌缺血早期心肌細胞還未損傷時即可被檢測到，對降低病死率及改善遠期預(yù)后意義重大。缺血修飾白蛋白( ischemia modified albumin，IMA) 恰好彌補了心肌肌鈣蛋白及心肌肌酸激酶同工酶的不足，可在心肌損害可逆期對心肌缺血做出診斷，有益于及時進行血管再灌注治療，降低ACS的死亡率。

1IMA概述

缺血修飾白蛋白是于20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)的，主要是由人血清白蛋白( human serum albumin，HSA)轉(zhuǎn)化而來。心肌在缺血時，自由基等破壞了血清白蛋白的氨基酸序列，導(dǎo)致白蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變。這種發(fā)生改變的白蛋白稱為缺血修飾白蛋白[2]。當(dāng)血管中血液和氧氣供應(yīng)減少時,細胞會進行無氧代謝產(chǎn)生酸性產(chǎn)物乳酸等，使細胞環(huán)境發(fā)生改變，也因此引起了一系列的化學(xué)反應(yīng)，最終結(jié)果是人血清白蛋白氮基末段序列上氨基酸發(fā)生改變，從而轉(zhuǎn)化為IMA[3，4]。

2IMA與ACS臨床相關(guān)性

2．1IMA早期診斷心肌缺血

與其他常用的實驗室生化指標(biāo)如心肌肌鈣蛋白、肌紅蛋白和肌酸激酶同功酶相比，IMA在診斷早期心肌缺血時有其獨特優(yōu)勢。在心肌缺血發(fā)作后數(shù)分鐘內(nèi)就可以檢測到IMA濃度升高，在缺血之后的1-3 h濃度達到最高[5]。這個特點可以使心肌缺血在早期及時診斷，從而使患者得到及時有效治療，減少病死率。C．Bhakthavatsala Rcddy[6]等人選擇了20-75歲的胸痛癥狀發(fā)作6 h內(nèi)的疑似ACS患者，入院時檢測IMA水平。并在不考慮IMA水平的情況下對患者進行全面評估后，分別診斷為非缺血性胸痛、心絞痛或心肌梗死。在診斷為非缺血性胸痛組患者IMA平均值56.38+/-23.89 u/ml，心絞痛組IMA平均值87.50+/-9.62 u/ml，心肌梗死組IMA平均值為89.00+/-7.76 u/ml。敏感性為92%，特異性為87%。陽性預(yù)測值為88%，陰性預(yù)測值為94%。16例患者早期診斷為ACS，其中有11人死亡，比較死亡和存活者之間的IMA水平，結(jié)果死亡者IMA為88.5+/-5.33 u/ml，存活者為78.26 u/ml，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明，對于因胸痛前來急診就診的患者，IMA水平可以用于排除診斷。而張平等人[7]檢測對比了139名以胸痛為主訴到急診室就診的患者血清心肌標(biāo)志物水平，包括97例ACS患者(包括急性心肌梗死患者43人、不穩(wěn)定型心絞痛患者54人)，42名疑似ACS但最終確診排除診斷的患者，急性胸痛發(fā)作后2、6、12、24、48 h血清IMA、肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白T( cTnT) 水平的變化，并與42例疑似ACS最終確診排除診斷的患者(對照組)比較。評價各項標(biāo)志物在ACS早期診斷中的應(yīng)用價值。結(jié)果不穩(wěn)定型心絞痛患者及急性心肌梗死患者發(fā)病后2 h血清IMA水平明顯高于對照組(P<0.05) ，急性心?；颊甙l(fā)病12 h時達高峰，24 h時下降到和對照組水平基本持平。不穩(wěn)定型心絞痛患者CK-MB及cTnT各檢測時間點與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。受試者工作特征(ROC)曲線顯示AMI患者發(fā)病2 h時，IMA、CK-MB、cTnT診斷AMI的曲線下面積(AUC)分別為0.812、0.781、0.648。結(jié)果表明IMA可作為心肌缺血的敏感標(biāo)志物，用于鑒別ACS與非心源性胸痛，并且對ACS的早期診斷具有較高的特異性和敏感性。另外有學(xué)者還比較了ACS患者的IMA與CK-MB、肌鈣蛋白I的靈敏度和特異性，結(jié)果表明IMA對于ACS患者靈敏度和特異性均高于CK-MB及肌鈣蛋白I[8，9]。

2.2IMA對ACS患者危險分層

2003年，美國食品與藥物管理局( FDA)批準(zhǔn)IMA用于ACS的排除診斷，目的是為了識別早期心血管病高危個體。Pollack等人[10]選擇了251名因胸痛前來急診就診的患者，檢測入院時的缺血修飾白蛋白水平，并對這些患者進行了心臟危險性評價。在完全忽略IMA水平對這些急診患者進行評估時，66名患者被評為極低危險組。在加入IMA水平綜合其他指標(biāo)對患者評估時，236名患者被評為極低危險組，IMA檢測陰性的患者經(jīng)診斷都不是ACS患者，陰性預(yù)測值為100%。在之前評價的基礎(chǔ)上，他們對IMA陰性患者再次進行心臟危險性評價，結(jié)果顯示55%的患者危險程度降低，39%的患者危險程度保持不變，6例患者的危險程度升高。這說明IMA聯(lián)合其他指標(biāo)檢測時可有效區(qū)分患者的高危險性和低危險性。盡早識別心血管病高危個體，明確治療方案。曹輝彩[11]等人選取了97名行冠狀動脈造影檢查的急性冠脈綜合征患者，根據(jù)患者冠狀動脈造影結(jié)果顯示的病變累及情況(主要考慮右冠狀動脈、回旋支及左前降支等情況)，將這些急性冠脈綜合征患者按照病變血管數(shù)量進行分組，主要分為3支病變組、雙支病變組和單支病變組。同時根據(jù)冠狀動脈狹窄部位進行Gensini記分，將ACS患者按冠狀動脈病變程度Gensini積分分為輕度、中度、重度病變組3組，同期收集健康體檢者150例為正常對照組，比較各組IMA水平。結(jié)果ACS患者IMA水平由高到低依次為：3支病變組，雙支病變組，單支病變組。且3支病變組IMA水平顯著高于正常對照組。不同Gensini積分與正常對照組之間比較IMA 水平由高到低依次為：重度病變組，中度病變組，輕度病變組。且重度病變組IMA水平顯著高于正常對照組。結(jié)果表明IMA水平升高與冠心病患者冠狀動脈病變支數(shù)及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，檢測血清中IMA 水平對 ACS嚴(yán)重程度的判定及風(fēng)險程度的預(yù)警提供了重要參考價值。但有研究者發(fā)現(xiàn)IMA水平對于不穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死之間的鑒定沒有明顯差異，一些患者雖然缺血修飾白蛋白水平高，但行冠脈造影示無明顯病變，或為冠狀動脈痙攣所致[12]。

2.3IMA與心肌缺血再灌注相關(guān)性

曾有研究表明，IMA水平變化與心肌缺血再灌注具有相關(guān)性[13]。Dominguez-Rodriguez A等人[14]選擇了117例胸痛發(fā)作后6 h內(nèi)的急性ST段抬高的心肌梗死患者并進行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，分別于術(shù)前和術(shù)后90 min行心電圖檢查，根據(jù)心電圖上ST段的回落情況將這些患者分為ST段完全回落組(ST 段回落≥70%，n=70)和ST段不完全回落組(ST段回落<70%，n=47)，并檢測兩組患者入院時IMA水平。ST段不完全回落組患者IMA水平明顯高于ST段完全回落組(分別為0.383+/-0.060A.U.和0.297+/-0.056A.U.,P<0.001)。而且IMA 濃度 >0.325A.U，表現(xiàn)出了91.4%的敏感性和45.7%的特異性。受試者工作特征曲線下面積為0.849 (95% CI 0.77-0.92,P=0.0001).且經(jīng)校正后，IMA是預(yù)測ST段回落情況的獨立因素。因此，IMA可作為早期評估心肌缺血再灌注療效的敏感指標(biāo)。劉鵬等人[15]選則選取了應(yīng)用尿激酶溶栓的患者評價IMA水平與心肌再灌注的關(guān)系。他們納入了共50名胸痛發(fā)作6 h內(nèi)入院的ST段抬高的急性心肌梗死患者，應(yīng)用尿激酶對這些患者進行溶栓治療。 根據(jù)2 h候患者是否進行再灌注分為兩組，分別為再灌注組和無灌注組，其中再灌注組33人，無灌注組17人。測定這些患者溶栓后2、4、6 h及溶栓前的缺血修飾白蛋白濃度，并檢測8、12及14 h時的CK-MB水平來進行對照。結(jié)果表明，再灌注組患者和無灌注組患者在進行溶栓治療后4-6 h時缺血修飾白蛋白水平相差最大，表現(xiàn)為再灌注組IMA于心肌再灌注恢復(fù)后，提前達峰值并回落至正常，而且與CK-MB相比，達峰值時間明顯提前。這表明IMA水平的變化可作為STEMI溶栓后早期心肌恢復(fù)有效再灌注的指標(biāo)。

3IMA在ACS應(yīng)用的局限性

雖然IMA對心肌缺血有很高的靈敏度，但是特異性差。Maguire等[16]研究顯示,以60歲為界限，兩組人群IMA水平有輕微差異。此外還有研究證明其與遺傳因素、種族、系統(tǒng)性硬化癥、腦卒中[17-20]等都有關(guān)。其他如終末期腎病、甲狀腺功能、永久性心臟起搏器植入術(shù)后[21-23]等也與缺血修飾白蛋白濃度表現(xiàn)出一定關(guān)聯(lián)。另外Apple等[24]進行了一項研究，主要測定耐力運動后的缺血修飾白蛋白水平，研究結(jié)果顯示耐力運動后立即測定的缺血修飾白蛋白水沒有明顯變化,運動后的24-48 h內(nèi)缺血修飾白蛋白水平升高,由此表明患有慢性缺血性血管性疾病的患者不宜應(yīng)用缺血修飾白蛋白檢測。

4結(jié)語

缺血修飾白蛋白與心肌肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白相比，可作為一種新型的心肌缺血標(biāo)志物。主要有以下特點：(1)出現(xiàn)時間早，在缺血數(shù)分鐘后即有變化，在心肌缺血早期心肌細胞損傷可逆階段被檢測出來[25]，為后續(xù)的有效治療爭取了時間，這也是與傳統(tǒng)的心肌缺血標(biāo)志物相比其具有的獨特優(yōu)勢[26]。(2)靈敏度高，在許多研究中都得到驗證。(3)陰性預(yù)測值高，有助于排除ACS診斷。尤其與心肌肌鈣蛋白、心電圖等聯(lián)合應(yīng)用,對于ACS的早期診斷更有臨床意義[27,28]。但IMA仍存在一定局限，給臨床診斷帶來不確定性。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進步，人們會使它更好的體現(xiàn)其臨床價值。

參考文獻：

[1]Apple FS,Wu AH,Mair J,et al.Future biomarkers fordetection of ischemia andrisk stratification in acute coronary syndrome[J].Clin Chem,2005,51:810.

[2]Eom JE，Lee E，Jeon KH，et al.Development of an albumin copper binding ( ACuB) assay to detect ischemia modified albumin[J].Anal Sci，2014，30(10):985-990.

[3]Gaze DC.Ischemia modified albumin:a novel biomarker for the detection of cardiac ischemia [J].Drug Metab Pharmaeokinet，2009，24:333-334．

[4]Lee E，Eom JE，Jeon KH，et al.Evaluation of albumin structural modifications through cobalt-albumin binding( CAB) assay[J].Pharm Biomed Anal，2014，91:17.

[5]Singh V，Martinezclark P，Psscual M，et al.Cardiac biomarkers—the old and the new:a review[J].Coron Artery Dis，2010，21(4):244．

[6]Rcddy CB,Cyriac C,Desle H B.Role of“Ischemia Modified Albumin”(IMA)in acute coronary syndroms[J].Indian Heart Journal,66(2014)：656.

[7]張平，周洪興，白陽，等.缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征早期診斷中的應(yīng)用價值研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2015,30(6):581.

[8]武海英.缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征中的診斷價值[J].臨床研究,2015,12(3):40.

[9]Patil S M，Banker M P，Padalkar R K，et al.The clinical assessment of ischaemia modified albumin and troponin I in the early diagnosis of the acute coronary syndrome[J].J Clin Diagn Res，2013，7(5)：804.

[10]Pollack CV，Jr IV，Summers RW，et al．Ischemia-modified albumin(IMA) is useful in risk stratification of emergency departmentchest pain patients[J]．Acad Emerg Med，2003，10(5):555．

[11]曹輝彩，蔡會欣，張志強，等.缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征危險分層中的應(yīng)用價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2014,29(11)：1198.

[12]夏勇，吳宗華，林革，等．缺血修飾白蛋白在急性冠脈綜合征早期診斷中的價值[J]．中國實驗診斷學(xué)，2010，14(9):1411．

[13]Quiles J，Roy D，Gaze D，et al．Relation of ischemia-modified al-bumin ( IMA) levels following elective angioplasty for stable angina pectoris to duration of balloon-induced myocardial ischemia[J]．Am J Cardiol，2003，92(3):322-324．

[14]Dominguez-Rodriguez A,Kaski JC,Abreu-Gonzalez P,Samimi-Fard S.Role of ischemia modified albumin to ST-segment resolution after mechanical reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Atherosclerosis,2009 Apr;203(2):576-80.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.07.033.Epub 2008 Aug 6.

[15]劉鵬，李丹，蒲曉群，等．探討心肌缺血修飾白蛋白對心肌梗死溶栓后心肌再灌注的評價作用[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5(5):1420．

[16]MaguireOC,O' SullivanJ,RyanJ,et al.Evaluation of the albumin cobalt binging(ACB)assay for measurement of ischemia modified albumin(IMA) on the Beckman Coulter LX-20[J].Ann Clinbiochem,2006,43(Pt 6):494.

[17]Bhagavan NV,Lai EM,Rios PA,et al.Evaluation of human serum albumin cobalt binding assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction[J].Clin Chem,2003,49(4):581.

[18]Montagnana M,Lippi G,Salvagno GL,et al.Reference ranges and diagnostic threshold sof laboratory markers of cardic damage and dysfunction in a population of apparently healthy black-Africans[J].Clin Chem Lab Med,2008,Feb26[Epubaheadofprint].

[19]Montagnana M,Lippi G,Volpe A,et al.Evaluation of cardiac laboratory markers in patients with systemic sclerosis[J].Clin Biochem,2006,39( 9):913.

[20]Can S,Akdwr O,Yildirim A,et al.Myelin basic protein and ischemia modified albumin levels in acute eschemic stroke cases[J].Pak J Med Sci,2015,31(5):1110.

[21]Sharma R,Gaze DC,Pellerin D,et al.Evaluation of ischemia modified albumin as a markers of myocardial ischaemia in end stage renal disease[J].Clin Sci(Lond),2007,113(1):25.

[22]Ma SG,Yang LX,Bai F,et al.Ischemia-modified albumin in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism.Eur J Intern Med.2012 Sep;23(6):e136-40.doi:10.1016/j.ejim.2012.04.011.Epub 2012 May15.

[23]Sbarouni E,Georgiadou P,Panagiotakos D,et al.The ischemia modified albumin in relation to pacemaker and defibrillator implantation[J].Pacing ClinElectrophysiol,2008,31(1):83.

[24]Apple FS,Quist HE,Otto AP.Release characteristic sof cardic bio-markers and ischemia modified album in asmeasure by thealbum in cobalt-binding test after a marathon race[J].ClinChem,2002,48(7):1097.

[25]Ertekin B，Kocak S，Defne Dundar Z，et al.Diagnostic value of ischemia-modified albumin in acute coronary syndrome and acute ischemic stroke[J].Pak JMed Sci，2013，29(4):1003.

[26]Dominguez-Rodriguez A，Abreu-Gonzalez P.Current role of ischemia modified albumin in routine clinical practice[J].Biomarkers，2010，15(8):655.

[27]趙鴻梅，翟明賀，賀亮，等．缺血修飾白蛋白在急性心肌缺血早期診斷中的意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2015,25(4):535.

[28]王新花.缺血修飾白蛋白、肌鈣蛋白和心電圖在急性冠脈綜合征中的診斷價值[J].吉林醫(yī)學(xué),2011,32(5):47.

文章編號：1007-4287(2016)05-0856-04

(收稿日期：2015-02-16)