心理干預(yù)對(duì)乳腺癌患者免疫功能影響的研究進(jìn)展

占　瑋，顏文貞 審閱

(1.廣東醫(yī)科大學(xué),廣東 湛江524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東 東莞523000)

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心理干預(yù)對(duì)乳腺癌患者免疫功能影響的研究進(jìn)展

占瑋1，顏文貞2*審閱

(1.廣東醫(yī)科大學(xué),廣東 湛江524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東 東莞523000)

乳腺癌發(fā)病日趨年輕化，為年輕女性死亡的主要原因之一[1]。全球僅2012年女性約有170萬(wàn)新發(fā)乳腺癌，占所有癌癥11.9%[2]。美國(guó)乳腺癌發(fā)病率居于首位占女性腫瘤的29%，病死率為15%，居第二位[3]。我國(guó)每年約35萬(wàn)女性患乳腺癌，并逐年上升[4]。乳腺癌患者生存期長(zhǎng)，生理、心理及社會(huì)生活上都承受著巨大痛苦和壓力，易產(chǎn)生焦慮和抑郁等不良情緒。文獻(xiàn)顯示20%-57%的乳腺癌患者存在焦慮與抑郁，化療期間由于藥物副作用的影響表現(xiàn)更為明顯[5-7]。研究認(rèn)為負(fù)性情緒是乳腺癌發(fā)病的特征，治療過(guò)程中又存在揮之不去的焦慮、抑郁、恐懼癌癥復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期的心理陰影，一度得不到改善致使死亡率增加[8-10]。Chen等認(rèn)為手術(shù)前焦慮、抑郁影響術(shù)后2年內(nèi)的生活質(zhì)量，嚴(yán)重程度越大，其生活質(zhì)量越低，并能根據(jù)術(shù)前狀態(tài)預(yù)測(cè)其2年的生活質(zhì)量[11]。Souza等對(duì)112名化療期間的乳腺癌病人研究發(fā)現(xiàn)其普遍存在焦慮、抑郁，致使病人依從性降低，僅10.59%未使用抗抑郁藥物，影響了病人的治療效果[12]。Jacob等對(duì)24537名乳腺癌女性患者5年追蹤訪視發(fā)現(xiàn)高達(dá)36.9%診斷為抑郁癥，其中發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生率更高，直接反映出患者術(shù)后不良的心理健康特點(diǎn)[13]。乳腺癌病人從診斷、治療到后期康復(fù)都存在心理和社會(huì)問(wèn)題。生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，心理干預(yù)及社會(huì)支持已成為腫瘤治療方案中備受重視的問(wèn)題[14，15]。機(jī)體免疫狀態(tài)及功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有密切的相關(guān)性。心理干預(yù)、心理應(yīng)激、免疫功能及腫瘤進(jìn)展的關(guān)系研究，心理干預(yù)治療效果評(píng)估應(yīng)納入免疫學(xué)指標(biāo)。對(duì)于臨床治療乳腺癌具有重要意義。

1心理應(yīng)激、免疫系統(tǒng)與乳腺癌的關(guān)系

Burnet 和Thomas1957年提出“免疫監(jiān)視”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為正常人體免疫系統(tǒng)能有效識(shí)別機(jī)體中不斷發(fā)生癌變或突變的細(xì)胞，免疫監(jiān)視水平與免疫功能呈正相關(guān)，癌細(xì)胞則在免疫功能下降時(shí)生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)時(shí)受到抑制，甚至被清除[15，16]。焦慮與抑郁是腫瘤患者心理應(yīng)激的核心障礙，使患者產(chǎn)生慢性神經(jīng)行為壓力，它能促使機(jī)體慢性炎癥和乳腺癌的發(fā)生和生展[17-22]，相反，乳腺癌、細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥可誘導(dǎo)并加重了腫瘤患者的心理應(yīng)激障礙，如IL-6、IL-10與患者焦慮抑郁通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)使免疫功能受損，導(dǎo)致機(jī)體的免疫識(shí)別和免疫監(jiān)視功能穩(wěn)態(tài)失衡[23]，多種免疫細(xì)胞(主要包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)的活性和細(xì)胞因子的分泌水平被影響[16,24]，導(dǎo)致免疫功能下降，進(jìn)而影響乳腺癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[25，26]。最新研究還發(fā)現(xiàn)可通過(guò)NK細(xì)胞活性預(yù)測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)與疾病轉(zhuǎn)歸，活性越高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移機(jī)率越低[27]。與焦慮抑郁相反的心情狀態(tài)(低焦慮、樂(lè)觀)則可促使Th1細(xì)胞分泌IL-2、IL-12、干擾素(IFN)，增加β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元抑制應(yīng)激激素水平和激活副交感神經(jīng)控制的腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，繼而破壞并清除腫瘤細(xì)胞，提高患者生存時(shí)間[18,28]。此外，研究證明[29]乳腺癌可受機(jī)體激素水平變化的影響腫瘤的生長(zhǎng)，也可通過(guò)上述調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)制約免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致乳腺癌的惡化，降低患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間。

2心理干預(yù)對(duì)乳腺癌患者免疫功能的影響

心理干預(yù)已被廣泛關(guān)注并應(yīng)用于臨床治療，主要涉及三個(gè)方面：認(rèn)知重建、心理調(diào)節(jié)、身體行為訓(xùn)練；如認(rèn)知行為療法、音樂(lè)療法、團(tuán)體心理干預(yù)、瑜伽運(yùn)動(dòng)、綜合干預(yù)等[30]。其中多采用認(rèn)知行為療法，大部分研究顯示此類(lèi)心理干預(yù)有效，能在一定程度上改善患者情緒、生活質(zhì)量，并維持或提高機(jī)體的免疫功能。

2.1T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞亞群是免疫監(jiān)視系統(tǒng)的重要參與者。T細(xì)胞表面具有特異性抗原受體(TCR)，可與癌細(xì)胞結(jié)合后向CD8+T細(xì)胞提呈抗原，激活毒性T細(xì)胞(CTL，CD8+)執(zhí)行殺傷癌細(xì)胞的作用[31]；CD4+T細(xì)胞在機(jī)體中發(fā)揮著獲得性抗腫瘤免疫作用，還能提高先天免疫細(xì)胞能力，如提高樹(shù)突細(xì)胞(DC)誘導(dǎo)CTL能力、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)分泌干擾素(IFN-)；T細(xì)胞活化后可釋放細(xì)胞因子IL-2，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂和增殖、 CTL克隆[32]。因此，CD3+T、CD4+T、CD8+等T細(xì)胞常被用作評(píng)估心理干預(yù)的免疫指標(biāo)。Eremin的研究顯示：心理干預(yù)改善了患者生活質(zhì)量、情緒，增進(jìn)了社會(huì)融合和情感表達(dá)能力；同時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細(xì)胞均增加，提示免疫水平提高[33]。Lengacher等應(yīng)用正念減壓療法(MBSR)于82例0-Ⅲ期術(shù)后完全結(jié)束放、化療的乳腺癌患者，干預(yù)時(shí)長(zhǎng)6周，主要采用冥想、放松訓(xùn)練、瑜伽等措施，觀察MBSR對(duì)乳腺癌患者免疫功能的影響[34]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞都受到抑制，其中NK、B細(xì)胞較T細(xì)胞更為嚴(yán)重。干預(yù)后，患者的T細(xì)胞增殖加快，對(duì)植物血凝素(PHA)的反應(yīng)性明顯增強(qiáng)，且CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和Th1/Th2比例明顯增加。2014年Reich等[35]同樣證實(shí)了MBSR干預(yù)后發(fā)現(xiàn)41例完全結(jié)束放化療的乳腺癌患者T細(xì)胞、CD4+、CD8+前體細(xì)胞增多，并對(duì)PHA反應(yīng)增強(qiáng)，與Thornton等[36]的研究結(jié)果基本相同。這提示在患者治療期間，實(shí)施心理干預(yù)能一定程度上提高T細(xì)胞數(shù)量、增殖能力，提高免疫功能。然而也有研究顯示心理干預(yù)對(duì)T細(xì)胞的影響無(wú)顯著性。Cho等[37]37例乳腺癌幸存者實(shí)施笑聲放松療法，實(shí)驗(yàn)組16例，對(duì)照組21例，對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行8次干預(yù)，每周兩次，每次1個(gè)小時(shí)，其結(jié)果顯示顯著提高了患者生活質(zhì)量和宣泄情緒，但對(duì)患者T細(xì)胞、輔助T細(xì)胞、Th/Ts比例無(wú)影響。T細(xì)胞在體內(nèi)增殖及活性受到多種因素(個(gè)體差異、慢性病毒感染、睡眠等)的影響，因此需謹(jǐn)慎結(jié)合患者情況解釋干預(yù)結(jié)果。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)能作用與靜息T細(xì)胞，抑制CD4+、CD8+T的活性，能浸潤(rùn)至癌細(xì)胞周?chē)M織，發(fā)揮抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，分別占總CD4+T、外周血CD4+T細(xì)胞含量的1%-3%和10-15%[16,38]。因此，T淋巴細(xì)胞的變化應(yīng)結(jié)合考慮Treg細(xì)胞的增減，并且，目前尚不能明確干預(yù)對(duì)T細(xì)胞維持持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)久，增殖量達(dá)到或降低到多少濃度會(huì)影響患者復(fù)發(fā)及生存時(shí)間，這些都需要進(jìn)一步追蹤研究。

2.2NK細(xì)胞

天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)是機(jī)體早期的天然免疫，作為除T、B淋巴細(xì)胞外的第三類(lèi)淋巴細(xì)胞，其能直接識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而控制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，常常被作為免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)[16,39]。Savard等[40]采用認(rèn)知行為療法對(duì)57例Ⅲ期乳腺癌伴慢性失眠的患者實(shí)施干預(yù)，時(shí)長(zhǎng)8周，在干預(yù)前后對(duì)其抽血檢查和隨訪，并觀察3、6、12個(gè)月后干預(yù)維持的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)前后比較，患者失眠狀況、生活質(zhì)量和情緒得到明顯改善，機(jī)體NK細(xì)胞在干預(yù)后3、6個(gè)月明顯增加，但12個(gè)月時(shí)下降。Lengacher等[41]采用放松療法和意念療法對(duì)28例0-Ⅱ期乳腺癌手術(shù)患者實(shí)施干預(yù)，對(duì)照組采用常規(guī)治療護(hù)理，發(fā)現(xiàn)干預(yù)4周后患者機(jī)體NK細(xì)胞毒性及被IL-2激活效應(yīng)均得到提升。Baker等[42]將12例診斷為0Ⅲ期乳腺癌成年女性患者隨機(jī)分成兩組，人數(shù)各半，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理，干預(yù)組實(shí)施綜合心理干預(yù)及個(gè)性化護(hù)理，措施主要為綜合計(jì)劃、情感支持、補(bǔ)充療法等。分別在干預(yù)前、干預(yù)后3個(gè)月、6個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示患者心理疲勞、焦慮、總壓力明顯改善，同時(shí)患者NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，提示提高了免疫力，但樣本量?jī)H12名，與楊秀木等[43]的研究基本一致。雖然上述研究顯示實(shí)施心理干預(yù)前后患者NK細(xì)胞活性或毒性得到一定程度提升，但其殺傷力受到腫瘤細(xì)胞缺少M(fèi)HC(主要組織相容性復(fù)合物)的限制[16]，如能結(jié)合高活性的抗腫瘤殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)數(shù)量與活性檢測(cè)指標(biāo)，則能更好反應(yīng)免疫細(xì)胞儲(chǔ)備情況。其中NK細(xì)胞活性提升能否為改善乳腺癌患者機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞能力及在機(jī)體維持時(shí)間提供信息，但由于現(xiàn)研究樣本量較少且追蹤時(shí)間短，需進(jìn)一步探討研究。

2.3細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(CK)在機(jī)體中能影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并在抗腫瘤免疫中扮演著雙重角色。一是發(fā)揮著抗腫瘤作用，主要有白介素(IL-1、IL-2、IL-4)、腫瘤壞死因子(TNF)、IFN等；另一作用是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，主要有IL-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等[16]。Carlson首次將心理干預(yù)與腫瘤相關(guān)因子聯(lián)系在一起并揭示了之間的關(guān)系[44]。其應(yīng)用MBSR對(duì)49例乳腺癌患者進(jìn)行8周的干預(yù)，干預(yù)結(jié)束后患者的焦慮、抑郁等情緒明顯減輕，生存質(zhì)量提高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)機(jī)體Th1細(xì)胞分泌的IFN-水平增加、NK細(xì)胞分泌的IL-10水平降低、Th2細(xì)胞分泌的IL-4減少，提示Th1/Th2比例增加。Savard和Lengacher同樣證實(shí)了Th1分泌的細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IFN-顯著增加，Th1/Th2比例明顯增高[40，41]。Kang等[45]對(duì)49例接受輔助治療的乳腺癌患者實(shí)施壓力管理干預(yù)，每月實(shí)施2次，每次持續(xù)20分鐘，主要方式是放松訓(xùn)練、深呼吸、想象、視覺(jué)療法。發(fā)現(xiàn)患者干預(yù)10個(gè)月后，IL-4水平增加、IL-10水平減少，放松練習(xí)越多，其免疫增強(qiáng)程度越大,但機(jī)體中IFN-、IL-2、IL-6無(wú)顯著變化。與陳秀芬等[46]采用綜合心理干預(yù)結(jié)果不同，其IL-2、IL-4和IFN-均增加。2014年Bower等[47]發(fā)現(xiàn)瑜伽訓(xùn)練減輕了乳腺癌患者身心疲勞感，降低了促炎癥反應(yīng)因子kappa B (NF-κB)的活性，維持了sTNF-RII(TNF活性標(biāo)志物)趨于穩(wěn)定，而IL-1、IL-6、C反應(yīng)蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但樣本量?jī)H31例。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)心理干預(yù)能使CK在乳腺癌患者的產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化，但其研究因子相對(duì)不集中，樣本量偏少，無(wú)統(tǒng)一的免疫指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏特異性，仍需進(jìn)一步探討研究。如能在排除一定干擾因素下，結(jié)合癌癥患者臨床治療及藥物情況，進(jìn)行針對(duì)性CK與其分泌細(xì)胞的水平的研究，則能更好地分析心理干預(yù)對(duì)免疫系統(tǒng)的作用。

2.4其他

心理干預(yù)結(jié)合測(cè)量相關(guān)的細(xì)胞因子了解機(jī)體免疫功能：CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞的研究居多，其他相關(guān)免疫指標(biāo)檢測(cè)的研究較少，如皮質(zhì)醇、白細(xì)胞、雌激素、B淋巴細(xì)胞等。Saxton等[48]對(duì)85例接受過(guò)3-18個(gè)月治療的肥胖女性乳腺癌患者(BMI>25 kg/m2)采用運(yùn)動(dòng)和飲食指導(dǎo)進(jìn)行干預(yù)，分為對(duì)照組(41例)實(shí)施常規(guī)治療，干預(yù)組(44例)實(shí)施每周一次營(yíng)養(yǎng)講座、三次有氧運(yùn)動(dòng)和個(gè)性化飲食健康指導(dǎo)，期長(zhǎng)6個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)后患者焦慮抑郁減輕，體重得到控制。同時(shí)唾液中皮質(zhì)醇日分泌量增加，晝夜分泌節(jié)律改變，早上更高，晚上更低，提示對(duì)丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸有改變影響；干預(yù)組機(jī)體淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和總白細(xì)胞均有所增加，但與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mundy等[49]研究也同樣證實(shí)了乳腺癌患者的唾液皮質(zhì)醇水平顯著增高，而Carlson等[50]研究則出現(xiàn)降低的現(xiàn)象，Dodds等[51]發(fā)現(xiàn)沒(méi)有變化，這些研究預(yù)測(cè)通過(guò)影響HPA軸的主要應(yīng)激激素(皮質(zhì)醇和兒茶酚胺)水平，糾正心理應(yīng)激所導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，達(dá)到提高機(jī)體免疫功能的效果。部分研究還發(fā)現(xiàn)心理干預(yù)能提高乳腺癌患者機(jī)體淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和數(shù)量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、唾液免疫球蛋白sIgA[40,52，53]。2012年Antoni等[54]應(yīng)用認(rèn)知行為壓力管理(CBSM)對(duì)發(fā)生焦慮的乳腺癌患者實(shí)施干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可扭轉(zhuǎn)早期乳腺癌患者機(jī)體中白細(xì)胞促炎基因的表達(dá)，心理干預(yù)與基因聯(lián)系在一起。Carpenter等[55]采用飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)前后患者體重得到一定控制。對(duì)乳房局部組織活檢，發(fā)現(xiàn)其乳腺導(dǎo)管液中雌二醇和IL-6的水平降低，但樣本量?jī)H7例。近年研究[56]認(rèn)為B淋巴細(xì)胞能浸潤(rùn)至腫瘤組織中，并可能通過(guò)分泌抗體、CK和作為抗原提呈細(xì)胞(APC)調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)。心理干預(yù)與上述幾個(gè)指標(biāo)結(jié)合較少，可能是由于這些特殊指標(biāo)檢查需要組織活檢、研究時(shí)間較晚而受到限制，尚需更多的證據(jù)支持。因此，建議實(shí)施心理干預(yù)時(shí)選擇具有敏感性、容易獲得的評(píng)價(jià)指標(biāo)，減少痛苦，嚴(yán)格納入研究對(duì)象，選擇合適的檢驗(yàn)方法，以期明確心理干預(yù)在免疫系統(tǒng)中的作用機(jī)制。

3展望

乳腺癌患者免疫功能受到不良心理因素的影響，呈現(xiàn)關(guān)注患者心理治療的意義。研究資料顯示心理治療能改善乳腺癌患者負(fù)性情緒、生存質(zhì)量；心理治療與患者機(jī)體免疫功能的相關(guān)性仍研究探討。研究者應(yīng)用不同干預(yù)方法對(duì)患者同一免疫指標(biāo)影響存在差異，未來(lái)研究需要嚴(yán)格納入干預(yù)對(duì)象，探索從診療至康復(fù)進(jìn)行系列針對(duì)性、連續(xù)性個(gè)性化干預(yù)模式。即根據(jù)患者在診治的不同時(shí)間段出現(xiàn)的生理、心理、社會(huì)問(wèn)題采取針對(duì)性干預(yù)，應(yīng)用幾種或多種方法結(jié)合，盡早實(shí)施連續(xù)性個(gè)性化心理干預(yù)，提高乳腺癌患者依從性。同時(shí)，免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)在機(jī)體中扮演雙重性特點(diǎn)，不僅應(yīng)在表面上對(duì)數(shù)量、活性的研究，更應(yīng)該結(jié)合免疫指標(biāo)雙重性具體分析，有利于深入探索生理、心理、免疫功能之間的關(guān)系，為乳腺癌患者的臨床心理治療提供參考的理論依據(jù)。

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*通訊作者

文章編號(hào)：1007-4287(2016)07-1200-04

(收稿日期：2015-07-27)