類風濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核患者的藥學監(jiān)護

劉澤玉，鄭詠池，任 強，王洪貴（都江堰市人民醫(yī)院藥劑科，四川 都江堰 611830）

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類風濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核患者的藥學監(jiān)護

劉澤玉，鄭詠池，任 強，王洪貴（都江堰市人民醫(yī)院藥劑科，四川 都江堰 611830）

[摘要]1例51歲女性患者，因胸悶、氣短4個月，發(fā)熱、咳嗽、咳痰3個月入院，診斷為左肺上下繼發(fā)性肺結(jié)核、結(jié)核性心包炎、左下肺支氣管擴張伴感染、肺動脈高壓（輕度）、類風濕關(guān)節(jié)炎?；颊呷朐汉筇蹬囵B(yǎng)結(jié)果陰性，根據(jù)相關(guān)指南選擇藥物進行抗感染治療，臨床藥師建議氟康唑首劑加倍；考慮到患者類風濕關(guān)節(jié)炎30年，建議將吡嗪酰胺更換為莫西沙星、利福平更換為利福噴丁，治療5 d后患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱。治療期間，患者出現(xiàn)了甘油三酯、肝酶升高等不良反應，臨床藥師建議停用脂肪乳和葡萄糖注射液，停用后患者甘油三酯恢復正常，并建議停用保肝藥。同時，臨床藥師對患者進行用藥教育，主要包括抗結(jié)核的治療原則、抗結(jié)核藥物可能發(fā)生的ADR以及需要定期監(jiān)測肝功能、血常規(guī)等。經(jīng)對癥治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

[關(guān)鍵詞]類風濕關(guān)節(jié)炎；肺結(jié)核；臨床藥師；藥學監(jiān)護

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，本病表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱性、持續(xù)性關(guān)節(jié)炎。此外，患者尚可有發(fā)熱及疲乏等全身表現(xiàn)。該病需要長期服藥，藥物治療主要包括非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、生物制劑、糖皮質(zhì)激素、植物藥制劑[1]。長期服免疫抑制劑除了導致不良反應外，還可能由于免疫力低下引起其它疾病的發(fā)生。筆者通過對1例類風濕關(guān)節(jié)炎合并肺結(jié)核患者的藥學監(jiān)護，探討臨床藥師如何以所涉及的診斷和治療藥物的治療指南為依據(jù)，建立臨床藥學思維。

1　病例概況

患者，女性，51歲，因“胸悶、氣短4個月，發(fā)熱、咳嗽、咳痰3個月”于2014年12月18日入院。4個月前因受精神打擊后出現(xiàn)頭昏、惡心、乏力，體力活動后覺胸悶，氣短不適，3個月前出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，逐漸出現(xiàn)雙下肢足背水腫，逐漸延及小腿、顏面部，外院治療無緩解。患者自患病以來，精神差，食欲可，大小便正常，體重無明顯變化。既往RA病史30年，長期服來氟米特、馬錢子等治療，否認肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，否認過敏史。

入院查體：T 39.9 ℃，P 109次·min-1，BP 104/67 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），R 22次·min-1。雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，聞及濕啰音。下肢無水腫，四肢關(guān)節(jié)畸形。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 7.27×109·L-1，N% 83.7%↑，HGB 115 g·L-1，PLT 281×109·L-1。生化：ALT 20 IU·L-1，AST 46 IU ·L-1↑，總蛋白76.7 g·L-1，白蛋白29.9 g ·L-1↓，尿素3.55 mmol·L-1，肌酐31.0 μmol· L-1，鈉133.8 mmol·L-1↓，鉀4.16 mmol· L-1。血氣分析：pH 7.48↑，PO297.6 mm Hg，PCO228.7 mm Hg↓。尿鈉素750 pg·mL-1↑。小便常規(guī)、凝血均未見明顯異常。

急診胸部CT示：左肺門見軟組織腫塊影，大小約3.3 cm×2.9 cm，其內(nèi)見化灶，左肺上葉后亞段支氣管及左肺下葉背段支氣管稍變窄，左肺上葉少許肺組織不張，考慮腫瘤性病變可能，或其它？縱隔、腋窩及頸根部淋巴結(jié)增多、增大。雙肺散在結(jié)節(jié)，約0.3～0.8 cm，炎性可能。左肺下葉基底段支氣管呈囊柱狀擴張，周圍見斑片影及纖維條索影，支氣管內(nèi)見軟組織密度影，考慮左下肺支氣管擴張伴感染。雙肺另見散在炎性病變。心臟增大，心包少量積液；肺動脈干增粗，直徑約3.6 cm。

入院診斷：1）左下肺支氣管擴張伴感染；2）左肺門腫塊性質(zhì)待定：腫瘤？3）肺動脈高壓（輕度）；4）心包積液：感染？5）類風濕關(guān)節(jié)炎。

2　主要治療經(jīng)過

患者入院后給予哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合莫西沙星片（400 mg，qd）抗感染，來氟米特片（10 mg，qd）和潑尼松片（10 mg，qd）抗類風濕關(guān)節(jié)炎，同時給予祛痰、營養(yǎng)支持等綜合治療。入院第4天患者體溫恢復正常。入院第5天：結(jié)核抗體檢測陰性，TB-IGRA（T-N）陽性，類風濕因子243 IU ·mL-1↑，CRP 40.60 mg·L-1↑，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體386.6 U ·mL-1↑，抗中性粒細胞胞漿抗體（–），會診示：類風濕關(guān)節(jié)炎處于穩(wěn)定期，暫不予以處理。入院第6天痰培養(yǎng)示：無細菌及真菌生長，無厭氧菌生長；復查WBC 3.22 × 109·L-1，N% 47.5%恢復正常。入院第8天患者T 38.9 ℃，心臟彩超：舒張末期心尖區(qū)最大深度積液0.8 cm，后心包區(qū)最大深度積液1.6 cm?；颊咚闹p度水腫，給予利尿消腫。入院第11天，患者T 40.2 ℃，考慮真菌感染的可能較大，停了哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星片，給予氟康唑（200 mg，qd，ivgtt）抗真菌治療，臨床藥師建議氟康唑首劑加倍，并密切監(jiān)測患者肝功能，醫(yī)師予以采納。第12天，患者未發(fā)熱，給予氨曲南（2 g，bid，ivgtt）抗感染治療。入院第13天患者肝功能ALT 44 IU· L-1，AST 95 IU·L-1↑，甘油三酯3.59 mmol· L-1↑，給予還原型谷胱甘肽（1600 mg，qd，ivgtt）保肝，停脂肪乳和葡萄糖注射液，藥師建議無需使保肝藥并密切監(jiān)測肝功能，醫(yī)師未采納。入院第14天患者氣管下段右前壁及隆突下組織活檢示：肉芽腫性炎伴壞死。入院第16天纖支鏡取活檢示：氣管下段右前壁及隆突下查見肉芽腫性炎伴壞死，另見少許擠壓的小細胞，免疫組化染色：擠壓小細胞呈LCA（+）、PCK（–）、Syn（–）、CgA（–）、TTF-1（–），支持為淋巴組織增生。抗酸染色查見陽性桿菌，結(jié)核桿菌qPCR檢測查見結(jié)核桿菌DNA，支持為結(jié)核。修正診斷：左肺上下繼發(fā)性肺結(jié)核。給予異煙肼（300 mg，qd，po），利福噴丁（450 mg，biw，po），莫西沙星（400 mg，qd，po），乙胺丁醇（750 mg，qd，po）抗結(jié)核治療。入院第21天患者咳嗽、咳痰較前好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，復查肝功能：ALT 29 IU·L-1，AST 43 IU·L-1，血常規(guī)WBC 3.98×109·L-1，N% 70%，甘油三酯1.04 mmol· L-1，各項指標均正常，病情好轉(zhuǎn)出院。

3　臨床藥學監(jiān)護

3.1抗菌藥物的選擇

患者為中年女性，入院時體溫高達39.9 ℃，咳嗽、咳痰，血常規(guī)WBC 7.27 × 109·L-1，N% 83.7%↑，結(jié)合相關(guān)影像學檢查，支氣管擴張伴感染診斷明確，給予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。該患者病史3個月余，近期有住院史，并使過抗菌藥物，有感染銅綠假單胞菌的危險因素。此處抗菌藥物的聯(lián)與《成人支氣管擴張癥診治專家共識》2012年版中推薦[2]是一致的，因此初始經(jīng)驗性聯(lián)合抗菌藥物的治療方案是合理的。第2、3天患者體溫高峰在下降，第4～7天患者未再發(fā)熱，期間痰培養(yǎng)示：無細菌及真菌生長，無厭氧菌生長；復查WBC 3.22×109·L-1，N% 47.5%恢復正常，第8天患者T 38.9 ℃，直至第11天患者已連續(xù)3 d高熱，血象正?？紤]可能是真菌或結(jié)核感染，但是結(jié)核感染證據(jù)不足，故當日停了哌拉西林他唑巴坦和莫西沙星，給予氟康唑經(jīng)驗性抗真菌治療，藥師建議氟康唑首劑加倍，以盡快達到血藥濃度，提高療效，醫(yī)師采納藥師建議。當日使氟康唑后患者雖未發(fā)熱，但是仍不能排除細菌感染的可能，患者發(fā)熱3個月余，長期使免疫抑制劑，有住院史和近期抗菌藥物使史，考慮G–菌感染的可能性較大，廣譜抗菌藥物易引起念珠菌、霉菌等二重感染，故第12天選窄譜的針對G–的抗菌藥物氨曲南抗感染治療。第12～14天患者未發(fā)熱，提示抗感染治療有效。

3.2抗結(jié)核藥物的選擇

入院第16天修正診斷為：左肺上下繼發(fā)型肺結(jié)核（涂陰 初治）?，F(xiàn)行結(jié)核病治療的標準方案為WHO推薦的“督導短程化療”策略，即異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合治療6個月。該患者類風濕關(guān)節(jié)炎30余年，基礎(chǔ)體質(zhì)差，考慮到吡嗪酰胺易導致高尿酸及肝損傷的不良反應，醫(yī)師考慮是否有療效相同、不良反應較低的替代藥物？臨床藥師經(jīng)查閱文獻，氟喹諾酮類為WHO推薦的治療MDR-TB（耐多藥結(jié)核）的候選藥物，莫西沙星有望代替乙胺丁醇和吡嗪酰胺成為一線治療藥物[3]。因此，將吡嗪酰胺替換為二線抗結(jié)核藥物莫西沙星。利福噴丁的抗菌活力是利福平的2～10倍，是一種高效、長效的利福霉素類藥物（t1/213.2 h，tmax5～6 h），每周2次劑量就能有效治療[4-5]。研究表明其聯(lián)異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺可以將療程縮短至5個月，對肺部病灶顯效率達95.38%，空洞閉合率達72.7%，且能降低發(fā)生類流感綜合征的風險[6-7]。因此藥師建議將利福平更換為利福噴丁，醫(yī)師采納，故該患者最終抗結(jié)核治療方案為異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、莫西沙星片。

3.3不良反應的監(jiān)測

3.3.1甘油三酯的監(jiān)測 該患者病史較長，長期間斷發(fā)熱，消耗較大，故入院后給予復方氨基酸注射液18AA、葡萄糖注射液、中/長鏈脂肪乳注射液等營養(yǎng)支持，入院時甘油三酯1.33 mmol· L-（1正常），第13天甘油三酯 3.59 mmol·L-1↑，考慮可能為營養(yǎng)支持所致，故停脂肪乳和葡萄糖注射液，第21天復查甘油三酯1.04 mmol· L-1，恢復正常。

3.3.2肝功能的監(jiān)測 患者既往無肝炎病史，入院時ALT 20 IU·L-1，AST 46 IU·L-1↑，AST較正常稍偏高，考慮可能由于長期服來氟米特引起，第13天患者肝功能示：ALT 44 IU·L-1、AST 95 IU·L-1↑，AST升高可能由氟康唑所致，給予還原型谷胱甘肽保肝治療。目前，常采的針對藥物相關(guān)性肝損傷的建議為：ALT升高達2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測肝功能指標動態(tài)變化；ALT繼續(xù)升高或 > 10倍，并確定為藥物性肝損傷，須立即停藥觀察；ALT > 3倍，TB隨之增高達2倍以上，而ALP正常，提示肝細胞性黃疸，易進展為肝衰，需立即停藥，并密切監(jiān)測病情。同時也有研究認為ALT < 300 IU·L-1，可暫不停藥，密切監(jiān)測病情；如ALT ≥ 300 IU ·L-1或BIL > 3 mg·dl-1或肝損傷的同時出現(xiàn)皮疹，應立即停藥[8]，同時給予保肝等對癥治療。因此，臨床藥師認為此處可暫不還原型谷胱甘肽，動態(tài)監(jiān)測肝功能，醫(yī)師未采納藥師建議。第17天，復查肝功能ALT 40 IU·L-1，AST 59 IU·L-1↑，第22天復查肝功能ALT 29 IU·L-1，AST 43 IU·L-1↑，轉(zhuǎn)氨酶較前降低，肝功能較前好轉(zhuǎn)提示保肝藥治療有效。

3.4用藥教育

4　討論

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（4）：265-270.

[2] 成人支氣管擴張癥診治專家共識編寫組.成人支氣管擴張癥診治專家共識（2012版）[J].中華危重癥醫(yī)學雜志（電子版），2012，5（5）：315-328.

[3] 馬鵬飛，江云貴.抗結(jié)核病化療藥物研究的新進展[J].中國臨床藥學雜志，2015，24（1）：66-72.

[4] Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C.Comparativepharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials[J]. Clin Pharmacokinet, 2001, 40(5): 327-341.

[5] Glaobal Alliance for TB Drug Development. Rifapentine[J]. Tuberculosis, 2008, 88(2): 155-158.

[6] 陳震.含利福噴丁治療肺結(jié)核的臨床應[J].江蘇預防醫(yī)學，2008，19（1）：32.

[7] Aristoff PA, Garcia GA, Kirchhoff PD, et al. Rifamycins—obstacles and opportunities[J]. Tuberculosis, 2010, 90(2): 94-118.

[8] Takikawa H. Recent status of drug-induced liver injury[J]. Hepatol Res, 2009, 39(1): 1-6.

[9] 楊勇，劉心霞.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷患者的藥學監(jiān)護[J].世界華人消化雜志，2015，23（19）：3060-3066.

[10] 雷海波，劉世坤，郭錦輝，等.1例腦梗死并發(fā)尿路感染患者的藥學監(jiān)護[J].中國藥房，2015，26（17）：2408-2410.

Pharmaceutical care on a patient with rheumatoid arthritis combined with tuberculosis

LIU Ze-yu, ZHENG Yong-chi, REN Qiang, WANG Hong-gui(Department of Pharmacy, Dujiangyan People's Hospital, Dujiangyan 611830, China)

[ABSTRACT]One 51-year-old female patient was admitted to hospital with the pathogeny of chest tightness, shortness of breath for four months as well as fever, cough, expectoration for three months. The clinical diagnoses were secondary tuberculosis of left upper and lower lung, tuberculous pericarditis, left bottom lung bronchiectasis with infection, pulmonary hypertension (mild), rheumatoid arthritis. After admission, sputum culture results of the patient was negative, anti-infectious drugs were administered according to the guide. The clinical pharmacists recommended fuconazole for double of the frst dose. Considering that the patient with rheumatoid arthritis 30 years，clinical pharmacists suggested pyrazinamide replaced by moxifoxacin，rifampicin replaced by rifapentine. After fve days treatment，the pathogeny of cough and expectoration of the patient relieved，and no fever occurred again. During the treatment, triglycerides and liver enzymes of the patient were elevated, clinical pharmacists recommended that the lipid and glucose injection should be stopped, and then triglycerides of patient reduced to normal with the drug withdrawal, and suggested to stop using liver-protection medicine. At the same time, the clinical pharmacists provided medication education for the patient including antituberculosis treatment principle, possible adverse reactions of the drugs as well as monitoring of liver function and blood routine. Finally, the patient was discharged from the hospital with the symptomatic improvement.

[KEY WORDS]Rheumatoid arthritis; Pulmonary tuberculosis; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

[中圖分類號]R969.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672–8157(2016)02–0095–04

[作者簡介]劉澤玉，女，藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。E-mail：409192399@qq.com

收稿日期：（2015-10-06 修回日期：2015-12-09）